CC BY
364
Рекомендации по ведению больных
DOI: 10.24411/2071-5315-2018-11983
Возможности периндоприла в лечении артериальной гипертонии в различных клинических ситуациях
^ О.Д. Остроумова1, 2, Е.А. Смолярчук2, А.А. Зыкова1, Г.Ф. Пиксина3
1 Кафедра факультетской терапии и профболезней Лечебного факультета ФГБОУВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова "МЗ РФ 2 Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Лечебного факультета ФГАОУВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" (Сеченовский университет) МЗ РФ 3 ГБУЗ "Городская клиническая больница им. Е.О. Мухина " Департамента здравоохранения города Москвы
В статье подробно рассмотрен вопрос о применении ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента у больных артериальной гипертонией в различных клинических ситуациях. Приведена классификация представителей этого класса, показано влияние разных фарма-кокинетических особенностей препаратов на их клиническую эффективность и безопасность. Представлены результаты многочисленных рандомизированных клинических исследований, демонстрирующие возможности периндоприла в снижении сердечно-сосудистого риска у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с различными сопутствующими заболеваниями и поражением органов-мишеней.
Ключевые слова: артериальная гипертония, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, периндоприл, диуретик, индапамид ретард, фиксированная комбинация антигипертен-зивных препаратов.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) — наиболее часто применяемые лекарственные средства для лечения больных артериальной гипертонией (АГ) [1, 2]. В многочисленных многоцентровых исследованиях доказаны их высокая эффективность и хорошая переносимость у больных любого возраста, пола, с разными сопутствующими заболеваниями. Эти препараты хорошо комбинируются с другими антигипертензивными средствами (особенно диуретиками, антагонистами кальция (АК), агонистами имидазолиновых рецепторов), а также с гиполипидемическими, антитромботическими препаратами, сердечными гликозидами и др.
Контактная информация: Остроумова Ольга Дмитриевна, ostroumova.olga@mail.ru
Классификация
Общепринятой классификации ИАПФ нет. В зависимости от характера химической группы в молекуле препарата, ответственной за взаимодействие с активным центром ангиотензинпревращающего фермента, различают следующие ИАПФ [3]:
— содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл);
— содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, пе-риндоприл, беназеприл, моэксиприл и др.);
— содержащие фосфинильную группу (фозиноприл).
В зависимости от особенностей метаболизма и путей элиминации ИАПФ подразделяют на 3 класса [3]:
Артериальная гипертония
• класс I — липофильные лекарства, неактивные метаболиты которых имеют почечный путь выведения (каптоприл);
• класс II — липофильные пролекарства:
— подкласс 11А — препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки (периндоприл, эна-лаприл, хинаприл и др.);
— подкласс 11Б — препараты, активные метаболиты которых имеют печеночный и почечный пути элиминации (фозиноприл, рамиприл, трандолаприл, моэксиприл);
• класс III — гидрофильные лекарства, не метаболизирующиеся в организме и выводящиеся почками в неизмененном виде (лизиноприл).
Для ИАПФ и их метаболитов, у которых почечный путь элиминации является основным, необходима коррекция дозы при снижении клиренса креатинина [3]. Так, больным с почечной недостаточностью дозу периндоприла устанавливают индивидуально, в зависимости от уровня калия в плазме и значений клиренса креатинина. При клиренсе креатинина 30—60 мл/мин препарат назначают в дозе 2 мг/сут, при клиренсе креатинина 15—30 мл/мин — 2 мг через сутки, пациентам на гемодиализе (при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин) — 2 мг в день гемодиализа. При клиренсе креатинина более 60 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется.
Ингибиторы ангиотензинпревращаю-щего фермента разделяются также на активные лекарственные формы (лизино-прил) и пролекарства (периндоприл и др.) [3]. Биотрансформация последних в активные метаболиты происходит главным образом в печени и отчасти в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и внесосудистых тканях. Ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента в виде пролекарств имеют несколько более отсроченное начало действия и большую продолжительность эффекта.
По продолжительности клинического эффекта ИАПФ разделяются на препараты [3]:
— короткого действия, которые необходимо принимать 3—4 раза в сутки (каптоприл);
— средней продолжительности действия, которые необходимо принимать 2 раза в сутки (например, эналаприл);
— длительного действия, которые в большинстве случаев достаточно принимать 1 раз в сутки (например, периндоприл и др.). Именно этим препаратам, согласно российским и международным рекомендациям, следует отдавать предпочтение при лечении сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2].
Достоинством ИАПФ длительного действия является мягкое, постепенное снижение артериального давления (АД), без резких колебаний. Это свойство особенно выражено у периндоприла. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента пролонгированного действия удобны для длительного применения, так как возможность приема препарата однократно в сутки значительно повышает приверженность больных к лечению.
Согласно российским и европейским рекомендациям, ИАПФ представляют один из 5 основных классов препаратов, рекомендованных для лечения АГ [1, 2]. Они служат препаратами первого выбора в случае сочетания АГ с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), ишемической болезнью сердца (ИБС), диабетической и недиабетической нефропатией, фибрилляцией предсердий (ФП), сахарным диабетом (СД), метаболическим синдромом (МС), при наличии у пациентов с АГ гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ), атеросклероза сонных артерий, протеинурии/микроальбуминурии (МАУ). Пожалуй, наиболее важным для врача является вопрос выбора препарата внутри группы ИАПФ. И здесь особого внимания заслуживает периндоприл благодаря оптимальному фармакокинетическому профилю, высокой эффективности и безопасности, минимальному количеству нежелательных лекарственных взаимодействий и, конечно, огромной доказательной базе.
Рекомендации по ведению больных
Применение периндоприла у больных АГ в сочетании с ИБС
Тесная взаимосвязь АГ и ИБС подтверждается данными международных регистров. Так, согласно регистру REACH (The Reduction of Atherothrombosis for Continued Health), в который вошли данные более 40 тыс. пациентов с ИБС, повышение АД у больных ИБС встречается даже чаще, чем нарушения липидного обмена, — в 80,3 и 77,0% случаев соответственно [4]. Какой из этого следует вывод? Современная концепция снижения сердечно-сосудистой смертности должна быть нацелена на использование лекарственных средств с комплексным воздействием на общие патогенетические механизмы развития АГ и ИБС. Такими лекарственными средствами, в частности, являются ИАПФ. Однако способность улучшать прогноз у больных стабильной ИБС, в том числе в сочетании с АГ, доказана не для всех ИАПФ. Если в исследованиях HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) и EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease), в которых использовали рамиприл и периндоприл соответственно, было доказано положительное влияние этих препаратов на вероятность возникновения сердечно-сосудистых осложнений, то в исследованиях QUIET (Quinapril Ischemic Event Trial) и PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition), в которых применяли хинаприл и трандолаприл соответственно, четкого влияния этих препаратов на прогноз при ИБС доказать не удалось [5—8].
В Российских рекомендациях по диагностике и лечению стабильной стенокардии (второго пересмотра) указано, что особого внимания заслуживают результаты исследования EUROPA [6, 9]. Согласно результатам этого исследования, у пациентов га стабильной ИБС, принимавших периндо-прил (8 мгДут) в среднем в течение 4 лет, суммарный риск смерти от всех причин, нефатального инфаркта миокарда, неста-
бильной стенокардии, остановки сердца с успешной реанимацией в сравнении с группой плацебо был снижен на 20%. Количество фатальных и нефатальных инфарктов миокарда достоверно сократилось (на 24%). Значительно снизилась необходимость госпитализации больных в связи с развитием сердечной недостаточности (на 39%) [6]. Уникальные антиишемические свойства периндоприла объясняются его высокой тропностью к тканевому звену ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [1, 2].
Даже если сравнивать результаты двух успешных исследований — НОРЕ и EUROPA, обращает на себя внимание тот факт, что в исследовании НОРЕ был несколько иной контингент больных. Согласно критериям включения только у 80% пациентов имелась ИБС, тогда как исследование EUROPA было специально спланировано для больных со стабильной ИБС [5, 6]. Также необходимо заметить, что в первичную комбинированную конечную точку исследования НОРЕ входил инсульт, что положительно повлияло на полученные результаты.
В исследовании EUROPA была продемонстрирована хорошая переносимость периндоприла в дозе 8 мг. Через 3 года 81% больных, получавших ИАПФ, и 84% больных, получавших плацебо, продолжали принимать назначенный препарат. Специфические побочные эффекты, такие как кашель, гипотония, повышение уровня креатинина в крови, регистрировались редко и были сопоставимы с таковыми в группе плацебо [6]. Следует также отметить высокую приверженность пациентов к лечению, что особенно важно на фоне одновременного использования других лекарственных препаратов (антиагрегантов, статинов и т.п.) [6]. Исходя из изложенного, можно сделать вывод о том, что пе-риндоприл высокоэффективен и безопасен и должен быть рекомендован для лечения больных с сочетанием АГ и ИБС, причем
Артериальная гипертония
его эффекты можно рассматривать как уникальные.
Важно отметить, что благоприятные сердечно-сосудистые эффекты периндо-прила у пациентов со стабильными формами ИБС наблюдались при использовании высоких доз препарата. Несомненную эффективность продемонстрировала доза, применявшаяся в исследовании EUROPA (8 мг) [6]. Это указывает на необходимость назначения периндоприла именно в этой дозировке.
Также следует помнить, что в лечении пациентов с АГ и ИБС приоритет отдается комбинированной антигипертензивной терапии уже на старте лечения [1, 2]. Согласно рекомендациям, выбор между моно- и комбинированной антигипертензивной терапией осуществляется в зависимости от риска развития осложнений АГ [1, 2]. Если у пациента имеется высокий или очень высокий риск (а именно к последней категории риска относятся больные АГ с ИБС), ему показано начинать лечение с комбинации антигипертензивных средств. В 4-й редакции российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ впервые в мире предложен алгоритм выбора комбинаций антигипертензивных препаратов в различных клинических ситуациях [2]. При сочетании АГ и ИБС (постинфарктного кардиосклероза и/или стенокардии) оптимальными двухкомпонентными схемами являются сочетание ИАПФ с ß-блокаторами, а также с АК [2]. В российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ комбинация ИАПФ с ß-блокатором относится к разряду возможных [2]. Периндоприл в данной клинической ситуации можно (и нужно) сочетать с современными высокоселективными липофильными ß-блокаторами, например бисопрололом.
Применение периндоприла у больных АГ в сочетании с ХСН
Хорошо известно, что ИАПФ являются препаратами выбора у больных АГ при ее сочетании с ХСН [1, 2]. Важным аспек-
том действия ИАПФ при АГ, сочетающейся с ХСН, является торможение секреции альдостерона и вазопрессина, вызываемое снижением уровня ангиотензина II, что способствует усилению диуреза и натрий-уреза, уменьшению объема циркулирующей крови. Из эффектов ИАПФ у больных АГ при наличии признаков ХСН наибольшее значение имеют венозная вазодилата-ция со снижением преднагрузки, замедление ремоделирования сердца, улучшение сократительной функции миокарда и др. [3]. Ингибиторы ангиотензинпревраща-ющего фермента замедляют прогрессиро-вание ХСН, снижают летальность, увеличивают продолжительность жизни больных, улучшая ее качество. Поэтому они рекомендованы как обязательная базисная терапия всем больным с ХСН независимо от наличия у них АГ. Обычно лечение начинают с малых доз ИАПФ и увеличивают их до эффективных постепенно, под контролем самочувствия больного, уровня АД, содержания креатинина и калия в сыворотке крови [3].
Основные позиции по применению ИАПФ в лечении ХСН можно суммировать следующим образом:
• ИАПФ показаны всем больным с ХСН (при любой ее этиологии и стадии);
• ИАПФ улучшают клиническую симптоматику (качество жизни), замедляют прогрессирование болезни, снижают заболеваемость и улучшают прогноз больных с ХСН, предотвращают наступление клинически выраженной декомпенсации, т.е. позволяют достичь всех целей лечения ХСН;
• ИАПФ эффективны на всех стадиях ХСН, от самых начальных, включая бессимптомную дисфункцию ЛЖ, до самых поздних, т.е. стадий декомпенсации;
• чем раньше начато лечение ИАПФ, тем более выраженным является их влияние на продление жизни пациентов;
• назначение ИАПФ является обоснованным способом лечения ХСН с сохранной систолической функцией ЛЖ;
Рекомендации по ведению больных
• неназначение ИАПФ (кроме случаев абсолютных противопоказаний) не может считаться оправданным и ведет к сознательному повышению риска смерти таких больных.
В России зарегистрировано несколько ИАПФ, имеющих в качестве показания ХСН, в том числе периндоприл. Хотя общепринятой является точка зрения, что при использовании ИАПФ в лечении ХСН имеет место так называемый класс-эффект, степень доказательности эффективности ИАПФ при лечении ХСН различная. Способность периндоприла достоверно уменьшать количество госпитализаций была доказана в группе пожилых больных с сохранной систолической функцией ЛЖ [10]. Следует отметить, что это единственное проспективное исследование, в котором была продемонстрирована перспективность ИАПФ (периндоприла) в лечении больных с ХСН с сохранной систолической функцией ЛЖ. Исследование PEP-CHF (Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure) ставило целью сравнить влияние периндоприла и плацебо на заболеваемость и смертность у пожилых людей с диа-столической дисфункцией ЛЖ. В него было включено 852 пациента (средний возраст 75 лет). Терапия периндоприлом (4 мг/сут, средняя продолжительность 26 мес) привела к снижению общей и сердечно-сосудистой смертности, уменьшению частоты госпитализаций в связи с ХСН, необходимости в назначении диуретиков, сокращению длительности госпитализации, снижению функционального класса сердечной недостаточности и улучшению показателей теста с 6-минутной ходьбой [10].
Дополнительным положительным аргументом в пользу назначения периндоприла служит тот факт, что у больных с ХСН пе-риндоприл (в сравнении с другими ИАПФ, такими как каптоприл, эналаприл) практически не вызывает гипотонии первой дозы. Следует отметить хорошую переносимость препарата даже у пациентов старческого возраста [10].
Применение периндоприла у больных АГ в сочетании с ФП
Артериальная гипертония — самое распространенное сопутствующее заболевание у пациентов с ФП [1, 2]. Даже высокое нормальное АД ассоциировано с развитием ФП, а АГ является ее обратимым этиологическим фактором [1, 2]. Наличие ФП способствует повышению общей смертности, увеличению частоты инсультов, сердечной недостаточности и госпитализаций [1]. Следовательно, крайне желательными являются профилактика или отсрочка развития новых случаев или рецидивов пароксизмов ФП. При отсутствии противопоказаний большинство таких больных должны получать пероральные антикоагулянты для профилактики инсульта и других эмбо-лий. Следует помнить, что целевой уровень АД у этой категории больных в настоящее время составляет менее 140/90 мм рт. ст. [1, 2]. Хороший контроль АД у пациентов, получающих антикоагулянты, обладает дополнительным преимуществом в виде снижения частоты кровотечений [1]. Имеются данные, что применение блокаторов РААС (например, ИАПФ) может снижать вероятность развития пароксизмов ФП. В частности, результаты анализа базы данных общей врачебной практики в Великобритании, содержащей более 5 млн. историй болезни, свидетельствуют о том, что применение блокаторов РААС (в том числе ИАПФ) сопровождалось более низким риском ФП, чем лечение АК [11]. Принцип действия ИАПФ основан на подавлении аритмоген-ного действия ангиотензина II, вещества-стимулятора фиброза и ремоделирования предсердий. Блокаторы РААС, в частности ИАПФ, нормализуют транспорт ионов калия и кальция по ионным каналам кар-диомиоцитов, уменьшают риск развития окислительного стресса и снижают степень воспалительных процессов в миокарде. Их эффективность при пароксизмальной форме ФП доказана в экспериментальных исследованиях. Блокаторы РААС (в том числе ИАПФ) при приеме в комплексе с анти-
Артериальная гипертония
аритмическими препаратами на 45—50% снижают риск рецидивов ФП после проведения кардиоверсии (в сравнении с проведением исключительно антиаритмической терапии) [1]. В свете изложенного перин-доприл также можно считать препаратом выбора для лечения больных АГ с паро-ксизмальной формой ФП.
Применение периндоприла у больных АГ, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку
Инсульт является лидирующей причиной инвалидизации населения: 1/3 перенесших его больных нуждаются в посторонней помощи, лишь каждый 5-й может вернуться к трудовой деятельности [12]. Под вторичной профилактикой понимают профилактику повторного инсульта, если у пациента уже был инсульт (ишемический или геморрагический), или профилактику первого инсульта после транзиторной ише-мической атаки (ТИА). Риск возникновения ишемического инсульта после перенесенной ТИА в 9 раз выше, чем у пациентов того же пола и возраста без ТИА в анамнезе [13]. Роль снижения АД до целевого уровня (менее 140/90 мм рт. ст.) во вторичной профилактике как ишемического, так и геморрагического инсульта в настоящее время не вызывает сомнений [1, 2]. Однако преимущества тех или иных классов анти-гипертензивных препаратов нуждаются в дальнейшем изучении, поскольку до настоящего времени этому вопросу было посвящено всего 5 рандомизированных клинических исследований, причем 3 из них были плацебоконтролируемыми. Поэтому в российских и европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ указано, что у этой категории больных можно применять все 5 основных классов антигипер-тензивных препаратов и все их рациональные комбинации. Следует также учитывать наличие сопутствующих заболеваний, которые влияют на выбор антигипертензив-ных лекарственных средств [1, 2].
При выборе схемы антигипертензивной терапии у больных, перенесших инсульт или ТИА, обязательно следует иметь в виду результаты исследования PROGRESS (Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study) [14]. Главным результатом этого исследования явился тот факт, что активная антигипертензивная терапия, основанная на периндоприла эрбумине, сопровождается достоверным снижением риска повторного инсульта (на 28%) в сравнении с плацебо [14]. Положительный эффект терапии периндоприла эрбумином проявлялся уже в ранние сроки после назначения препарата, кроме того, он усиливался пропорционально увеличению продолжительности его приема. Также было выявлено, что антигипертензивная терапия, основанная на периндоприла эрбумине, обеспечивает достоверное снижение риска повторного инсульта любого типа: на фоне терапии указанным препаратом у больных достоверно уменьшался риск как ишеми-ческого (наиболее распространенный тип инсульта), так и геморрагического инсульта (на 50%). Важно помнить, что у больных, перенесших инсульт или ТИА, АД следует снижать постепенно, с использованием этапной схемы, учитывая индивидуальную переносимость и избегая эпизодов гипотонии, особый контроль АД необходим в ночные часы [2].
Обращает на себя внимание тот факт, что снижение систолического и диасто-лического АД было более выраженным у пациентов, получавших комбинированную терапию периндоприла эрбумином и индапамидом. В специально проведенном субанализе по эффекту комбинированной терапии (периндоприла эрбумин плюс ин-дапамид) против плацебо было выявлено, что на фоне использования указанной комбинации препаратов риск повторного инсульта снизился на 43% [14]. Эти результаты легли в основу американских рекомендаций по вторичной профилактике инсульта 2011 г. [15]. В них отмечено: "...имеющиеся данные указывают, что диуретики или их
Рекомендации по ведению больных
комбинация с ИАПФ являются предпочтительными во вторичной профилактике инсульта (класс I; уровень доказательности А)" [15].
Следует обратить внимание на то, что в группе активного лечения периндоприла эрбумином сухой кашель и артериальная гипотония наблюдались лишь у небольшого количества больных. Именно эти побочные эффекты — наиболее частая причина отмены ИАПФ, однако в исследовании PROGRESS на фоне терапии периндопри-лом сухой кашель или артериальная гипотония возникали у больных крайне редко [14]. Эти данные полностью подтверждают безопасность применения периндоприла эрбумина у больных, перенесших инсульт.
В связи с изложенным особого внимания заслуживают препараты Перинева (периндоприл) и Ко-Перинева (периндо-прил/индапамид) производства компании КРКА (Словения). В состав этих препаратов входит периндоприла эрбумин, с использованием которого проводились все основные международные исследования, в том числе PROGRESS. Следовательно, ан-тигипертензивная терапия, и прежде всего комбинированная, является краеугольным камнем во вторичной профилактике инсультов. Появление фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов, имеющих доказательную базу в церебро-протекции, их более широкое применение в клинической практике позволят повысить эффективность лечебных мероприятий, снизить риск инсультов, других сердечно-сосудистых осложнений, увеличить продолжительность жизни пациентов и улучшить ее качество.
Применение периндоприла у больных АГ в сочетании с МС
Поскольку МС можно рассматривать как состояние предиабета, таким больным показаны блокаторы РААС, поскольку они потенциально улучшают чувствительность к инсулину [1]. Преимуществом ИАПФ перед другими классами антигипертензивных
препаратов является их положительный метаболический эффект, заключающийся в улучшении метаболизма глюкозы, повышении чувствительности периферических тканей к инсулину, а также антиатероген-ный и противовоспалительный эффекты [1, 16]. Эти эффекты выявлены у ряда представителей данного класса, в том числе у периндоприла. Установлена способность ИАПФ уменьшать высвобождение кате-холаминов из пресинаптических нервных окончаний, а также улучшать мышечный кровоток с последующим увеличением доставки к мышцам глюкозы и инсулина [3, 16]. В российских рекомендациях по ведению больных АГ с метаболическими нарушениями указано, что ИАПФ являются препаратами выбора для лечения АГ у больных с МС [16]. Подчеркивается, что по результатам крупных международных исследований, в том числе исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), в котором использовался периндоприл, было установлено достоверное снижение заболеваемости СД у больных, получавших терапию ИАПФ [17].
Представляют интерес результаты исследования ATRACTIV, проведенного в Чехии, в котором участвовало 4427 больных [18]. У подавляющего большинства пациентов (у 82%) имелись ожирение или избыточная масса тела, и почти в половине случаев окружность талии была более 102 см. Первичными целями исследования ATRACTIV являлись мониторирование частоты факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с высоким риском и максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Продолжительность наблюдения составила 12 мес с последующими 4 дополнительными визитами. Пациенты получали ИАПФ, в том числе Периневу (периндоприл); при недостижении целевого уровня АД добавлялся амлодипин (Тенокс), для коррекции нарушений липидного обмена использовали аторвастатин (Аторис). Доза подбиралась на усмотрение лечащего
Артериальная гипертония
врача. Ведение больных осуществлялось максимально приближенно к ежедневной практике каждого специалиста. Всем больным было рекомендовано изменение образа жизни в зависимости от наличия факторов риска (курение, избыточная масса тела, гипергликемия и др.).
К концу наблюдения у 72% пациентов уровень АД был ниже 140/90 мм рт. ст. В среднем АД достоверно снизилось — со 152/92 до 132/80 мм рт. ст. Через 1 год наблюдения зафиксировано улучшение углеводного обмена (снижение уровня глюкозы плазмы крови натощак), а также уменьшение индекса массы тела и окружности талии как у мужчин, так и у женщин. Результаты исследования AГRACTГV свидетельствуют о том, что ИАПФ (прежде всего периндо-прил) должны являться препаратами первого выбора у пациентов с АГ и МС [18].
Пациенты с АГ и МС согласно критериям стратификации риска осложнений относятся к группе высокого и очень высокого риска и должны уже на старте лечения получать комбинированную антигипертен-зивную терапию, предпочтительно фиксированную комбинацию антигипертензив-ных препаратов [1, 2]. Лучшим выбором в данной клинической ситуации является комбинация блокатора РААС (например, ИАПФ) с АК (например, периндоприл плюс амлодипин) или тиазидным диуретиком. Но если комбинация с амлодипи-ном не вызывает сомнений, то, выбирая диуретик для комбинации с блокатором РААС, необходимо учитывать существенные различия этих лекарственных средств в плане влияния на метаболические параметры. Применение некоторых препаратов из группы диуретиков имеет целый ряд ограничений из-за развития побочных эффектов, таких как снижение чувствительности периферических тканей к инсулину с компенсаторной гиперинсулинемией, повышение гликемии, неблагоприятное влияние на липидный профиль (увеличение содержания в крови триглицеридов, общего холестерина, холестерина липо-
протеидов низкой плотности), нарушение обмена мочевой кислоты (гиперурикемия). Тиазидоподобный диуретик индапамид, сочетающий в себе свойства диуретика и вазодилататора, в меньшей степени влияет на метаболические факторы риска [3]. При длительной терапии индапамид не оказывает отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен, не ухудшает почечную гемодинамику, не влияет на уровень мочевой кислоты, что делает его препаратом выбора в данной клинической группе [1—3, 16]. Поэтому Ко-Перинева (периндоприл/индапамид) является препаратом первого выбора наряду с фиксированной комбинацией с АК для лечения пациентов с сочетанием АГ и МС.
Применение периндоприла и его фиксированной комбинации с индапамидом у больных АГ в сочетании с СД
В Российской Федерации, по данным Государственного регистра, зарегистрировано более 4 млн. больных СД [19]. Однако результаты исследований свидетельствуют о том, что фактическая распространенность СД больше регистрируемой в 3,1 раза для больных в возрасте 30—39 лет и в 2,5 раза для больных в возрасте 60—69 лет [19]. По прогнозам, к 2025 г. количество больных СД увеличится вдвое, а к 2030 г., по расчетам Международной федерации диабета, число лиц с этим диагнозом достигнет 500 млн. [19]. У больных СД смертность от болезней сердца и инсульта в 2—3 раза выше, чем у пациентов без СД [19]. По данным ряда исследователей, до 75% осложнений СД со стороны сердечно-сосудистой системы или почек связаны с АГ, которая наблюдается у лиц, страдающих СД, в 2 раза чаще, чем у пациентов без СД [20, 21]. При сочетании у пациента СД и АГ риск развития ИБС повышается в 2—4 раза, инсульта — в 2—3 раза, полной потери зрения — в 10—25 раз, уремии — в 15—20 раз, гангрены нижних конечностей — в 20 раз [22]. Исходя из изложенного, АГ у больных
Рекомендации по ведению больных
СД следует как можно раньше диагностировать и активно лечить. Целевой уровень АД у этой категории пациентов составляет менее 140/80—85 мм рт. ст. [1, 2]. Анти-гипертензивные препараты у больных СД следует выбирать с учетом их эффективности и переносимости. Поскольку у пациентов с СД и АГ имеется высокий или очень высокий риск развития осложнений, при лечении этой категории больных необходима и целесообразна именно комбинированная антигипертензивная терапия, в том числе в качестве стартовой [1, 2]. Предпочтительны блокаторы РААС, в том числе ИАПФ, особенно при наличии про-теинурии или МАУ (класс рекомендаций и уровень доказательности 1А) [1, 2]. В рекомендациях указано, что в комбинации с блокаторами РААС можно использовать тиазидные и тиазидоподобные диуретики, а также АК [1, 2].
Наиболее яркие и клинически значимые результаты были достигнуты в исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and Diamicron MR Controlled Evaluation) [23]. Основной целью этого исследования было изучение раздельного и совместного влияния интенсивной антигипертензивной и сахароснижающей терапии на риск макро- и микрососудистых осложнений СД 2-го типа. Особенностью исследования ADVANCE является тот факт, что в него включали больных СД независимо от наличия АГ. Более 11 тыс. больных, успешно завершивших вводный период, были рандомизированы в группы приема фиксированной комбинации пе-риндоприл/индапамид или плацебо [23].
Главным результатом исследования ADVANCE был, безусловно, тот факт, что лечение больных СД 2-го типа фиксированной комбинацией периндоприл/ин-дапамид обеспечило достоверное снижение риска смерти от всех причин (на 14%; р = 0,03) и от сердечно-сосудистых причин (на 18%; р = 0,03). Кроме того, было выявлено, что относительный риск главных макро- и микрососудистых сердечно-со-
судистых событий (первичная конечная точка) достоверно снизился (на 9%; 15,5% в группе активного лечения против 16,8% в группе плацебо; отношение рисков (ОР) 0,91; р = 0,04). Также в группе периндопри-ла/индапамида достоверно более низким был риск развития коронарных (на 14%; р = 0,02) и почечных (на 21%; р < 0,0001) осложнений, в основном за счет снижения риска развития МАУ (на 21%; р < 0,0001). При этом эффект лечения не зависел от исходного уровня АД и проводимой до включения в исследование терапии [23]. Для оценки долгосрочных эффектов фиксированной комбинации периндо-прил/индапамид было инициировано исследование ADVANCE-ON (ADVANCE Observation Study) [24]. В это исследование было включено 8494 пациента из числа участников исследования ADVANCE, которым было продолжено лечение. Медиана длительности наблюдения в исследовании ADVANCE-ON составила 5,4 года; учитывая медиану длительности наблюдения в "антигипертензивной" части рандомизированного исследования ADVANCE (4,4 года), в целом период наблюдения достиг 9,9 года. После завершения наблюдательной части в живых оставалось 7279 пациентов; из них 5131 больной осуществил последний визит, во время которого измеряли уровни HbA1c, глюкозы сыворотки натощак и креатинина, АД и отношение альбумин/креатинин в моче [24].
При анализе данных 10-летнего наблюдения в исследовании ADVANCE-ON было выявлено, что именно в группе пациентов, принимавших с самого начала исследования периндоприл/индапамид, риск смерти от всех причин оказался достоверно более низким (на 9%; ОР 0,91; р = 0,03), так же как и риск сердечно-сосудистой смертности (на 12%; ОР 0,88; р = 0,04). Риск развития макрососудистых осложнений, хотя и недостоверно (р = 0,06), но также был ниже в группе периндоприла/индапамида в сравнении с группой стандартного лечения [24]. Следовательно, благоприятное влия-
Артериальная гипертония
ние на прогноз в группе периндоприла/ин-дапамида сохранялось в течение 6 лет после завершения исследования. Важно обратить внимание, что этот благоприятный эффект отмечался во всех подгруппах, в том числе в зависимости от стратегии контроля гликемии. Возможным объяснением полученных долгосрочных преимуществ может быть улучшение структуры микро-и макрососудистого русла, сердца и других органов-мишеней под влиянием терапии в той группе, которая принимала указанную комбинацию с самого начала исследования ADVANCE. Следовательно, пациенты с СД и АГ нуждаются в назначении комбинированной антигипертензивной терапии с использованием ИАПФ (или другого блока-тора РААС) и тиазидоподобного диуретика индапамида либо АК.
Применение периндоприла и его фиксированной комбинации с индапамидом у больных АГ в сочетании с ГЛЖ
На величину общего риска развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений у пациентов с АГ влияет не только уровень АД, но и ряд других факторов, к числу которых относят прежде всего поражение органов-мишеней [1, 2]. Проявлением поражения сердца как органа-мишени служит ГЛЖ [1, 2]. Установлено, что наличие ГЛЖ увеличивает у пациентов с АГ риск развития ИБС и инсульта в 3 раза, а развития ХСН — в 7 раз [25]. Согласно российским и европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ, у пациентов с АГ и ГЛЖ имеется высокий риск развития осложнений, и следовательно, уже на старте лечения они должны получать комбинированную антигипертензивную терапию [1, 2]. В рандомизированных сравнительных исследованиях было установлено, что ИАПФ при одинаковом снижении уровня АД более эффективны в уменьшении ГЛЖ по сравнению с некоторыми другими анти-гипертензивными препаратами, поэтому
именно их рекомендуют назначать в этой клинической ситуации [1, 2, 26]. Хотя считается, что у ИАПФ в отношении регресса ГЛЖ имеется класс-эффект, тем не менее их эффективность в отношении кардио-протекции напрямую зависит от способности блокировать тканевое звено РААС, поскольку активация именно тканевого звена РААС ответственна за развитие поражения органов-мишеней, в том числе ГЛЖ [3]. В то же время ИАПФ различаются по способности блокировать тканевое звено РААС, а периндоприл, в частности, превосходит в этом плане ряд других ИАПФ [3].
Лучшими комбинациями для лечения больных АГ с ГЛЖ представляются комбинации блокатора РААС (например, пе-риндоприла) с амлодипином или тиазидо-подобным диуретиком индапамидом. В то же время результаты исследования PICXEL (the Perindopril/Indapamide in a doubleblind Controlled study versus Enalapril in Left ventricular hypertrophy) убедительно демонстрируют преимущества комбинации пе-риндоприла с индапамидом в регрессе ГЛЖ [27]. В исследование PICXEL было включено почти 700 пациентов с АГ и ГЛЖ, которые были рандомизированы в две группы. Больные 1-й группы в качестве стартовой терапии получали фиксированную комбинацию периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг, а пациенты 2-й группы — ИАПФ эналаприл 10 мг; период наблюдения составил 52 нед. Если не удавалось нормализовать АД, дозы обоих препаратов удваивали: периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг, эналаприл — до 20 мг. Если и при удвоенных дозах препаратов не удавалось достичь нормального уровня АД, то дозы вновь увеличивали — периндоприл 8 мг/инда-памид 2,5 мг, эналаприл 40 мг. У больных, получавших периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг, было выявлено максимально выраженное снижение индекса массы миокарда ЛЖ — на 17,5 г/м2. Следовательно, кар-диопротективный эффект периндоприла с индапамидом имеет дозозависимый характер [27].
Рекомендации по ведению больных
Применение периндоприла и его фиксированной комбинации с индапамидом у больных АГ в сочетании с МАУ
Еще одним органом-мишенью АГ являются почки [1—3]. Диагноз поражения почек на фоне АГ основывается на снижении функции почек и/или повышенной экскреции альбумина с мочой [1, 2]. Хроническую болезнь почек (ХБП) классифицируют в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которую рассчитывают по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration — Сотрудничество по эпидемиологии хронической болезни почек) [1, 2]. В то время как повышение концентрации креатинина в сыворотке или снижение СКФ свидетельствуют об ухудшении функции почек, повышение мочевой экскреции альбумина или белка указывает, как правило, на поражение фильтрационного барьера клубочков. Установлено, что МАУ служит предиктором развития явной диабетической неф-ропатии у больных СД 1-го и 2-го типов, в то время как наличие явной протеинурии в целом указывает на уже сформировавшееся поражение паренхимы почек [28, 29]. Было выявлено, что у больных АГ как с наличием СД, так и без него МАУ, даже не превышающая обычные пороговые значения, служит предиктором сердечно-сосудистых событий [30—35]. В нескольких исследованиях описана непрерывная связь между сердечно-сосудистой и не сердечно-сосудистой смертностью, с одной стороны, и отношением альбумина к креатинину мочи >3,9 мг/г у мужчин и >7,5 мг/г у женщин — с другой [35, 36]. Как в общей популяции, так и у больных СД одновременное увеличение экскреции белка с мочой и снижение СКФ указывают на больший риск сердечно-сосудистых и почечных событий, чем каждая аномалия по отдельности, таким образом, эти факторы риска являются независимыми и кумулятивными [37, 38]. Пороговое значение МАУ выбрано произвольно на уровне 30 мг/г креатинина [1, 38].
В свете изложенного понятно, что одной из важнейших задач антигипертензивной терапии у пациентов с АГ и поражением почек является уменьшение МАУ и про-теинурии, поскольку эти факторы служат предикторами неблагоприятных почечных и сердечно-сосудистых событий [1—3]. Поэтому при выборе антигипертензивных препаратов необходимо учитывать их способность уменьшать МАУ/протеинурию или препятствовать их появлению [1—3]. Существуют ли различия между антигипер-тензивными лекарственными средствами в нефропротективном эффекте?
В нескольких рандомизированных клинических исследованиях четко установлено, что блокада РААС эффективнее уменьшает альбуминурию, чем прием плацебо или других антигипертензивных препаратов, как при диабетической, так и при недиабетической нефропатии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также эффективно предотвращает первое появление МАУ [39—42]. Поэтому блока-торы РААС (в том числе ИАПФ) являются препаратами первого выбора при лечении таких пациентов [1—3]. В рекомендациях по лечению АГ указано, что блокаторы РААС более эффективно уменьшают альбуминурию, чем другие антигипертензивные препараты, и показаны больным АГ с МАУ или протеинурией (уровень доказательности самый высокий — !А) [1, 2].
Для достижения целевого АД и максимального снижения риска пациентам с АГ и поражением почек требуется комбинированная терапия (уровень доказательности ЬА), поэтому встает вопрос о добавлении к блокатору РААС второго анти-гипертензивного препарата [1—3]. Здесь следует сразу напомнить, что комбинация двух блокаторов РААС не рекомендуется [1, 2]. Также при ХБП нельзя назначать антагонисты минералокортикоидных рецепторов, особенно в комбинации с бло-катором РААС, из-за риска резкого ухудшения функции почек и гиперкалиемии [1, 2]. Поэтому наиболее целесообразными
Артериальная гипертония
являются комбинации блокатора РААС либо с АК, либо с тиазидными и тиази-доподобными диуретиками [1—3]. Если креатинин сыворотки достигает 1,5 мг/дл или СКФ <30 мл/мин/1,73 м2, то тиазид-ные диуретики заменяют петлевыми [1, 2]. Какой же антигипертензивный препарат эффективен в снижении риска в комбинации с блокаторами РААС? В этой связи крайне важными представляются результаты исследования PREMIER (Preterax in Albuminuria Regression), в котором использовалась комбинация периндоприла с индапамидом [43]. В этом исследовании в течение 52 нед наблюдали примерно 500 пациентов с АГ (систолическое АД 140-179 мм рт. ст.), СД и МАУ >20 мг/сут, которые изначально были рандомизирова-ны в две группы. Пациенты 1-й группы в качестве стартовой терапии получали фиксированную комбинацию периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг, затем в случае недостижения целевого АД им назначали периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг. Если и после этого не удавалось нормализовать АД, назначали периндоприл 8 мг/индапа-мид 2,5 мг. Больные 2-й группы в качестве стартовой терапии получали эналаприл 10 мг, затем при необходимости дозу увеличивали до максимальной — 40 мг. Было отмечено, что с увеличением дозы возрастал и нефропротективный эффект фиксированной комбинации периндоприл/ин-дапамид [43]. Здесь следует упомянуть о том, что на российском фармацевтическом рынке имеется фиксированная комбинация Ко-Перинева (периндоприл/ин-дапамид) производства компании КРКА (Словения). Органопротективные свойства Ко-Периневы были верифицированы в исследовании КИПАРИС (Клиническое Исследование дозозависимого нефропро-тективного эффекта Периндоприла и его комбинации с индапамидом у пациентов с Артериальной гипертензией и высоким кардиоваскулярным РИСком), в которое было включено 84 пациента (средний возраст 57,6 ± 4,9 года) с высоким риском по
шкале SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation — систематическая оценка коронарного риска) [44]. Было сформировано 5 групп, в каждой из которых больные получали периндоприл или его комбинацию с индапамидом в дозах, индивидуально подобранных в зависимости от АД и СКФ. Через 6 мес активной терапии исследуемыми лекарственными средствами у 89% больных АГ разной степени были достигнуты целевые уровни АД, при АГ I степени целевые значения АД были достигнуты у 100% больных. Положительная динамика отмечена и для СКФ, которая на фоне терапии увеличилась во всех группах. Микроальбуминурия также уменьшилась во всех группах: в 1-й группе (Ко-Перинева 4 + 1,25 мг) концентрация альбумина снизилась с 96,6 до 65,6 мг/л, во 2-й группе (Перинева 8 мг) — со 104,7 до 86,5 мг/л, в 3-й группе (Ко-Перинева 8 + 2,5 мг) — со
106.4 до 84,1 мг/л, в 4-й группе (Перинева 4 мг) — со 187,4 до 113,4 мг/л, в 5-й группе (Ко-Перинева 2 + 0,625 мг) — с 234,5 до
137.5 мг/л. Помимо оценки нефропротек-ции протокол исследования КИПАРИС подразумевал анализ полугодовой динамики таких показателей эхокардиогра-фии, как масса миокарда и фракция выброса ЛЖ. На фоне терапии Периневой и Ко-Периневой эти показатели претерпели положительные изменения во всех группах [44].
Применение периндоприла и его фиксированных комбинаций с индапамидом или амлодипином у больных АГ с дислипидемией
Особый интерес представляют результаты многоцентрового наблюдательного исследования СИНЕРГИЯ, в которое было включено 24 тыс. больных АГ с дислипидемией [45]. Целью исследования являлось изучение эффективности и безопасности применения комбинированной антигипертензивной терапии периндопри-лом (Перинева) в виде монотерапии либо в виде фиксированной комбинации с инда-Лечебное дело 1.2018
Рекомендации по ведению больных
памидом (Ко-Перинева) или амлодипином (Дальнева) совместно с гиполипидемиче-ской терапией розувастатином (Роксера), а также оценка удовлетворенности эффективностью и безопасностью указанных комбинаций со стороны лечащих врачей. Исследователи были свободны в выборе группы препаратов и схемы назначения. Общая продолжительность исследования составила 8 мес. Средний возраст пациентов составил 61,83 ± 11,20 года. У 41% пациентов имела место ИБС, у 12% — инфаркт миокарда в анамнезе, у 6% — острое нарушение мозгового кровообращения, у 10% - ФП, у 64% - ХСН, у 25% - СД; у 10,4% пациентов ранее не проводилось антигипертензивной терапии. У пациентов, получавших препараты периндоприла (монопрепарат, фиксированные комбинации с индапамидом или амлодипином), отмечалось значимое снижение систолического и диастолического АД, частоты сердечных сокращений. На фоне терапии периндоприлом (Перинева) целевые значения систолического АД были достигнуты примерно у 95% пациентов, при терапии фиксированной комбинацией периндо-прил/индапамид (Ко-Перинева) — у 91% и при терапии периндоприлом/амлодипи-ном (Дальнева) - у 89%. Врачи отметили высокую удовлетворенность проводимой терапией. При оценке безопасности средний балл для монотерапии периндоприлом составил 9,64, для фиксированной комбинации периндоприл/индапамид - 9,61, для фиксированной комбинации перин-доприл/амлодипин - 9,64. Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что использование указанных препаратов в условиях реальной клинической практики у больных АГ с множественными сопутствующими заболеваниями ассоциируется с высокой эффективностью, большей приверженностью пациентов к лечению и меньшей частотой прекращения приема препаратов [45].
Периндоприл, в частности Перинева, может быть базовым компонентом для на-
дежной защиты от сердечно-сосудистых заболеваний как при монотерапии, так и при его использовании в комбинации с АК, Р-блокаторами, тиазидными диуретиками. Для лечения АГ начальная доза препарата Перинева (периндоприл) составляет 4 мг, при необходимости (в зависимости от уровня АД) она может быть увеличена до 8 мг. Для лечения стабильной ИБС начальная доза периндоприла составляет 2-4 мг (в зависимости от уровня АД), но ее обязательно нужно постепенно повысить до 8 мг, поскольку антиишемический эффект периндоприла проявляется только при дозе 8 мг. Для лечения ХСН начальная доза составляет 2 мг, затем она титруется в среднем
1 раз в 2—4 нед (под контролем АД) до 8 мг. У больных, перенесших инсульт или ТИА, для профилактики повторного инсульта периндоприл назначают в начальной дозе
2 мг, затем дозу постепенно (1 раз в 2—4 нед, при необходимости медленнее) повышают под контролем АД.
Если говорить о комбинированной терапии, то периндоприл + индапамид (Ко-Перинева) может считаться комбинацией первого выбора для старта терапии у пациентов высокого риска, в ситуациях, когда у пациента не достигаются целевые значения АД при монотерапии или он получает 2 таблетки раздельно, так как Ко-Перинева обеспечивает комплексный контроль АД и органопротекцию в одной таблетке.
Таким образом, ИАПФ, в том числе пе-риндоприл, являются препаратами первого ряда для лечения АГ в подавляющем большинстве клинических ситуаций. Выбирая препарат внутри класса, необходимо отдавать предпочтение пролонгированным, имеющим обширную доказательную базу, высокоэффективным и безопасным его представителям. Все эти характеристики, несомненно, относятся к периндоприлу. Учитывая, что в большинстве клинических ситуаций требуется назначение комбинированной антигипертензивной терапии, очень важным является тот факт, что пе-
риндоприл можно комбинировать практи- ность лечебных мероприятий, снизить чески со всеми классами антигипертензив- риск сердечно-сосудистых и цереброваску-
Perindopril for the Treatment of Arterial Hypertension in Different Clinical Situations O.D. Ostroumova, E.A. Smolyarchuk, A.A. Zykova, and G.F. Piksina
The article deals with the use of angiotensin converting enzyme inhibitors in patients with arterial hypertension in different clinical situations. The authors provide classification of drugs and discuss the effect of pharmacokinetic characteristics on their clinical efficacy and safety. Numerous randomized clinical trials showed that perindopril reduced cardiovascular risk in patients with arterial hypertension, comorbidities and damage of target organs. Key words: arterial hypertension, angiotensin converting enzyme inhibitor, perindopril, diuretic, indapamide retard, fixed combination of antihypertensive drugs.
ных лекарственных средств, кроме других блокаторов РААС. Широкое применение периндоприла в клинической практике, в том числе в составе фиксированных комбинаций, позволит повысить эффектив-
лярных осложнении, увеличить продолжительность жизни пациентов с АГ.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
