Возможности персонификации терапии рефрактерных и рецидивирующих форм медуллобластомы у детей: обзор литературы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

[ШШШН ОБЗОР

Возможности персонификации терапии рефрактерных и рецидивирующих форм медуллобластомы у детей: обзор литературы

Ю. В. Диникина1, О. Г. Желудкова2, М. Б. Белогурова1, Д. М. Спельников3, Н. Н. Осипов4,5, И. Л. Никитина1

1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова», Санкт-Петербург, Россия; 2ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи им. В. Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения г. Москвы», Москва, Россия; 3ТОО "Darwin Tech Labs", Астана, Казахстан;

4ФГБУН «Санкт-Петербургское отделение Математического института им. В. А. Стеклова» РАН, Санкт-Петербург, Россия; 5ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Россия

Аннотация

Медуллобластома (МБ) является наиболее частой злокачественной опухолью центральной нервной системы у детей. Несмотря на использование комбинированных методов противоопухолевого лечения, рефрактерные и рецидивирующие формы заболевания, составляющие примерно 30%, остаются в большинстве случаев фатальными. В качестве пролонгирующих жизнь методов лечения применяют повторные оперативные вмешательства, облучение, химиотерапию, однако следует подчеркнуть отсутствие стандартизированных подходов, основанных на существующих представлениях о молекулярно-генетических вариантах МБ. Очевидно, что только глубокое понимание биологических механизмов в совокупности с клиническими аспектами при рефрактерных и рецидивирующих формах МБ позволит персонализировать терапию 2-й и последующих линий с целью достижения максимальной эффективности, минимизировать проявления ранней и отдаленной токсичности. В статье отражено современное представление о прогностических факторах при рецидивирующих и рефрактерных формах МБ, методах современной диагностики, а также о существующих и перспективных методах лечения, основанных на совокупности биологических и клинических аспектов заболевания.

Ключевые слова: детская онкология, медуллобластома, рецидив, персонифицированная терапия, таргетная терапия, метрономная химиотерапия

Для цитирования: Диникина Ю. В., Желудкова О. Г., Белогурова М. Б., Спельников Д. М., Осипов Н. Н., Никитина И. Л. Возможности персонификации терапии рефрактерных и рецидивирующих форм медуллобластомы у детей: обзор литературы. Современная Онкология. 2023;25(4):454-465. DOI: 10.26442/18151434.2023.4.202521 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.

Введение: основы молекулярно-генетической стратификации МБ

Медуллобластома (МБ) является наиболее частой злокачественной опухолью центральной нервной системы (ЦНС) у детей с преимущественной локализацией в мозжечке и задней черепной ямке, составляя 20-30% всех злокачественных новообразований ЦНС [1]. Пик заболеваемости МБ приходится на 5-7 лет, у 80% детей диагностируется до 15 лет, однако нередко она встречается и у молодых взрослых [2, 3].

В большинстве случаев МБ носит спорадический характер, но также отмечены ассоциации с наследственными синдромами [4, 5], терминальными и соматическими мутациями в генах, играющих роль в различных этапах клеточной трансформации [6]. Важно отметить, что некоторые из них могут иметь прогностическое значение в отношении агрессивности течения заболевания и чувствительности к противоопухолевому лечению (ПЛ), а также являться мишенями для проведения таргетной терапии (ТТ) [5].

Информация об авторах / Information about the authors

нДиникина Юлия Валерьевна - канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии онкогематологических заболеваний и трансплантации костного мозга для детей, зав. Научно-исследовательской лаб. детской нейроиммуноонкологии Центра персонализированной медицины ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова». E-mail: dinikinayulia@mail.ru; ORCID: 0000-0002-2003-0982

Желудкова Ольга Григорьевна - д-р мед. наук, проф. ГБУЗ «НПЦ спец. мед. помощи детям». E-mail: clelud@mail.ru; ORCID: 0000-0002-8607-3635

Белогурова Маргарита Борисовна - д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. Научно-исследовательской лаб. детской нейроиммуноонкологии Центра персонализированной медицины ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова». E-mail: deton.hospital31@inbox.ru; ORCID: 0000-0002-7471-7181

Спельников Дмитрий Михайлович - ст. науч. сотр. "Darwin Tech Labs". E-mail: d.spelnikov@gmail.com; ORCID: 0000-0002-3475-1780

Осипов Николай Николаевич - канд. физ.-мат. наук, ст. науч. сотр. лаб. математического анализа ФГБУН ПОМИ РАН, науч. сотр. лаб. «Вероятностные методы в анализе» ФГБОУ ВО СПбГУ. E-mail: nicknick@pdmi.ras.ru; ORCID: 0000-0002-5391-3917

HYulia V. Dinikina - Cand. Sci. (Med.), Almazov National Medical Research Centre. E-mail: dinikinayulia@mail.ru; ORCID: 0000-0002-2003-0982

Olga G. Zheludkova - D. Sci., Voino-Yasenetskiy Scientific and Practical Center of Specialized Healthcare for Children. E-mail: clelud@mail.ru; ORCID: 0000-0002-8607-3635

Margarita B. Belogurova - D. Sci. (Med.), Prof., Almazov National Medical Research Centre. E-mail: deton.hospital31@inbox.ru; ORCID: 0 0 0 0-0 0 0 2-7471-7181

Dmitry M. Spelnikov - Senior Research Officer, Darwin Tech Labs. E-mail: d.spelnikov@gmail.com; ORCID: 0000-0002-3475-1780

Nikolay N. Osipov - Cand. Sci. (Phys.-Math.), Saint Petersburg Department of Steklov Mathematical Institute, Saint Petersburg State University. E-mail: nicknick@pdmi.ras.ru; ORCID: 0000-0002-5391-3917

Никитина Ирина Леоровна - д-р мед. наук, проф., зав. Научно- Irina L. Nikitina - D. Sci. (Med.), Prof., Almazov National Medical Research Centre.

исследовательской лаб. детской эндокринологии Института эндокринологии E-mail: nikitina0901@gmail.com; ORCID: 0000-0003-4013-0785 ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова». E-mail: nikitina0901@gmail.com; ORCID: 0000-0003-4013-0785

REVIEW

Personalized treatment options of refractory and relapsed medulloblastoma in children: literature review

Yulia V. Dinikina1, Olga G. Zheludkova2, Margarita B. Belogurova1, Dmitry M. Spelnikov3, Nikolay N. Osipov4 5, Irina L. Nikitina1

1Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia;

2Voino-Yasenetskiy Scientific and Practical Center of Specialized Healthcare for Children, Moscow, Russia; 3Darwin Tech Labs, Astana, Kazakhstan;

4Saint Petersburg Department of Steklov Mathematical Institute, Saint Petersburg, Russia; 5Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia

Abstract

Medulloblastoma (MB) is the most common malignant tumor of the central nervous system in pediatric patients. Despite the complex anticancer therapy approach, refractory and relapsing forms of the disease remain fatal in most cases and account for approximately 30%. To date, repeated surgery, radiation, and chemotherapy can be used as life-prolonging treatment options; nevertheless, it should be emphasized that there are no standardized approaches based on existing data of molecular variants of MB. It is obvious that only a deep understanding of the biological mechanisms in association with clinical aspects in refractory and relapsing forms of MB would make it possible to personalize second- and subsequent-line therapy in order to achieve maximum efficiency and minimize early and long-term toxicity. The article presents the current understanding of prognostic factors in relapsed/refractory forms of MB, methods of modern diagnostics, as well as existing and perspective treatment options based on the biological and clinical aspects of the disease.

Keywords: children oncology, medulloblastoma, relapse, precision medicine, targeted therapy, metronomic chemotherapy

For citation: Dinikina YuV, Zheludkova OG, Belogurova MB, Spelnikov DM, Osipov NN, Nikitina IL. Personalized treatment options of refractory and

relapsed medulloblastoma in children: literature review. Journal of Modern Oncology. 2023;25(4):454-465. DOI: 10.26442/18151434.2023.4.202521

Терминальные мутации при МБ могут встречаться в генах SUHU, PTCH1, ELP1 (синдром Горлина), TP53 (синдром Ли-Фраумени), APC (семейный аденоматозный полипоз), CREBBP (синдром Рубинштейна-Тейби), NBS1 (синдром Неймегена), PALB2, GPR161, BRCA2 и др. При этом они могут быть диагностированы как во время проведения инициальной терапии, так и в рецидиве, но определенно требуют индивидуализации ПЛ с учетом особенностей течения заболевания у данной когорты больных [7].

Комплексные геномные и метиломные исследования за последние 15 лет показали, что МБ представляет собой не единую нозологию, а, скорее, гетерогенную группу заболеваний с уникальными молекулярными, клиническими и прогностическими характеристиками [8, 9]. В связи с этим современная классификация Всемирной организации здравоохранения опухолей ЦНС от 2021 г. на основании морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических данных выделяет 4 подтипа МБ (табл. 1): WNT (MbWNT), SHH (МБ5ни), группа 3 (МБ Группаз) и группа 4 (МБ ^„„J [8].

MBWNT является самой редкой подгруппой, которая обычно ассоциирована с соматическими мутациями в гене CTNNB1, почти никогда не проявляется метастатической формой заболевания и имеет наиболее благоприятное течение [9]. МБШН характеризуется гиперактивацией сигнального пути SHH вследствие возникновения герминальных/соматических мутаций или амплификации компонентов пути SHH, имея заметно вариабельный прогноз. Следует отметить, что более 1/4 больных с опухолями SHH имеют лежащую в основе терминальную мутацию TP53 или BRCA, что должно являться показанием к генетическому консультированию всех пациентов [9]. При этом мутации в гене TP53 у пациентов МБШН имеют высокую отрицательную прогностическую значимость [10, 11]. МБГруппа3 насчитывает около 25% всех случаев, встречается преимущественно у младенцев, детей раннего возраста и имеет наихудший прогноз. Характерными генетическими альтерациями в этой группе являются амплификация про-тоонкогена MYC и образование изохромосомы 17q, которая, являясь одним из основных событий в патогенезе МБ, ассоциирована с плохим прогнозом, а потеря гетерозиготности 17q коррелирует с плохим ответом на ПЛ. МБГруппа4 - наиболее распространенный подтип, который в большинстве случаев дебютирует метастатической стадией, характеризуясь

промежуточным прогнозом для жизни. Следует отметить свойственную МБГруппа4 гетерогенность и малое число идентифицированных молекулярно-генетических аномалий, лежащих в основе заболевания. Нередко встречается изохро-мосома 17q, но в данном случае не наблюдается корреляции с неблагоприятным прогнозом [9].

В табл. 1 представлена многофакторная стратификация МБ по молекулярным подгруппам в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения опухолей ЦНС от 2021 г. [2].

Исторически МБ стратифицировались на «промежуточный» и «высокий» риски с учетом возраста пациента, наличия метастазов на момент диагностики, объема остаточной опухоли после резекции. Однако выделение подгрупп МБ и их соответствующее независимое влияние на прогноз заболевания способствовали созданию новой риск-стратифи-цирующей схемы (табл. 2) [9].

За короткий период времени дальнейшее выявление ассоциаций между клиническими данными (возраст, гистологический тип опухоли, наличие метастазов, выживаемость) и соответствующими генетическими аберрациями, различиями в профилях метилирования ДНК позволило выделить дополнительные подтипы МБ, что представлено в нескольких работах [10, 12, 13]. В табл. 3 в качестве примера приведены результаты анализа F. Cavalli и соавт. (2017 г.), в котором исследовано 763 образца ДНК и РНК МБ путем геномного метилирования и изучения профиля экспрессии генов [10].

Однако вследствие отличий пациентов в исследуемых когортах и разных аналитических методов оценки подтипов МБ получаемые результаты являлись противоречивыми [10, 12, 13]. Основные различия касались преимущественно МБГруппа3 и МБГруппа4 [10, 12-14]. С целью согласования указанных подтипов МБ в исследовании T. Sharma и соавт. (2019 г.) выполнен анализ 1501 образца МБГруппа3 и М!Бгруппа4 с учетом данных ДНК-метилирования и 852 случаев с соответствующими данными транскриптома. Идентифицировано VIII подгрупп МБ, из которых I, V и VII (VII-A, VII-B) имели смешанные черты МБГруппа3 и МБГруппа4, что указывало на их общие биологические особенности [14].

На сегодняшний день очевидно, что для определения подклассов МБ и объяснения их различий необходимо получение транскриптомных и метиломных паттернов ДНК. Кроме

Таблица 1. Молекулярные подгруппы медуллобластомы (МБ) с уникальными клиническими, генетическими и прогностическими характеристиками Table 1. Molecular subgroups of medulloblastoma (MB) with unique clinical, genetic, and prognostic characteristics

Параметр^^^Н WNT Группа 3 Группа 4

Частота, % 10 30 25 35

Возраст Дети Ранний возраст, взрослые Ранний возраст Дети

Распределение по полу, М:Д 1:1 1:1 2:1 2,5:1

Локализация CP/CPA* Полушария мозжечка Срединная локализация Срединная локализация

Метастазы на момент диагностики, % 5-10 15-20 40-50 35-40

Генетические альтерации CTNNB1, DDX3X, SMARCA4, TP53 PTCH1, SMO, SUFU, TP53, GLI2, MYCN GLI1, GFL1B, MYC, OTX2, SMARCA4 KDM6A, SNCAIP, CDK6, MYCN

Цитогенетические аберрации Моносомия 6 3q gain, 9q, 10q, 17p loss I17q, 1q7, 18 gain, 10q, 11, 17p loss I17q, 7q, 18q gain, 8p, 11p, X loss

Потенциальные возможности ТТ Деэскалация терапии, ингибиторы белка аксина, PARPi** SMOi, GLI1/2i, PI3Ki, PLKi BETi, CDKi, HDACi, PI3Ki, MTORi, WEE1i CDKi, MYCNi, HDACi

Примечание. *CP/CPA - мозжечок-мост/мостомозжечковый угол, **i - ингибиторы, м - мальчики, д - девочки.

Таблица 2. Стратификация МБ на группы риска [9] Table 2. Stratification of MB into risk groups [9]

Группа риска (выживаемость), % WNT SHH Группа 3 Группа 4

Низкий риск, >90 Все* - - Утрата СМГ** и не метастатическая

Стандартный риск, 75-90 - Не метастатическая (ТР53 дикий тип) - MYCN без амплиф Не метастати-ческая-MYCN без амплиф Не метастатическая без утраты СЬ11

Высокий риск, 50-75 - Метастатическая (ТР53 дикий тип) - MYCN амплиф - Метастатическая

Очень высокий риск, <50 - Мутация ТР53 Метастатическая -MYCN амплиф** -

'Метастатические опухоли МБ„мт встречаются редко, статус естественного течения заболевания не известен, **неметастатические Мб с амплификацией MYC, вероятно, имеют очень высокую группу риска и часто рецидивируют метастатической формой заболевания, прогноз не ясен, ***СМ1 - хромосома 11.

Таблица 3. Стратификация подгрупп МБ на подтипы на основании геномного метилирования и профиля экспрессии генов [10] Table 3. Stratification of MB subgroups into subtypes based on genomic methylation and gene expression profile [10]

Подгруппа МБ/ частота,% Подтип МБ Частота, % Возраст (лет), гистология Ключевые генетические события МТС, % ОВ, %

WNT/9 WNT а 70 >3-10, >10-17 Моносомия 6 8,6 97

W (NT В 30 >10-17, >17 - 21,4 100

SHH/29 S HH a^ 29 | >10-17, >17; LCA; DMB 9q- 10q-, 17p-TP 53 мутации MYCN/GLI2/ YAP1 амплификации 20 69,8

S HH В 16 0-3; DMB Потеря PTEN 33 67,3

S HH Y 21 0-3; MBEN; DMB Сбалансированный геном 8,9 88

S HH d 34 >17; DMB Мутации TERT promoter, 10q22-; 11q23,3- 9,4 88,5

Группа 3/19 Группа 3 a 47 0-3; >3-10 7*, 8-, 10-, 11-, i17q 43,4 66,2

Группа 3 В 25 >3-10; >10-17 Активация GFI1/1B; увеличение OTX2; потеря DDX31 20 55,8

Группа 3 Y 28 0-3; >3-10 8*; i17q; MYC амплификации 39,4 41,9

Группа 4/43 Группа 4 a 30 >3-10; 10-17 7q*, 8p-, i17q CDK6, MYCN амплификация 40 66,8

Группа 4 В 33 >3-10; 10-17 i17q; SNCAIP дупликация 40,7 75,4

Группа 4 Y 37 >3-10; 10-17 7q*, 8p-, i17q (реже); CDK6 амплификация 38,7 82,5

того, важное значение в стратификации отведено специфическим цитогенетическим альтерациям, последние из которых не имеют самостоятельного значения. Подтверждений в поддержку дополнительных подгрупп, кроме 8 идентифицированных на основании изучения более 1500 опухолей и доступных в настоящее время геномных данных, не найдено. В табл. 4 представлены основные характеристики выделенных подгрупп МБГруппа3 и МБГруппа4 на основании молекулярно-генетического анализа II поколения [14].

Следует отметить, что точная верификация подгруппы МБ в период инициальной постановки диагноза помимо выбора объема 1-й линии терапии будет способствовать определению прогноза заболевания, тактике мониторинга и подходов к лечению рецидива в случае его развития. В качестве примера можно привести идентифицированный феномен позднего рецидива заболевания у пациентов с подгруппой МБУШ, что инициально определяет необходимость продолжительного наблюдения после завершения терапии с целью своевременного его выявления и проведения дифференциального диагноза со вторичными опухолями [14].

Стандартное ПЛ 1-й линии МБ включает максимально допустимую резекцию опухоли, краниоспинальное облучение (КСО) у детей, достигших разрешенного возраста, и многокомпонентную химиотерапию (ХТ). Следует отметить, что на сегодняшний день выделение подгрупп МБ снижает прогностическую значимость объема хирургического вмешательства [9, 15]. Несмотря на то что расширенные резекции остаются стандартом оказания помощи, удаление небольших резидуальных очагов не рекомендовано, что обусловлено высокими рисками неврологических осложнений и отсутствием преимуществ тотального удаления опухоли перед частичным [15].

Комбинированная ХТ включает альтернирующие режимы «циклофосфамид/винкристин», «карбоплатин/этопо-зид», «высокодозный метотрексат» в сочетании с интрате-кальным/интравентрикулярным введением цитостатиков. У пациентов младшего возраста с химиочувствительными опухолями определены показания к интенсификации лечения с применением высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с поддержкой аутологичными стволовыми клетками [16]. Кроме того, наличие неблагоприятных мутаций в генах

Примечание. MBEN - МБ с экстенсивной нодулярностью, LCA - анапластическая МБ, DMB - десмопластическая МБ, МТС - метастазы.

Таблица 4. Стратификация II поколения МБГруппа3 и МБГруппа1 на подтипы [14] Table 4. Stratification of II generation MBGroup3 and MBGroup4 into subtypes [14]

Параметр оценки I II III IV V VI VII VIII

Демографические данные

Частота, % 4 13 9 10 8 9 22 25

Возрастные особенности <3 3-16 3-16 <33-16 3-16 3-16 3-16 3-16

Соотношение м:д 3:2 4:1 4:1 3:2 3:1 3:2 3:2 3:1

Гистологический вариант CMB>DMB >LCA CMB>LCA >DMB CMB>LCA CMB>DMB=LCA CMB>DMB=LCA CMB>LCA>DMB CMB>DMB>LCA CMB>DMB>LCA

Метастатическая стадия, % 35 57 56 58 62 45 45 50

Общая выживаемость -5 лет,% Стандартный риск, 77 Высокий риск, 43-50 Высокий риск, 43-50 Стандартный риск, 80 Высокий риск, 43-50 Стандартный риск, 81 Стандартный риск, 85 35, поздние рецидивы

Молекулярные особенности

Драйверные события GFI1/GFI1B активация OTX2 амлификация MYC амплификация GFI1/GFI1B активация KBTBD4, SMARCA4, CTDNEP1, KMT2D мутации MYC/MYCN амплификация Нет MYCN амплификация PRDM6 активация MYCN амплификация KBTBD4 мутация PRDM6 активация KDM6A, ZMYM3, KMT2C мутации

Цитогенетические поломки

Амплификация 1q+ 1q+; 5+6+8+; i17q 7+, i17q 7+; 14q+; i17q 7+; 12+; i17q; 18+ 7+; 12+; i17q; 18+ 7+; i17q; 18+ 4+; 7+; i17q

Потеря - 10q-; 16q- 8; 10q-; 11-;16q- 3-; 8-; 10-; 11-; 16q- 8-; 11-; 16q- 3-; 8-; 11- 3-; 8- 8-

Примечание. CMB - классическая МБ, DMB - десмопластическая нодулярная МБ, LCA - крупноклеточная анапластическая МБ.

ТР53 и МУСN у пациентов с МБ требует использования новых интенсивных терапевтических опций уже в 1-й линии терапии [10, 11].

Факторами, определяющими объем лучевой терапии (ЛТ), являются стадия заболевания, ответ на проведенную ХТ, возраст пациента. При ЛТ используется КСО с бустами на ложе опухоли и очагах метастатического поражения. Однако высокий риск развития острых и отсроченных нежелательных явлений после ее проведения обусловливает необходимость редукции интенсивности облучения, использования методов сниженной токсичности (протонная ЛТ), а в ряде случаев -отказ от ее применения у детей раннего возраста и в группах благоприятного прогноза [17].

Однако даже в случаях использования комплексного ПЛ в качестве 1-й линии у 1/3 пациентов с МБ будет отмечаться прогрессирование или рецидив заболевания с высоким уровнем атрибутивной летальности, достигающей, согласно различным источникам, 59-90% [1, 18-21]. Следует отметить, что период рецидивов МБ может значимо варьировать, в том числе прогрессирование возможно и через 5 лет после завершения лечения [1, 22, 23]. При этом определенную долю подозрительных на рецидив МБ опухолей в результате гистологической и молекулярно-генетической верификации составят вторичные, радиоиндуцированные глиомы высокой степени злокачественности с принципиально другой биологией заболевания [7], которые внесут большой вклад в летальность, составляющую до 12% случаев [1, 22].

Особенности рецидивов МБ у детей

Рецидив МБ после 1-й линии терапии, вероятно, обусловлен формированием лекарственно-резистентных клонов опухоли, что определяет неудовлетворительный ответ

на противорецидивное лечение и крайне неблагоприятный прогноз по результатам многих исследовательских групп [1, 18-21]. Следует отметить, что в настоящее время наблюдается различие в течении рецидивов МБ, наиболее вероятной причиной чего является ассоциация с молекулярно-генетическими особенностями опухоли [18]. Несмотря на то что взаимосвязь между молекулярными классами МБ и клиническими характеристиками рецидивов и рефрактерных форм изучена не в полной мере, именно совокупность указанных данных должна определять прогнозирование рисков и выбор тактики 2-й и последующих линий ПЛ, но с учетом оценки вероятности отдаленных осложнений терапии [18, 20]. На сегодняшний день продолжено изучение биологии МБ в рецидиве по сравнению с первичной опухолью, ее возможной эволюции и новых драйверных событий [7]. Выявление рецидив-специфичных повреждений хроматина подтверждает роль эпигенетической дизрегуля-ции как потенциального механизма опухолевой резистентности [20], однако степень влияния дополнительных молекулярных альтераций в неизвестных генах, некодирующих регионах или редких субклонах на выбор ТТ должна быть дополнительно оценена [20].

Следует отметить, что клиническая картина в рецидиве заболевания будет отличаться от первичной, когда основными являются нарастание общемозговой симптоматики и симптомы, ассоциированные с локальным ростом опухоли (например, атаксии) [7]. Бессимптомные рецидивы заболевания обычно являются случайной находкой при проведении плановой визуализации в периоды динамического наблюдения [7, 24]. В то же время у многих больных может иметь место неврологический дефицит, обусловленный очаговым поражением ЦНС, при этом симптоматика будет варьировать

в зависимости от локализации и размеров очагов, степени лептоменингеального поражения [7]. Рецидивы МБ с отдаленным экстраневральным метастазированием являются редкими и чаще наблюдаются у взрослых пациентов, при этом лидирующей локализацией будут кости и/или костный мозг с клиническими симптомами в виде болей в костях и цитопении [25].

Основным методом диагностики рецидива МБ остается радиологическая оценка с применением магнитно-резонансной томографии (МРТ) с обязательным исследованием всех структур ЦНС. При подозрении на экстраневральное метастазиро-вание на основании клинических симптомов показана визуализация с применением в качестве скрининговой опции МРТ всего тела [7]. Необходимость использования позитронно-эмиссионной томографии с 18Б-фтордезоксиглюкозой (ПЭТ/ КТ с 18Б-ФДГ) определяется индивидуально, но может иметь диагностическую ценность при поражении костей и костного мозга [7, 26].

Фотонное и протонное облучения могут приводить к отеку или накоплению контраста облученными зонами, что будет способствовать возникновению трудностей в дифференциации истинной прогрессии заболевания, псевдопрогрессии и недостаточного ответа на проводимое ПЛ. При этом в настоящее время отсутствуют режимы МРТ, позволяющие со 100% специфичностью дифференцировать указанные изменения, что обусловливает необходимость сочетания нескольких характеристик опухоли при инициальной диагностике и последующем наблюдении [27].

Лептоменингеальное поражение диагностируется у 5080% пациентов [18, 24], а в качестве диагностических методов рекомендовано сочетание цитологического исследования ликвора (не ранее чем через 15 дней после операции) и МРТ (перед началом адъювантной терапии) [28]. При наличии резервуара Оммайя для повышения точности диагностики рекомендовано дополнительное исследование ликво-ра, при этом объем материала должен составлять не менее 2,5 мл у детей до 5 лет, чуть большие объемы - у детей старшего возраста и взрослых [28]. Цитологическое исследование ликвора является рекомендуемым методом для стадирова-ния и оценки ответа при рецидиве МБ, однако всегда следует учитывать наличие противопоказаний и риски осложнений, ассоциированные с манипуляцией [28, 29].

Жидкостная биопсия, в основе которой лежит идентификация опухолеспецифичных событий в биологических жидкостях (кровь, моча, ликвор), может стать потенциально эффективным методом для ранней диагностики, мониторинга ответа и определения минимальной остаточной болезни, а также исключения прогрессирования/рецидива заболевания. Тем не менее в настоящее время необходима идентификация конкретных молекулярных мишеней для МБ с оптимизацией методов их выявления [7, 30].

Комбинация методов диагностики для верификации диагноза МБ является строго обязательной как на этапе первичного обследования, так и во время рецидива заболевания [7]. Следует помнить о рисках наличия терминальных мутаций, которые наиболее часто регистрируют у пациентов с МБ5НН, что требует генетического консультирования до принятия решения о тактике лечения, особенно в отношении применения ЛТ [31].

В исследованиях, посвященных изучению характеристик рецидивов МБ (сроки развития, радиологические особенности, исходы), продемонстрировано, что доминирующим гистологическим вариантом обычно является классическая МБ (70-81,7%), преобладают МБГруппа3 и МБГруппа4 [18-20, 32], а также отмечена высокая частота метастатических стадий в целом (32-89,3%) [18, 19]. Согласно проведенным исследованиям, у пациентов группы МБ5НН чаще наблюдают локально-нодулярные рецидивы по сравнению с МБгруппа3 и МБгруппа4, в которых выявлена тенденция к диссеминированному метастатическому поражению [18, 32].

Следует отметить, что пациенты с МБГруппа4 обычно демонстрируют индолентное течение заболевания (медленную

биологическую прогрессию), что выражается в увеличении периода до развития рецидива после 1-й линии терапии или времени до летального исхода [7, 18, 20, 33]. В связи с этим авторы акцентируют внимание на необходимости более длительного наблюдения после завершения лечения сроком до 10 лет [18, 20, 32]. Проведение ЛТ в 1-й активной фазе заболевания увеличивало время до развития рецидива, в то время как у не получавших КСО опухоли рецидивировали в короткие сроки (в пределах 18 мес) после завершения терапии [18, 32].

К факторам риска раннего рецидива заболевания отнесены амплификация MYC и МБГруппа3, при этом последнюю характеризует стремительное течение с короткими сроками летальности после его развития [7, 18, 20]. Неблагоприятный прогноз для общей выживаемости (ОВ) отмечен в отношении крупноклеточного анапластического варианта МБ [18], амплификации MYC [18], МБГруппа3 [7, 18-20], раннего рецидива заболевания (<18 мес от инициальной верификации диагноза) [18]. В то же время рецидив МБ5НН, десмопла-стической/нодулярной МБ, а также изолированное поражение задней черепной ямки или нодулярные единичные множественные очаги имеют более благоприятный прогноз [7, 18, 24]. В исследованиях других авторов не отмечено строгих ассоциаций выживаемости в рецидиве с возрастом, MYC статусом, метастатической стадией [1, 32, 34], что может быть связано и с малочисленными когортами, невозможностью полноценной оценки молекулярно-генетических особенностей заболевания [32]. По совокупности данных риски летальности в зависимости от подгруппы МБ распределяются следующим образом: МБгруппа3 > МБгруппа4 > МБ5нн > МБ„ЫТ [18, 32].

Использование относительно новой стратификации II поколения на молекулярно-генетические подгруппы МБ на основании дополнительных генетических и клинических особенностей (МБ5нн [а, ß, Y, Э]), а также МБгруппа3 и МБгруппа4 (I-VIII) [10, 12, 35, 36] на сегодняшний день не определило более четких закономерностей в отношении течения и прогнозов для рецидивов МБ [18, 20].

Возможности ПЛ при рецидивах/рефрактерных формах МБ у детей

Следует указать на отсутствие стандартизированных подходов к терапии 2-й и последующих линий по сравнению с достигнутым консенсусом в отношении используемых программ лечения заболевания в 1-й активной фазе, что предполагает выбор тактики на основании решения врачей-специалистов конкретной клиники, а также с учетом предпочтений родителей пациента. Большая часть исследований в отношении лечения рецидивов и рефрактерных форм МБ ограничивается небольшими по численности когортами больных [19, 20, 37, 38]. Существующие куративные опции включают повторные операции и ЛТ, стандартные режимы ХТ и ВДХТ, комбинированную метрономную химиотерапию (МХТ) в сочетании с ингибиторами ангиогенеза [9, 21, 39]. Продолжительные ремиссии в рецидиве заболевания удается достичь у пациентов младшего возраста (<3-5 лет) и получающих отсроченное КСО в качестве терапии спасения [18, 23], тогда как у детей старшего возраста (>3-5 лет), несмотря на использование различных опций противорецидивного лечения, результаты остаются неудовлетворительными. Как правило, отдаленная выживаемость не превышает 5% [18, 19, 24, 39]. Соответственно, особенно актуальными остаются вопросы продолжения паллиативной терапии с целью поддержания хорошего качества жизни пациентов [19]. Самое крупное многоцентровое исследование по оценке результатов терапии рецидивов МБ у детей выполнено R. Hill и соавт. (2020 г.) с включением 247 пациентов [18].

Хирургические опции лечения рецидивов МБ

Учитывая высокую частоту метастатического поражения при рецидиве МБ с вовлечением задней черепной ямки или без него, лимитированные показания к хирургическому вмешательству и малочисленные когорты пациентов не позволяют

в полной мере оценить роль данного метода в увеличении выживаемости [18, 20, 24]. Тем не менее в ряде исследований удаление опухоли (тотальная/субтотальная резекция) является благоприятным фактором для увеличения ОВ и безрецидивной выживаемости по сравнению с пациентами, которым операция не проводилась или выполнялась только в объеме биопсии [18, 19, 24]. Так, Я. ЫШ и соавт. (2020 г.) показали улучшение ОВ у пациентов после резекции (отношение рисков - ОР 0,5; p=0,0026) [18]. В исследовании С. ОааЬ и соавт. (2022 г.) также продемонстрированы преимущества хирургического лечения, но стоит отметить меньшую статистическую значимость для ОВ (ОР 0,6; p=0,07) и безрецидивной выживаемости (ОР 0,56; p=0,04) [19]. Сопоставимые результаты получены М. 8аЬе1 и соавт. (2016 г.) [24].

Достоверная разница между тотальным, субтотальным и частичным удалением опухоли не выявлена, что, вероятно, может быть обусловлено высокой частотой метастатических форм заболевания (~90%) и малой численностью исследуемых когорт [19]. Целью оперативного вмешательства является получение ткани опухоли МБ с последующим проведением гистологического и молекулярно-генетического исследований, что реализуются в нескольких аспектах:

1) определение молекулярной подгруппы, которая может измениться в рецидиве заболевания, что подтверждает субклональную эволюцию и появление новых генетических альтераций;

2) определение возможностей молекулярно направленной терапии, например в случаях выявления аберраций в генах TP53, SMO, PTCH, MYC/MYCN■;

3) исключение опухолей другого генеза (например, радио-индуцированных глиом высокой степени злокачественности) или диагностика радионекроза;

4) в качестве паллиативной опции для улучшения качества жизни [7, 19, 20].

Следует подчеркнуть, что большая часть исследований подтверждает относительную стабильность между гистологическими вариантами и молекулярно-генетическими подтипами МБ как в 1-й фазе заболевания и в период рецидива, так и в первичной опухоли и метастатических очагах [10, 20, 33, 40-43]. Однако в исследовании Я. Китаг и соавт. (2021 г.) продемонстрирован редкий феномен переключения групповой принадлежности опухоли: с МБГруппа4 в дебюте на МБГруппа3 в рецидиве, что подтверждает возможную опухолевую пластичность между указанными группами, требующую проведения дополнительных исследований с целью валидации полученных данных [20]. А. МогпБеу и соавт. (2016 г.) в своем исследовании подчеркивают, что для достоверного определения групповой принадлежности МБ достаточно проведения одной биопсии по сравнению с другими опухолями (например, глиобластомы). При этом диагностируемые соматические мутации, затрагивающие гены с потенциальной возможностью ТТ, демонстрируют высокий уровень пространственной гетерогенности, редко являются клональ-ными для всей опухоли, что ставит под сомнение эффективность опций ТТ в монорежимах в отношении какой-то определенной мишени [41].

Суммируя изложенное, следует отметить, что хирургический метод должен использоваться для удаления изолированных нодулярных очагов поражения в качестве опции, способствующей увеличению выживаемости, для проведения биопсии с целью углубленной диагностики МБ и в случаях нарастающей неврологической симптоматики с паллиативной целью [7].

Возможности ЛТ при рецидивах МБ

Метод ЛТ в рецидиве заболевания показал значимые преимущества в выживаемости у пациентов, не получавших облучение в 1-й линии терапии вне зависимости от подгруппы МБ с возможностью его применения в качестве единственной терапевтической опции [10, 18, 19, 23]. Отношение к повторному облучению неоднозначно, тем не менее показана его эффективность у пациентов с остаточной опухолью,

у которых хирургическое вмешательство выполнялось только в объеме биопсии или частичного удаления [19]. При этом у детей раннего возраста целесообразно максимально откладывать проведение ЛТ с целью снижения рисков отдаленных осложнений [10].

Отдаленное метастазирование МБ после инициально проведенного КСО дифференцируют на нодулярное, более характерное для МБ5ЫЫ, и диффузное, в большинстве случаев регистрируемое при МБгруппа3 и МБгруппа4. При этом нодулярное поражение характеризуется увеличением выживаемости в двух последних группах [18]. В таких случаях может быть оправдано использование локальных терапевтических опций (повторная резекция, локальное облучение) [18, 32].

Сравнение эффективности локального облучения и КСО в проводимых исследованиях показывает неоднозначные результаты [18-20, 23]. Авторы демонстрируют, что отсроченное проведение КСО в качестве терапии спасения может быть эффективно в послеоперационном периоде, хотя и акцентируют внимание на высоких рисках неврологического дефицита и других тяжелых последствий [23, 44]. Следует учитывать и риски развития радиоидуцированных вторичных опухолей, требующих учета суммарных доз ЛТ, зон облучения и редукции экспозиции ЛТ на зону ствола мозга, по причине повышения частоты случаев диффузной глиомы ствола [1, 45]. Рекомендовано использовать существующие руководства по прогнозированию радиоиндуцирован-ных поздних эффектов на ЦНС у детей [46].

При выборе метода ЛТ необходимо руководствоваться персонализированным подходом, в частности учитывать локализацию, размеры опухоли, объем предшествующей терапии, инициальную дозу ЛТ, интервал от предшествующего лечения, неврологический и соматический статус пациента с рассмотрением в качестве возможных опций сте-реотаксической, протонной ЛТ, радиохирургии [37, 47-49]. Допустимым интервалом между 1 и 2-м курсами ЛТ является 6 мес [50].

Принимая во внимание неоднородность исследуемых когорт, их малую численность, отсутствие данных о молекулярно-генетических подгруппах у всех пациентов, необходимо провести дополнительные исследования по определению прогностической роли повторного облучения в терапии рецидивов и рефрактерных форм МБ, а также ассоциированной токсичности метода [51]. В настоящее время ЛТ может применяться в качестве терапевтической опции, но с учетом индивидуальных показаний, факторов прогноза, пожеланий семьи [7].

ХТ при рецидивах МБ

ХТ при рецидиве МБ в качестве монотерапии или в комбинации с методами локального контроля должна быть направлена на увеличение выживаемости пациентов, но с минимизацией возможных рисков ассоциированной токсичности. Определяющими факторами для выбора определенного режима являются индивидуальные особенности течения заболевания, предшествующие опции терапии и ее осложнения, сопутствующие заболевания, мнения врачей-специалистов и предпочтения родителей пациента [7, 19].

Современные исследования, посвященные сравнительной оценке эффективности различных режимов ХТ в комбинации с локальными методами контроля (резекция, ЛТ), ВДХТ и поддерживающей комбинированной ХТ, крайне малочисленны. В опубликованных результатах протокола Ы1Т-Яег 2005 продемонстрированы преимущества режима «карбо-платин/этопозид» в сравнении с монотерапией темозоло-мидом [19, 52] и с другими менее интенсивными режимами, такими как «темозоломид/топотекан» [53] или «темозоло-мид/иринотекан/бевацизумаб» [21, 54, 55]. Следует отметить преимущества перорального темозоломида как одной из возможных куративных опций, такие как хорошая пе-нетрантность в ЦНС, управляемая токсичность и вариабельная эффективность (16-47%), что зачастую определяет выбор клиницистов в пользу его применения в качестве

моно- и комбинированной терапии при рецидиве МБ [21, 52, 54, 55]. В исследовании А. Ьеуу и соавт. (2021 г.) показаны преимущества включения бевацизумаба в режимы ХТ со значимым снижением риска летальности без повышения токсичности терапии при рецидиве МБ, что может являться приемлемой опцией даже у пациентов с выраженной предлеченностью [21]. Использование бевацизумаба основано на доклинических данных, демонстрирующих экспрессию сосудистого эндотелиального ростового фактора УБОБ и рецепторов УБОБ в МБ [21, 56]. Однако ассоциированная токсичность бевацизумаба, проявляющаяся в артериальной гипертензии, слабости, носовых кровотечениях, протеину-рии, может являться причиной стоп-терапии, что требует пристального мониторинга при его применении [57].

Проводимые исследования подтверждают эффективность МХТ у пациентов с рефрактерными и рецидивирующими опухолями ЦНС с удовлетворительным профилем токсичности, что позволяет достигать контроля над заболеванием в 30-50% случаев, при этом наибольшая эффективность отмечается при их использовании в отношении минимальной остаточной болезни [7, 19, 21, 39, 58-60]. К преимуществам метода относят отсутствие возрастных ограничений, управляемую токсичность, возможность амбулаторного назначения и экономическую эффективность. Хотя в настоящее время назначение МХТ является эмпирическим, продолжаются клинические исследования, направленные на поиск предикторов выбора конкретной схемы терапии.

Принципиальными отличиями МХТ от стандартной ХТ являются режим использования (дозы, путь и сроки введения) и механизм действия. Использование интенсивной ХТ обычно требует соблюдения интервалов, необходимых для восстановления деятельности костного мозга, что дает возможность мобилизации эндотелиальных про-гениторных клеток, приводя к агрессивной эндотелиаль-ной пролиферации и прогрессивному опухолевому росту. Использование ХТ низкими дозами в постоянном, так называемом метрономном, режиме может являться более эффективным ввиду непрерывного повреждающего воздействия на эндотелиальные клетки с реализацией антиан-гиогенного эффекта, стимуляцией апоптоза и иммунологического контроля, при этом имеющей удовлетворительную переносимость и дозолимитированную миелосупрессию [61-64]. Одним из важных процессов естественного течения злокачественных опухолей является состояние покоя, которым характеризуются очень ранняя фаза заболевания и период после завершения терапии (фаза ремиссии), которая регулируется и инициацией ангиогенеза, позволяя предположить, что именно использование ингибиторов сосудистого роста и пролиферации при назначении МХТ может предотвратить прогрессирование опухоли и ее ме-тастазирование [65].

Рекомендуемыми препаратами для МХТ являются это-позид, циклофосфамид, что обусловлено их управляемой токсичностью, удовлетворительной переносимостью, эффективностью в отношении опухолей ЦНС [13, 66, 67]. Однако следует помнить о рисках вторичных лейкозов, например на фоне длительного приема этопозида [21]. Продемонстрирована эффективность использования ингибиторов циклооксигеназы-2, реализация эффекта которых осуществляется путем подавления фермента циклоок-сигеназы-2, приводя к снижению опухолевого ангиогенеза и клеточного роста [68]. Использование целекоксиба у детей с рецидивами онкологических заболеваний не ассоциировано с высокой токсичностью, согласно результатам ряда клинических исследований [8, 33]. Описаны и другие препараты, используемые в схемах МХТ, включая изотре-тиноин (ингибирует пролиферацию клеток и индуцирует дифференцировку), талидомид (иммуномодулятор с мощной антиангиогенной активностью) [69], вальпроевая кислота [70], бевацизумаб [70], рапамицин [71]. В исследовании А. Реуг1 и соавт. (2012 г.) многокомпонентная ХТ в сочетании с препаратами, ингибирующими ангиогенез (бевацизумаб,

Таблица 5. Метрономные режимы химиотерапии при рефрактерных и рецидивирующих формах МБ у детей Table 5. Metronomic chemotherapy regimens for refractory and relapsing forms of pediatric MB

Режим ХТ Используемые препараты Эффективность Токсичность

MEMMAT [72] 1 цикл = 3 нед: целекоксиб, талидомид, фено-фибрат, этопозид, циклофосфамид, бевацизумаб, Медиана ОВ - 44 мес, ОВ 5 лет - 44±10%, БПВ 5 лет - 33±10% Нейтропения, инфекционные осложнения, периферическая вторичная (талидомид) нейропатия, гипотиреоз, проте-инурия, гематурия; вторичные лейкозы

MEMMAT-like [7, 73] интравентрику-лярный этопозид/ липосомальный цитарабин Медиана ОВ - 29,5 мес, ОВ 5 лет - 34,3±8,8%, БПВ 5 лет -29,4±9% Гематологическая токсичность 3-4 степени, инфекционные осложнения, геморрагический цистит, вторичные лейкозы

TOTEM [53] Темозоламид, топотекан ОО - 20-30% Гематологическая токсичность

TEMIRI [54] 1 цикл = 3 нед: темозоломид, иринотекан 10 мг/м2 медиана циклов, п=6 ОО после 4 циклов: БСВ - 4,3 мес, ОВ - 16,7 мес, медиана ДО - 27 нед, медиана ОВ -16,7 мес Диарея (7,6%), ней-тропения (16,7%), тромбоцитопения (12,1%), анемия (9,1%), лимфопе-ния (9%)

COMBAT [74, 75] Темозоломид, это-позид, 13-цисре-тиноевая кислота, целекоксиб, витамин 0, фенофибрат, вальпроевая кислота ОВ 2-летняя - 67,4%, БСВ 2-летняя - 25,8% Вторичные лейкозы, гематологическая токсичность, гепатотоксичность, хейлит

Сиролимус в комбинации с МХТ [76] Сиролимус, целе-коксиб, этопозид/ циклофосфамид (альтернирующий прием) Для МБ - нет данных Лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, фебрильная ней-тропения, рвота

Примечание. ОО - объективный ответ, ДО - длительность ответа, БПВ - выживаемость без прогрессирования.

талидомид, целекоксиб), показала свою эффективность в лечении рецидивирующих форм МБ, при этом уровень 2-летней ОВ составил 68,6% [39].

Наиболее часто используемые режимы МХТ и их эффективность, согласно данным различных исследователей, приведены в табл. 5.

Отношение к использованию метода ВДХТ с аутологичны-ми стволовыми клетками является неоднозначным, хотя некоторыми авторами и продемонстрирована его эффективность с преимуществами использования тиотепы в режимах кондиционирования у пациентов с рецидивирующими МБ [77]. Тем не менее последние исследования демонстрируют отсутствие вклада данной опции в увеличение ОВ и бессобытийной выживаемости (БСВ) [19], которая, учитывая высокий риск развития ранних и отдаленных осложнений, включая недостаточность трансплантата, ограничивающую использование других возможных методов ПЛ [8, 19], более не рекомендована к использованию у указанной категории пациентов [19, 78, 79].

Результаты проводимых исследований в отношении эффективности интратекальной ХТ (и/т ХТ) различаются, например отсутствие преимущества использования таковой продемонстрировано в исследовании С. ОааЬ и соавт. (2022 г.) [19], тогда как в работе К. Ра^1ег и соавт. (2016 г.) указывается на возможность достижения клиренса ликвора и/или стабилизации со стороны лептоменингеального поражения, способствующих увеличению выживаемости [80]. Значимой эффективности при назначении и/т ХТ как локального метода лечения у пациентов с лептоменингеальными и паренхиматозными очагами поражения не ожидается, в первую очередь по причине неспособности противоопухолевых препаратов

проникать через менингеальные оболочки и гематоэнцефа-лический барьер в требуемой концентрации, что в случаях наличия большой опухолевой массы однозначно определяет необходимость использования системной терапии или других методов локального контроля [81].

Наиболее часто используемыми препаратами являются ме-тотрексат, цитарабин, этопозид, топотекан, при этом на сегодняшний день отсутствует стандарт назначения и/т (и/в) ХТ по причине малого числа контролируемых клинических исследований по оценке данной опции [7].

Прежде всего использование и/т (и/в) ХТ следует рассматривать у пациентов с ограниченными возможностями применения системной ХТ и других методов локального лечения [7]. При ее назначении следует помнить о рисках развития острой и отсроченной токсичности, включая арахноидит, радикулит, энцефалопатию, миелопатию, что требует использования методов профилактики (например, дексаметазон), контроля нежелательных явлений и отказа от использований других вариантов терапии, способствующих ее усилению (ЛТ). Кроме того, следует акцентировать внимание на возможных рисках непредсказуемого повышения концентрации химиопрепаратов в спинномозговой жидкости в случаях нарушения ликвородинамики, являющейся высоким риском усугубления нейротоксичности [7, 13]. При сравнении показателей ассоциированной токсичности с использованием и/т ХТ отмечены преимущества резервуара Оммайя, что позволяет достигать фракционирования доз цитостатиков, улучшая их экспозицию и предотвращая потенциально ней-ротоксические пиковые уровни [7, 82].

В настоящее время ТТ в лечении МБ не является стандартом оказания помощи у детей, хотя и обсуждается в случаях рефрактерного и рецидивирующего течения заболевания. Подходы к использованию препаратов направленного действия обоснованы выявляемыми молекулярно-генетическими альтерациями, характерными для каждой конкретной подгруппы МБ. Так, избыточная экспрессия пути WNT/fi-катенина может определять чувствительность опухоли к ингибиторам аксина или PARP-ингибиторам (поли [АДФ-рибоза]-полимеразы - ферменты, катализирующие поли-АДФ-рибозилирование, один из видов посттрансляционной модификации белков). У пациентов с МБ5НН продолжены клинические испытания висмодегиба - перораль-ного ингибитора сигнального пути Hedgehog через белок SMO (Smothened transmembrane protein), демонстрирующего безопасность и улучшение беспрогрессивной выживаемости в качестве как монотерапии, так и в комбинации со стандартными режимами ХТ [9, 17]. При этом наличие соматической или герминальной мутации в гене PTCH1 может являться предиктором хорошего ответа на терапию SMO-ингибиторов. Однако, несмотря на достижение хороших частичных и полных ответов у пациентов с МБЖН, часто регистрируется развитие последующей резистентности на фоне терапии [83]. Другой привлекательной мишенью является нисходящий фактор транскрипции - глиома-ассоциированный онкоген (GLI) [9].

Значительная биологическая гетерогенность МБГруппа3 и МБГруппа4 затрудняет разработку клинически применимого таргетного подхода. Тем не менее продолжено изучение ингибитора киназы WEE1, являющегося ключевым регулятором контрольных точек клеточного цикла в сочетании с иринотеканом [9]. Сигнальный путь Notch может являться мишенью для ингибиторов у-секретазы [9]. Путь PI3K/AKT/mTOR играет важную роль во многих метаболических процессах и механизмах выживания клеток, соответственно, его блокирование может быть эффективно и при МБ. В настоящее время в исследовании Pediatric MATCH тестируют двойной ингибитор PI3K/mTOR при МБ с мутациями PI3K/TSC/mTOR. Ингибиторы PI3K, гистон-деацетилазы и бромодоменов BET-семейства, особенно при МБ с амплификацией MYC, демонстрируют предварительные доклинические перспективы в ранних фазах исследований (PBTC-026) [9].

Для МБГруппа4 определена возможная роль в отношении эпигенетических факторов с использованием демитили-рующих агентов (децитабин, азатидин) и ингибиторов ги-стондеацетилаз (вориностат, панобиностат) [84, 85]. Для МБГруппа3, МБГруппа4 и МБЖН характерна мутация циклинза-висимой киназы 6 (CDK6), что может являться субстратом для использования ингибиторов CDK4/6 (PBTC-042 и SJDAWN) [9]. Помимо перечисленных опций продолжены исследования в отношении ингибиторов EGFR, VEGF-A и MEK, мишенью которых является активированный при МБ путь RAS/MEK/ERK [9].

Как и при других детских опухолях, потенциал использования врожденного противоопухолевого иммунитета обсуждается все больше в аспекте лечения МБ. В ранних исследованиях продемонстрировано, что большая часть МБ имеет лишь номинальную инфильтрацию иммунными клетками, а опухолевые клетки обладают недостаточным или вовсе отсутствующим антиген-презентирующим механизмом. Предполагается оценить эффективность использования ингибиторов контрольных точек, иммунной или вирусной терапии [7, 9]. Известно, что педиатрическая МБ является «холодной» опухолью с низким уровнем экспрессии PD-L1 и низкой мутационной нагрузкой, более того, иммунное микроокружение МБ не является воспалительным, что определяет отсутствие рекрутирования иммунных клеток [7, 86]. Тем не менее в небольшом числе исследований in vitro выявлены различные фенотипы микроокружения в зависимости от молекулярной группы МБ, что, следовательно, предопределит различие ответа на блокаду иммунных контрольных точек, при этом интересным является факт наибольшей экспрессии PD-L1 в МБЖН [8688]. В настоящее время продолжены попытки использования различных ингибиторов иммунных контрольных точек при рецидивирующих и рефрактерных опухолях ЦНС (ниволумаб, пембролизумаб, дурвалумаб) [7].

Клинические исследования продолжены в отношении применения опции и/т радиоиммунотерапии [89], региональной CAR-T-клеточной терапии, специфичной в отношении IL13Ralpha2, EGFR806, HER2 и B7-H3, однако результатов использования в клинической практике на сегодняшний день не представлено [7]. Персонализированная иммуновироте-рапия с использованием онколитических вирусов и CAR-T-клеточная терапия демонстрируют большой потенциал в доклинических и клинических исследованиях ранней фазы, но, вероятно, для рефрактерных/рецидивирующих МБ приведенные методы будут эффективными именно в сочетании с ХТ и/или ЛТ [90].

Перспективным направлением индивидуализации ПЛ при рецидивирующих/рефрактерных МБ является верификация молекулярно-генетического диагноза на основании методов полноэкзомного секвенирования ткани опухоли. Ограничительными факторами могут являться недостаточное количество биологических образцов, а также, в большинстве случаев, исследование опухолевого материала, фиксированного в формалине без образцов здоровой ткани, что позволяет выявлять только ранее аннотированные драйвер-ные гены и делает невозможным определение роли герминальной предрасположенности. Технологии single-cell и глубокого полногеномного секвенирования, вероятно, смогут обеспечить дальнейшее понимание механизмов опухолевой эволюции и онкогенного каскада, определяющих развитие рецидива МБ [20].

Ассоциация методов ПЛ с развитием ранней и отдаленной токсичности со стороны различных органов систем, включая нейрокогнитивные, эндокринные нарушения, кардио-и неф-ротоксичность, костномозговую недостаточность с рисками тяжелых инфекционных осложнений, вторичные опухоли, определяет необходимость разработки и использования менее агрессивных методов терапии с целью сохранения качества жизни излеченных пациентов [19, 21, 53].

Поддерживающая терапия для пациентов с рефрактерными/рецидивирующими формами МБ вне зависимости

от использования активных методов ПЛ должна быть направлена на нормализацию качества жизни ребенка и семьи, купирование тяжелых симптомов заболевания. Более того, по мере расширения знаний в отношении молекулярно-биологических особенностей рецидивов различных групп МБ и выявления дополнительных аберраций, ассоциированных с поведением опухоли, возможна разработка руководств по междисциплинарному ведению пациентов с целью полноценного обеспечения потребностей ребенка и его семьи [7, 30].

Некоторые особенности анализа выживаемости для нерандомизированных данных по лечению МБ

Следует отметить, что получаемые данные по лечению рецидивов МБ, как правило, не являются рандомизированными, что в первую очередь обусловлено необходимостью выбора максимально эффективной и безопасной опции терапии для конкретного пациента. Соответственно, интенсивность симптоматики основного заболевания, а также такие факторы, как стадия, наличие стратифицирующих прогностически значимых мутаций, объем предшествующей терапии, могут оказывать существенное влияние на выбор тактики лечения. Данный факт затрудняет интерпретацию результатов одномерного анализа и не позволяет ограничиться только его использованием. Так, например, на принятие решения о хирургическом вмешательстве могут влиять локализация опухоли и ее объем, наличие очагов отдаленного метастази-рования, скорость прогрессирования и другие факторы, что в случаях использования одномерного анализа данных повлечет за собой неадекватную оценку влияния операции на выживаемость. В качестве иного примера можно отметить влияние возраста на выбор терапии, когда он, с одной стороны, может иметь положительную прогностическую значимость, а с другой, является противопоказанием к использованию ряда возможных методов лечения (например, ЛТ), что опять же ограничивает значимость одномерного анализа. С целью частичного решения проблем, обусловленных не рандомизированными данными, используется многомерный анализ (multivariate analysis), в котором учитываются все взаимозависимые факторы (covariates). Для многофакторного анализа выживаемости основным инструментом является модель пропорциональных рисков Кокса (Cox proportional hazards model) [91], которая каждому фактору, участвующему в модели, сопоставляет коэффициент риска (hazard ratio), при этом крайне важна правильная интерпретация этих коэффициентов. Так, для факторов, имеющих двоичную природу (есть/нет), сопоставленный ему коэффициент риска оценивает отношение вероятности смерти на малом временном интервале при наличии данного фактора к вероятности смерти на том же интервале при его отсутствии. Факт независимости коэффициентов риска от выбора временного интервала, на котором сравниваются вероятности смерти, является важным модельным предположением и может нуждаться в проверке в каждом случае.

Примером того, как значимость хирургического вмешательства скачкообразно увеличивается после перехода от одномерного анализа к многомерному, может являться анализ данных R. Hill и соавт. (2020 г.) [18] для подгруппы пациентов, не получавших облучение до рецидива заболевания. В исследовании С. Gaab (2022 г.) можно увидеть, как при переходе от одномерного анализа данных к многомерному становится значимым ранний возраст пациентов. Следует отметить и наблюдаемую обратную ситуацию в отношении хирургического вмешательства, которое перестает демонстрировать значимость после перехода к многомерному анализу [19].

Учитывая изложенное, необходимо акцентировать внимание на том, что одномерный анализ данных не может рассматриваться в качестве универсального метода определения значимых факторов для последующего многомерного анализа. Что же касается практического применения одномерного и многомерного анализов выживаемости, то исчерпывающая реализация регрессии Кокса и других инструментов

содержится в пакете Survival [92, 93] для открытой программной среды [94].

Заключение

На сегодняшний день рецидивирующие и рефрактерные случаи МБ остаются предметом исследований, направленных на разработку и внедрение перспективных опций ПЛ. Очевидно, что стратификация риска МБ при инициальной диагностике на основании клинических и молекулярно-генетических данных дает возможность улучшить показатели ОВ при одновременном снижении интенсивности лечения у пациентов, имеющих лучший прогноз. Тем не менее все еще не определены закономерности в отношении выбора тактики противорецидивной терапии на основании радиологических, гистологических, молекулярно-генетических особенностей рецидивов и рефрактерных МБ. При этом гетерогенность МБ, стремительное появление новых биологических маркеров, затрудняющих отнесение опухоли к определенной молекулярной подгруппе, вариабельность данных геномного и транскриптомного профилирования опухолей у одного и того же пациента в разные периоды лечения являются факторами, подчеркивающими неприменимость одинакового подхода ко всем больным.

Следует отметить, что должна быть нивелирована предвзятость в отношении выбора тактики лечения пациентов с рецидивирующими/рефрактерными формами МБ, например использование более интенсивных опций терапии у пациентов с лучшей ожидаемой выживаемостью, тогда как у пациентов с паллиативным статусом заболевания - низкодо-зных режимов терапии. Кроме того, зачастую признание паллиативного статуса заболевания у пациента приводит к более редкому использованию диагностических методов исследований, в частности МРТ, что может привести к неадекватной оценке БСВ.

Перспективными направлениями являются разработка стратегий моделирования лечения и наблюдения за пациентами с МБ, внедрение в рутинную практику методов тар-гетной и иммунотерапии, что может способствовать предотвращению рецидивов заболевания или появлению новых эффективных опций лечения, доступных для рефрактерных и рецидивирующих форм заболевания.

Вопросы ранней и отдаленной токсичности у детей остаются крайне важными и должны учитываться при выборе тактики противорецидивной терапии с целью максимально возможного сохранения качества жизни пациентов и их семей. Рутинное использование существующих методов профилактики и преодоления известных осложнений терапии, активной и пассивной реабилитации, междисциплинарного наблюдения и консультирования пациентов будет также способствовать повышению эффективности лечения.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Ю. В. Ди-никина - разработка дизайна статьи, анализ литературных данных, написание текста статьи, подготовка списка литературы; О. Г. Желудкова - разработка дизайна статьи, анализ литературных данных, научное редактирование статьи; М. Б. Белогурова, И. Л. Никитина - научное редактирование статьи; Д. М. Спельников - научное редактирование статьи, анализ используемых математических методов; Н. Н. Осипов -научное редактирование статьи, анализ используемых математических методов.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. Yu. V. Dinikina - conceptualization of the article, analysis of literature data, writing the text of the article, preparation of a list of references; O. G. Zheludkova - conceptualization

of the article, analysis of literature data, scientific edition of the article; M. B. Belogurova, I. L. Nikitina - scientific edition of the article; D. M. Spelnikov - edition of the article, analysis of the mathematical methods being applied; N. N. Osipov -edition of the article, analysis of the mathematical methods being applied.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Источники финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение №075-152022-301). Анализ используемых математических методов выполнен при поддержке гранта Правительства Российской Федерации для государственной поддержки научных исследований, выполненных под руководством ведущих ученых (соглашение №075-15-2021-602).

Funding sources. This work was financially supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (agreement No. 075-15-2022-301). Analysis of the mathematical methods being applied was carried out with the support of a grant of the Government of the Russian Federation for the state support of scientific research, carried out under the supervision of leading scientists (agreement 075-15-2021-602).

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Ning MS, Perkins SM, Dewees T, Shinohara ET. Evidence of high mortality in long term survivors of childhood medulloblastoma. JNeurooncol. 2015;122:321-7. D0l:10.1007/s11060-014- 1712-y

2. Johnston DL, Keene D, Strother D, et al. Survival Following Tumor Recurrence in Children With Medulloblastoma. JPediatrHematol Oncol. 2018;40(3):e159-63. D0I:10.1097/MPH. 0000000000001095

3. Board PPTE. Childhood Medulloblastoma and Other Central Nervous System Embryonal Tumors Treatment (PDQ®). PDQ Cancer Information Summaries (Internet): National Cancer Institute (US). 2008.

4. Onodera S, Nakamura Y, Azuma T. Gorlin Syndrome: Recent Advances in Genetic Testing and Molecular and Cellular Biological Research. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7559. D0I:10.3390/ijms21207559

5. Langenberg KPS, Meister MT, Bakhuizen JJ, et al. Implementation of paedi-atric precision oncology into clinical practice: The Individualized Therapies for Children with cancer program 'iTHER'. Eur J Cancer. 2022;175:311-25. D0I:10.1016/j.ejca.2022.09.011

6. Kuhlen M, Borkhardt A. Cancer susceptibility syndromes in children in the area of broad clinical use of massive parallel sequencing. Eur J Pediatr. 2015;174:9 87-97. D0I:10.1007/s00431-015-2565-x

7. Hill RM, Plasschaert SLA, Timmermann B, et al. Relapsed Medulloblastoma in Pre-Irradiated Patients: Current Practice for Diagnostics and Treatment. Cancers (Basel). 2021;14(1):126. D0I:10.3390/cancers14010126

8. Lafay-Cousin L, Dufour C. High-Dose Chemotherapy in Children with Newly Diagnosed Medulloblastoma. Cancers (Basel). 2022;14(837):1-14. D0I:10.3390/cancers14030837

9. Kram DE, Henderson JJ, Baig M, et al. Embryonal Tumors of the Central Nervous System in Children: The Era of Targeted Therapeutics. Bioengineering (Basel). 2018;5(4):78. D0I:10.3390/bioengineering5040078

10. Cavalli FMG, Remke M, Rampasek L, et al. Intertumoral Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups. Cancer Cell. 2017;31:737-54.e6.

D0I:10.1016/j.ccell.2017.05.005

11. Ramaswamy V, Remke M, Bouffet E, et al. Risk stratification of childhood medulloblastoma in the molecular era: the current consensus. Acta Neuropathol. 2016;131:821-31. D0I:10.1007/s00401-016-1569-6

12. Schwalbe EC, Lindsey JC, Nakjang S, et al. Novel molecular subgroups for clinical classification and outcome prediction in childhood medulloblastoma: a cohort study. Lancet Oncol. 2017;18:958-71. D0I:10.1016/S1470-2045(17)30243-7

13. Northcott PA, Buchhalter I, Morrissy AS, et al. The whole-genome landscape of medul loblastoma subtypes. Nature. 2017;547:311-17. D0I:10.1038/nature22973

14. Sharma T, Schwalbe EC, Williamson D, et al. Second-generation molecular sub-grouping of medulloblastoma: an indernational meta-analysis of Group 3 and Group 4 subtypes. Acta Neuropathol. 2019;138(2):309-26. D0I:10.1007/s00401-019-02020-0

15. Thompson EM, Hielscher T, Bouffet E, et al. Prognostic value of medulloblasto-ma extent of resection after accounting for molecular subgroup: A retrospective integrated clinical and molecular analysis. Lancet Oncol. 2016;17(4):484-95. D0I:10.1016/S1470-2045(15)00581-1

16. Rutkowski S, Gerber NU, von Hoff K, et al. Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy and deferred radiotherapy. Neuro Oncol. 2009;11(2):201-10. D0I:10.1215/15228517-2008-084

17. St. Jude Children's Research Hospital; Genentech, Inc; National Cancer Institute. A Clinical and Molecular Risk-Directed Therapy for Newly Diagnosed Medulloblastoma. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01878617. Accessed: 01.05.2023.

18. Hill RM, Richardson S, Schwalbe EC, et al. Time, pattern, and outcome of medulloblastoma relapse and their association with tumour biology at diagnosis and

therapy: a multicentre cohort study. Lancet ChildAdolesc Health. 2020;4:865-74. DOI:10.1016/S2352-4642(20)30246-7

19. Gaab C, Adolph JE, Tippelt S, et al. Local and Systemic Therapy of Recurrent Medulloblastomas in Children and Adolescents: Results of the P-HIT-Rez 2005 Study. Cancers (Basel). 2022;14(3):471. D0I:10.3390/cancers14030471

20. Kumar R, Smith KS, Deng M, et al. Clinical Outcomes and Patient-Matched Molecular Composition of Relapsed Medulloblastoma. J Clin Oncol. 2021 ;39(7):807-21. D0I:10.1200/JC0.20.01359

21. Levy AS, Krailo M, Chi S, et al. Temozolomide with irinotecan versus temozolo-mide, irinotecan plus bevacizumab for recurrent medulloblastoma of childhood: Report of a COG randomized Phase II screening trial. Pediatr Blood Cancer. 2021;68:e2903. D0I:10.1002/pbc.29031

22. Packer RJ, Zhou T, Holmes E, et al. Survival and secondary tumors in children with medulloblastoma receiving radiotherapy and adjuvant chemotherapy: results of Children's Oncology Group trial A9961. Neuro Oncol. 2013;15(1):97-103. D0I:10.1093/neuonc/nos267

23. Müller K, Mynarek M, Zwiener I, et al. Postponed is not canceled: role of craniospinal radiation therapy in the management of recurrent infant medulloblastoma - an experience from the HIT-REZ 1997 & 2005 studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;88:1019-24. DOI:10.1016/j.ijrobp.2014.01.013

24. Sabel M, Fleischhack G, Tippelt S, et al. Relapse patterns and outcome after relapse in standard risk medulloblastoma: a report from the HIT-SI0P-PNET4 study. J Neurooncol. 2016;129:515-24. D0I:10.1007/s11060-016-2202-1

25. Mokhtech M, Morris CG, Indelicato DJ, et al. Patterns of Failure in Patients With Adult Medulloblastoma Presenting Without Extraneural Metastasis. Am J Clin Oncol. 2018;41(10):1015-18. D0I:10.1097/C0C.0000000000000407

26. Cistaro A, Albano D, Alongi, P, et al. The Role of PET in Supratentorial and Infratentorial Pediatric Brain Tumors. CurrOncol. 2021;28(4):2481-95. D0I:10.3390/curroncol28040226

27. Le Fevre C, Constans J-M, Chambrelant I, et al. Pseudoprogression versus true progression in glioblastoma patients: A multiapproach literature review. Part 2 - Radiological features and metric markers. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;159:103230. D0I:10.1016/j.critrevonc.2021.103230

28. Warren KE, Vezina G, Poussaint TY, et al. Response assessment in medulloblastoma and leptomeningeal seeding tumors: recommendations from the Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology committee. Neuro Oncol. 2018;20(1):13-23. D0I:10.1093/neuonc/nox087

29. Tumani H, Petereit HF, Gerritzen A, et al. S1 guidelines "lumbar puncture and cerebrospinal fluid analysis" (abridged and translated version). Neurol Res Pract. 2020;2:8. D0I:10.1186/s42466-020-0051-z

30. Liu APY, Smith KS, Kumar R, et al. Serial assessment of measurable residual disease in medulloblastoma liquid biopsies. Cancer Cell. 2021;39(11):1519-30.e4. DOI :10.1016/j.ccell.2021.09.012

31. Waszak SM, Northcott PA, Buchhalter I, et al. Spectrum and prevalence of genetic predisposition in medulloblastoma: a retrospective genetic study and prospective validation in a clinical trial cohort. Lancet Oncol. 2018;19(6):785-98. D0I:10.1016/S1470-2045(18)30242-0

32. Huybrechts S, Le Teuff G, Tauziede-Espariat A, et al. Prognostic Clinical and Biologic Features for Overall Survival after Relapse in Childhood Medulloblastoma. Cancers (Basel). 2020;13(1):53. D0I:10.3390/cancers13010053

33. Ramaswamy V, Remke M, Bouffet E, et al. Recurrence patterns across medulloblastoma subgroups: an integrated clinical and molecular analysis. Lancet Oncol. 2013;14(12):1200-07. D0I:10.1016/S1470-2045(13)70449-2

34. Koschmann C, Bloom K, Upadhyaya S, et al. Survival After Relapse of Medulloblastoma. J Pediatr Hematol Oncol. 2016;38(4):269-73. D0I:10.1097/MPH.0000000000000547

35. Sharma T, Schwalbe EC, Williamson D, et al. Second-generation molecular sub-grouping of medulloblastoma: an international meta-analysis of Group 3 and Group 4 subtypes. Acta Neuropathol. 2019;138(2):309-26. D0l:10.1007/s00401-019-02020-0

36. Robinson GW, Rudneva VA, Buchhalter I, et al. Risk-adapted therapy for young children with medulloblastoma (SJYC07): therapeutic and molecular outcomes from a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):768-84. D0I:10.1016/S1470-2045(18)30204-3

37. Lefkowitz IB, Packer RJ, Siegel KR, et al. Results of treatment of children with recurrent medulloblastoma/primitive neuroectodermal tumors with lomustine, cisplatin, and vincristine. Cancer. 1990;65(3):412-7. D0I:10.1002/1097-0142(19900201)65:3<412:: aid-cncr2820650306>3.0.co;2-4

38. Friedman HS, Mahaley MS Jr, Schold SC Jr, et al. Efficacy of vincristine and cyclophosphamide in the therapy of recurrent medulloblastoma. Neurosurgery. 1986;18(3):335-40. D0I:10.1227/00006123-198603000-00014

39. Peyrl A, Chocholous M, Kieran MW, et al. Antiangiogenic metronomic therapy for children with recurrent embryonal brain tumors. Pediatr Blood Cancer. 2012;59(3):511 -7. D0I:10.1002/pbc.24006

40. Wang X, Dubuc AM, Ramaswamy V, et al. Medulloblastoma subgroups remain stable across primary and metastatic compartments. Acta Neuropathol. 2015;129(3):449-57. D0I:10.1007/s00401-015-1389-0

41. Morrissy AS, Cavalli FMG, Remke M, et al. Spatial heterogeneity in medulloblastoma. Nat Genet. 2017;49(5):780-8. D0I:10.1038/ng.3838

42. Morrissy AS, Garzia L, Shih DJH, et al. Divergent clonal selection dominates medulloblastoma at recurrence. Nature. 2016;529(7586):351-7. D0I:10.1038/nature16478

43. Wu X, Northcott PA, Dubuc A, et al. Clonal selection drives genetic divergence of metastatic medulloblastoma. Nature. 2012;482(7386):529-33. D0I:10.1038/nature10825

44. Walter AW, Mulhern RK, Gajjar A, et al. Survival and neurodevelopmental outcome of young children with medulloblastoma at St Jude Children's Research Hospital. J Clin Oncol. 1999;17(12):3720-8. D0I:10.1200/JC0.1999.17.12.3720

45. Gits HC, Anderson M, Stallard S, et al. Medulloblastoma therapy generates risk of a poorly-prognostic H3 wild-type subgroup of diffuse intrinsic pontine glio-ma: a report from the International DIPG Registry. Acta Neuropathol Commun. 2018;6(1):67. D0I:10.1186/s40478-018-0570-9

46. Constine LS, 0lch AJ, Jackson A, et al. Pediatric Normal Tissue Effects in the Clinic (PENTEC): An International Collaboration to Assess Normal Tissue Radiation Dose-Volume-Response Relationships for Children With Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021;S0360-3016(21)00129-2. D01:10.1016/j.ijrobp.2020.10.040

47. Gupta T, Maitre M, Sastri GJ, et al. 0utcomes of salvage re-irradiation in recurrent medulloblastoma correlate with age at initial diagnosis, primary risk-stratification, and molecular subgrouping. J Neurooncol. 2019;144(2):283-91. D0I:10.1007/s11060-019-03225-9

48. Mayer R, Sminia P. Reirradiation tolerance of the human brain. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;70(5):1350-60. D0I:10.1016/j.ijrobp.2007.08.015

49. Paul S, Sesikeran BN, Patro KC, Bhattacharya K. Re-irradiation in central nervous system tumors. J Curr Oncol. 2018;1(1):40-2. D0I:10.4103/jco.jco_11_17

50. Baroni LV, Freytes C, Ponce NF, et al. Craniospinal irradiation as part of re-irradiation for children with recurrent medulloblastoma. J Neurooncol. 2021;155(1):53-61. D0I:10.1007/s11060-021-03842-3

51. Tsang DS, Sarhan N, Ramaswamy V, et al. Re-irradiation for children with recurrent medulloblastoma in Toronto, Canada: A 20-year experience. J Neurooncol. 2019;145(1):107-14. D0I:10.1007/s11060-019-03272-2

52. Nicholson HS, Kretschmar CS, Krailo M, et al. Phase 2 study of temozolomide in children and adolescents with recurrent central nervous system tumors: a report from the Children's 0ncology Group. Cancer. 2007;110(7):1542-50. D0I:10.1002/cncr.22961

53. Le Teuff G, Castaneda-Heredia A, Dufour C, et al. Phase II study of temozolo-mide and topotecan (T0TEM) in children with relapsed or refractory extracra-nial and central nervous system tumors including medulloblastoma with post hoc Bayesian analysis: A European ITCC study. Pediatr Blood Cancer. 2020;67(1): e28032. D0I:10.1002/pbc.28032

54. Grill J, Geoerger B, Gesner L, et al. Phase II Study of irinotecan in combination with temozolomide (TEMIRI) in children with recurrent or refractory medulloblastoma: a joint ITCC and SI0PE brain tumor study. Neuro Oncol. 2013;15(9):1236-43. D0I:10.1093/neuonc/not097

55. Aguilera D, Mazewski C, Fangusaro J, et al. Response to bevacizumab, irino-tecan, and temozolomide in children with relapsed medulloblastoma: a multi-institutional experience. Childs Nerv Syst. 2013;29(4):589-96. D0I:10.1007/s00381-012-2013-4

56. Slongo ML, Molena B, Brunati AM, et al. Functional VEGF and VEGF receptors are expressed in human medulloblastomas. Neuro Oncol. 2007;9(4):384-92. D0I:10.1215/15228517-2007-032

57. Fangusaro J, Gururangan S, Poussaint TY, et al. Bevacizumab (BVZ)- associated toxicities in children with recurrent central nervous system tumors treated with BVZ and irinotecan (CPT-11): a Pediatric Brain Tumor Consortium Study (PBTC-022). Cancer. 2013;119(23):4180-7. D0I:10.1002/cncr.28343

58. Alammar H, Nassani R, Alshehri MM, et al. Deficiency in the Treatment Description of mT0R Inhibitor Resistance in Medulloblastoma, a Systematic Review. Int J Mol Sci. 2021;23(1):464. D0I:10.3390/ijms23010464

59. Stempak D, Gammon J, Halton J, et al. A pilot pharmacokinetic and antiangio-genic biomarker study of celecoxib and low-dose metronomic vinblastine or cyclophosphamide in pediatric recurrent solid tumors. J Pediatr Hematol Oncol. 2006;28(11):720-8. D0I:10.1097/01.mph.0000243657.64056.c3

60. Sterba J, Valik D, Mudry P, et al. Combined biodifferentiating and antiangiogenic oral metronomic therapy is feasible and effective in relapsed solid tumors in children: single-center pilot study. Oncologie. 2006;29(7):308-13. D01:10.1159/000093474

61. Bahl A, Bakhshi S. Metronomic chemotherapy in progressive pediatric malignancies: old drugs in new package. Indian J Pediatr. 2012;79(12):1617-22. D0I:10.1007/s12098-012-0759-z

62. Simsek C, Esin E, Yalcin S. Metronomic Chemotherapy: a Systematic Review of the literature and Clinical Experience. J Oncol. 2019:5483791. D0I:10.1155/2019/5483791

63. Ghiringhelli F, Menard C, Puig PE, et al. Metronomic cyclophosphamide regimen selectively depletes CD4+ CD25+ regulatory T cells and restores T and NK effector functions in end stage cancer patients. Cancer Immunol Immunother. 2007;56(5):641-8. D0I:10.1007/s00262-006-0225-8

64. Kerbel RS, Kamen BA. The anti-angiogenic basis of metronomic chemotherapy. Nat Rev Cancer. 2004;4(6):423-36. D0I:10.1038/nrc1369

65. Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer. 2003;3(6):401-10. D0I:10.1038/nrc1093

66. Bowers DC, Aquino VM, Leavey PJ, et al. Phase I study of oral cyclophosphamide and oral topotecan for children with recurrent or refractory solid tumors. Pediatr Blood Cancer. 2004;42(1):93-8. D0I:10.1002/pbc.10456

67. Sterba J, Pavelka Z, Andre N, et al. Second complete remission of relapsed medulloblastoma induced by metronomic chemotherapy. Pediatr Blood Cancer. 2010;54(4):616-7. D0I:10.1002/pbc.22382

68. Yoshida S, Amano H, Hayashi I, et al. C0X-2/VEGF-dependent facilitation of tumor-associated angiogenesis and tumor growth in vivo. Lab Invest. 2003;83(10):1385-94. D0I:10.1097/01. lab.0000090159.53224.b9

69. D'Amato RJ, Loughnan MS, Flynn E, Folkman J. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis. Proc Natl AcadSci USA. 1994;91(9):4082-5. D0I:10.1073/pnas.91.9.4082

70. Carcamo B, Francia G. Cyclic Metronomic Chemotherapy for Pediatric Tumors: Six Case Reports and a Review of the Literature. J Clin Med. 2022;11(10):2849. D0I:10.3390/jcm11102849

71. Vo KT, Karski EE, Nasholm NM, et al. Phase 1 study of sirolimus in combination with oral cyclophosphamide and topotecan in children and young adults with relapsed and refractory solid tumors. Oncotarget. 2017;8(14):23851-61. D0I:10.18632/oncotarget.12904

72. Slavc I, Peyrl A, Gojo J, et al. MBCL-43. Reccurent medulloblastoma - long-term survival with a "MEMMAT" based antiangiogenic approach. Neuro-Oncology. 2020;22(Suppl. 3):iii397.

73. Slavc I, Mayr L, Stepien N, et al. Improved Long-Term Survival of Patients with Recurrent Medulloblastoma Treated with a "MEMMAT-like" Metronomic Antiangiogenic Approach. Cancers (Basel). 2022;14(20):5128. D0I:10.3390/cancers14205128

74. Chinnaswamy G, Sankaran H, Bhat V, et al. DEV-19. The role of C0MBAT(Combined 0ral Metronomic Bioifferentiating Antiangiogenic Areatment) in high-risk and relapsed medulloblastoma: A single institution experience. Neuro Oncol. 2018;20(Suppl. S2):i48-9. D0I:10.1093/neuonc/noy059.094

75. Zapletalova D, Andre N, Deak L, et al. Metronomic chemotherapy with the C0MBAT regimen in advanced pediatric malignancies: a multicenter experience. Oncology. 2012;82(5):249-60. D0I:10.1159/000336483

76. Qayed M, Cash T, Tighiouart M, et al. A phase I study of sirolimus in combination with metronomic therapy in children with recurrent and refractory solid/ CNS tumors. Journal of Clin Oncology. 2015;33:15.

77. Dunkel IJ, Gardner SL, Garvin JJH, et al. High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with autologous stem cell rescue for patients with previously irradiated recurrent medulloblastoma. Neuro Oncol. 2010;12(3):297-303. D0I:10.1093/neuonc/nop031

78. Valteau-Couanet D, Fillipini B, Benhamou E, et al. High-dose busulfan and thiotepa followed by autologous stem cell transplantation (ASCT) in previously irradiated medulloblastoma patients: High toxicity and lack of efficacy. Bone Marrow Transplant. 2005;36(11):939-45. D0I:10.1038/sj.bmt.1705162

79. Park JE, Kang J, Yoo KH, et al. Efficacy of high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with relapsed medulloblastoma: a report on the Korean Society for Pediatric Neuro-0ncology (KSPN0)-S-053 study. J Korean Med Sci. 2010;25(8):1160-6. D0I:10.3346/jkms.2010.25.8.1160

80. Pajtler KW, Tippelt S, Siegler N, et al. Intraventricular etoposide safety and toxicity profile in children and young adults with refractory or recurrent malignant brain tumors. J Neurooncol. 2016;128(3):463-71. D0l:10.1007/s11060-016-2133-x

81. Fleischhack G, Jaehde U, Bode U. Pharmacokinetics following intraventricular administration of chemotherapy in patients with neoplastic meningitis. Clin Pharmacokinet. 2005;44(1):1-31. D0I:10.2165/00003088-200544010-00001

82. De Oca Delgado MM, Diaz BC, Zambrano JS, et al. The Comparative Treatment of Intraventricular Chemotherapy by Ommaya Reservoir vs Lumbar Puncture in Patients With Leptomeningeal Carcinomatosis. Front Oncol. 2018;8:509. D0I:10.3389/fonc.2018.00509

83. Pereira V, Torrejon J, Kariyawasam D, et al. Clinical and molecular analysis of smoothened inhibitors in Sonic Hedgehog medulloblastoma. Neurooncol Adv. 2021 ;3(1):vdab097. D0I:10.1093/noajnl/vdab097

84. Fouladi M, Park JR, Stewart CF, et al. Pediatric phase I trial and pharmacokinetic study of vorinostat: a Children's Oncology Group phase I consortium report. J Clin Oncol. 2010;28(22):3623-29. D0I:10.1200/JC0.2009.25.9119

85. Muscal JA, Thompson PA, Horton TM, et al. A phase I trial of vorinostat and bortezomib in children with refractory or recurrent solid tumors: a Children's 0ncology Group phase I consortium study (ADVL0916). Pediatr Blood Cancer. 2013;60(3):390-5. D0I:10.1002/pbc.24271

86. Diao S, Gu C, Zhang H, Yu C. Immune cell infiltration and cytokine secretion analysis reveal a non-inflammatory microenvironment of medulloblastoma. Oncol Lett. 2020;20(6):397. D0I:10.3892/ol.2020.12260

87. Pham CD, Mitchell DA. Know your neighbors: Different tumor microenvironments have implications in immunotherapeutic targeting strategies across MB subgroups. Oncoimmunology. 2016;5(11): e1144002. D0I:10.1080/2162402X.2016.1144002

88. Martin AM, Nirschl CJ, Polanczyk MJ, et al. PD-L1 expression in medulloblastoma: An evaluation by subgroup. Oncotarget. 2018;9(27)19177-91. D0I:10.18632/oncotarget.24951

89. Kramer K, Pandit-Taskar N, Humm JL, et al. A phase II study of radioimmuno-therapy with intraventricular (131) I-3F8 for medulloblastoma. Pediatr Blood Cancer. 2018;65(1):10.1002/pbc.26754. D0I:10.1002/pbc.26754

90. Meric-Bernstam F, Larkin J, Tabernero J, Bonini C. Enhancing anti-tumour efficacy with immunotherapy combinations. Lancet. 2021;397(10278):1010-22. D0I:10.1016/S0140-6736(20)32598-8

91. Cox DR. Regression Models and Life-Tables. Journal of the Royal Statistical Society: Series B (Methodological). 1972;34:187-202.

D0I:10.1111/j.2517-6161-1972.th00899.x

92. Therneau TM. A Package for Survival Analysis in R. 2023. Available at: https:// CRAN.R-project.org/package=survival. Accessed: 01.05.2023.

93. Therneau TM, Grambsch PM. Modeling Survival Data: Extending the Cox Model. NY: Springer, 2000.

94. R. Core Team. R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. 2023. Available at: https://www.R-project.org. Accessed: 01.05.2023.

Статья поступила в редакцию / The article received: 16.06.2023 Статья принята к печати / The article approved for publication: 06.12.2023