CC BY
44
DOI: 10.24412/2409-6636-2022-12830
Возможности отечественного препарата цефотаксим/сульбактам при лечении внебольничной пневмонии
О.В. Фесенко, О.И. Савушкина
Несмотря на совершенствование методов диагностики и наличие в арсенале врачей большого перечня антибактериальных препаратов, внебольничная пневмония (ВП) по-прежнему связана с высокой заболеваемостью и смертностью во всем мире. Успех лечения ВП непосредственно зависит от неотложного применения антибактериальных препаратов, эффективных в отношении вероятных возбудителей. На протяжении последних десятилетий в качестве препаратов первой линии для лечения нетяжелой ВП в большинстве случаев использовались так называемые "старые" цефалоспорины (цефотаксим, цефтриаксон), что обусловлено их широким спектром действия, фармакологическими свойствами и низкой частотой побочных эффектов. Появление и распространение устойчивых штаммов микроорганизмов приводит к снижению эффективности этих препаратов. Потребность в новых антимикробных агентах обусловила создание комбинированных цефалоспоринов, одним из которых стал отечественный препарат цефотаксим/сульбактам. Это новый антибиотик, представляющий собой фиксированную комбинацию цефалоспорина III поколения цефотаксима и ингибитора ß-лактамаз сульбактама. Цефотаксим/сульбактам по антимикробному спектру сочетает в себе высокую активность защищенных амино-пенициллинов в отношении грамположительных бактерий и защищенных цефалоспоринов в отношении энте-робактерий. В статье приведены данные рандомизированных клинических исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности препарата, и рассматривается возможность использования цефотаксима/суль-бактама при лечении ВП в реальной клинической практике.
Ключевые слова: внебольничная пневмония, антибактериальная терапия, антибиотикорезистентность, цефо-таксим/сульбактам.
Введение
Современная терапия респираторных инфекций немыслима без назначения антибактериальных препаратов. Внебольничная пневмония (ВП) является одним из наиболее распространенных показаний для назначения антибиотиков (19,2%), за ней следуют инфекции кожи и мягких тканей (9,0%) и инфекции органов брюшной
Оксана Вадимовна Фесенко - докт. мед. наук, профессор кафедры пульмонологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России; пульмонолог-консультант ФГБУ "Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко" Минобороны России; рук. программ факультета непрерывного медицинского образования ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов", Москва.
Ольга Игоревна Савушкина - канд. биол. наук, зав. отделением исследований функции внешнего дыхания центра функционально-диагностических исследований ФГБУ "Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко" Минобороны России; ст. науч. сотр. лаборатории функциональных и ультразвуковых методов исследования ФГБУ "Научно-исследовательский институт пульмонологии" ФМБА России, Москва. Контактная информация: Фесенко Оксана Вадимовна, ofessenko@mail.ru
полости (7,0%) [1]. Несмотря на совершенствование методов диагностики и наличие в арсенале врачей большого перечня антибактериальных препаратов, ВП по-прежнему связана с высокой заболеваемостью и смертностью во всем мире [2-4]. Так, показатели летальности у пациентов пожилого возраста достигают более 40%, особенно при наличии сопутствующих заболеваний [5]. Велико бремя госпитализаций при ВП, необходимость в стационарном лечении составляет от 24 до 75% [6].
На протяжении последних десятилетий в качестве препаратов первой линии для лечения нетяжелой ВП в большинстве случаев использовались так называемые "старые" цефалоспорины (например, цефотаксим, цефтриаксон и др.), что обусловлено широким спектром действия, фармакологическими свойствами и низкой частотой побочных эффектов этих препаратов [7]. Появление и распространение устойчивых штаммов микроорганизмов приводит к снижению эффективности привычного антибактериального лечения, поэтому актуальна потребность в разработке новых антимикробных агентов, в том числе
ингибиторозащищенных цефалоспоринов. Одним из них стал отечественный препарат цефо-таксим/сульбактам.
Сильные стороны нового антибиотика включают привлекательный спектр активности, высокую проникающую способность в легкие, доказанную безопасность и, в некоторых случаях, возможность избежать эскалации антимикробной терапии [8].
Краткая характеристика, возможности и современные ограничения в использовании цефотаксима при лечении ВП
Молекула цефотаксима, синтезированная в 1976 г., стала первым цефалоспорином III поколения для внутримышечного и внутривенного введения [9].
Препарат характеризуется широким спектром антибактериальной активности в отношении большинства возбудителей ВП, включающих грамположительные, многие грамотри-цательные аэробные и некоторые анаэробные бактерии. После введения стандартных доз це-фотаксима ингибирующие концентрации для чувствительных к антибиотику возбудителей достигаются в большинстве тканей и биологических жидкостях [10].
Биодоступность препарата при внутримышечном введении составляет 90-95%. Подобно другим р-лактамным антибиотикам, цефотаксим плохо проникает через невоспаленные мозговые оболочки. Антибиотик активно проходит в плаценту, а в грудном молоке его концентрация минимальна. Препарат метаболизируется в печени. С мочой выводится примерно 80% дозы радиоактивно меченного цефотаксима. От 50 до 60% препарата экскретируется в неизмененном виде, а остальное количество - в виде метаболитов [11].
В организме метаболизм цефотаксима происходит с частичным образованием дезацетилцефо-таксима, имеющего самостоятельную антибактериальную активность. Бактерицидная синергия между цефотаксимом и дезацетилцефотаксимом наблюдается в отношении большого числа клинических изолятов. Это взаимодействие объясняет терапевтическую эффективность цефотаксима при введении доз препарата через более длительные интервалы времени, чем теоретически следует из фармакокинетической модели [12].
Хорошо изучено влияние возраста и различных фоновых заболеваний на фармакокинетику цефотаксима. Снижение клиренса и увеличение периода полувыведения цефотаксима и его метаболитов связано главным образом с наличием почечной недостаточности или аномалиями разви-
тия почек, а также отмечается у недоношенных детей и новорожденных с низкой массой тела при рождении. Поэтому снижение дозы препарата (обычно в 2 раза) требуется при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <5-10 мл/мин) или у новорожденных с низкой массой тела. Печеночная недостаточность, обусловленная циррозом или гепатитом, не влияет на фармакокинетику цефотаксима в клинически значимой степени [13, 14].
Цефотаксим, как правило, хорошо переносится взрослыми и детьми как при внутривенном, так и при внутримышечном пути введения. Общая частота нежелательных реакций составляет 5-8%, что требует прекращения лечения примерно в 1-2% случаев. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты типичны для парентеральных цефалоспоринов: желудочно-кишечные (в основном диарея, тошнота и/или рвота), дерматологические (сыпь и зуд) проявления и реакции в месте инъекции, такие как боль и, реже, тромбофлебит [15, 16].
Использование цефотаксима при ВП имеет внушительную доказательную базу. В современных отечественных рекомендациях по ведению ВП цефотаксим наряду с другими антибиотиками рассматривается в качестве препарата выбора при нетяжелой ВП у больных с сопутствующими заболеваниями (хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), сахарный диабет (СД), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), хроническая болезнь почек (ХБП), цирроз печени, алкоголизм, наркомания, истощение), и/или у пациентов, принимавших в последние 3 мес антибиотики системного действия >2 дней, и/или у больных, имеющих другие факторы риска инфицирования проблемными возбудителями (таблица). Цефотаксим также рекомендован в качестве антибиотика в эмпирической комбинированной терапии при тяжелой ВП, в том числе у пациентов с факторами риска инфицирования пеницил-линрезистентным пневмококком [16].
В качестве одного из антибиотиков первой линии при лечении ВП тяжелого течения препарат рекомендован во многих странах. Так, по результатам ретроспективного обсервационного исследования, проведенного в Университетской больнице Северной Норвегии, цефотаксим являлся одним из наиболее часто назначаемых антибиотиков в сочетании с другими противомикробны-ми препаратами при лечении госпитализированных пациентов с пневмонией [17].
Данные по оценке чувствительности основных возбудителей ВП к цефотаксиму за 1978-2011 годы были обобщены в метаанализе. Они подтвердили, что Streptococcus pneumoniae
Антибактериальная терапия нетяжелой ВП в стационаре (по [16])
Группа Наиболее частые возбудители Препараты выбора Альтернатива
Нетяжелая ВП у пациентов без сопутствующих заболеваний*, не принимавших за последние 3 мес АБП >2 дней и не имеющих других факторов риска** Streptococcus pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae Haemophilus influenzae Респираторные вирусы Амоксициллин/клавулановая кислота и другие ИЗП в/в, в/м или ампициллин в/в, в/м РХ (левофлоксацин, моксифлоксацин) в/в
Нетяжелая ВП у пациентов с сопутствующими заболеваниями*, и/или принимавших за последние 3 мес АБП >2 дней, и/или имеющих другие факторы риска** Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Chlamydophila pneumoniae Staphylococcus aureus Enterobacterales Респираторные вирусы Амоксициллин/клавулановая кислота и другие ИЗП в/в, в/м или ЦС III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) в/в, в/м или РХ (левофлоксацин, моксифлоксацин) в/в или цефтаролин*** в/в или эртапенем* в/в, в/м
* Хроническая обструктивная болезнь легких, СД, ХСН, ХБП, цирроз печени, алкоголизм, наркомания, истощение. ** К факторам риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями относят пребывание в доме престарелых или других учреждениях длительного ухода, госпитализацию по любому поводу в течение >2 сут в предшествующие 90 дней, внутривенную терапию, сеансы диализа или лечение ран в домашних условиях в предшествующие 30 дней. *** Предпочтителен при высокой распространенности пенициллинрезистентного S. pneumoniae в регионе или наличии индивидуальных факторов риска инфицирования пенициллинрезистентным S. pneumoniae. # Использовать по ограниченным показаниям: пациенты из учреждений длительного ухода, наличие факторов риска аспирации, пожилой и старческий возраст с множественной сопутствующей патологией. Обозначения: АБП - антибактериальные препараты, в/в - внутривенно, в/м - внутримышечно, ИЗП - ингибиторозащищенные аминопе-нициллины (амоксициллин/клавулановая кислота, амоксициллин/сульбактам, ампициллин/сульбактам), РХ - респираторные хинолоны, ЦС - цефалоспорины.
часто демонстрирует устойчивость к ампициллину (26,4%), пенициллину (25,4%) и тетрациклину (33,9%). Напротив, 98,3% образцов были чувствительны к цефтриаксону и цефо-таксиму [18].
Исследование, проведенное в Индии, включало оценку антибактериальной чувствительности нескольких микроорганизмов (S. pneumoniae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Streptococcus групп A и G). Все 34 выделенных изолята, кроме 2, представленных K. pneumoniae, были чувствительны к цефотаксиму [19].
Вторичные бактериальные пневмонии могут явиться серьезным осложнением вирусной инфекции, в том числе новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Внебольничные патогены, приводящие к развитию бактериальной пневмонии при COVID-19, представлены S. pneumoniae, H. influenzae, Chlamydophila pneumoniae и S. aureus [20].
Во временных методических рекомендациях по диагностике и лечению новой коронавирус-ной инфекции цефотаксим включен в перечень антибиотиков первой линии при нетяжелой бактериальной ВП у пациентов без сопутствующих заболеваний и принимавших антибиотики >2 дней за последние 3 мес и/или имеющих другие факторы риска инфицирования устойчивыми возбудителями. При лечении тяжелой пневмонии в отделении реанимации и интенсивной
терапии (ОРИТ) препарат рекомендован в составе комбинированной терапии с макролидами или респираторными фторхинолонами, особенно в случае подтверждения заболевания, обусловленного пенициллинрезистентным пневмококком [21].
В последней версии рекомендаций по ведению ВП Американского торакального общества и Американского общества по инфекционным болезням цефотаксим в комбинации с макролидами или доксициклином выступает в качестве одного из антибиотиков для лечения вторичных бактериальных пневмоний [22].
Таким образом, цефотаксим в течение длительного времени проявлял себя в качестве надежного препарата при лечении ВП. Но в последние десятилетия появились и стали распространяться среди внебольничных изолятов эн-теробактерии, вырабатывающие р-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), которые опосредуют устойчивость к цефалоспоринам Ш-^ поколения.
Современное состояние проблемы антибиотикорезистентности и ее возможные решения
Ферментативная инактивация (гидролиз) является основным и клинически наиболее важным механизмом формирования устойчивости бактерий к р-лактамным антибиотикам. В настоящее время описано более 1000 ферментов,
различающихся по химической структуре активного центра, локализации генов, субстратному профилю и чувствительности к ингибиторам ß-лактамаз [23, 24]. По способности продуцировать ß-лактамазы все возбудители можно разделить на несколько групп. Наиболее важную роль в клинической практике играют ферменты класса А - БЛРС, способные гидролизовать пеницил-лины и все цефалоспорины. В стационарах нашей страны распространенность возбудителей, синтезирующих БЛРС, традиционно является одной из самых высоких в мире. В ОРИТ среди представителей семейства Enterobacteriaceae этот показатель превышает 90% [25]. В исследовании ЭРГИНИ продемонстрировано, что в стационарах России частота выявления K. pneumoniae, устойчивой к цефалоспоринам III-IV поколения, составляет более 90%, а аналогичный показатель для Proteus mirabilis и Escherichia coli превышает 50% [25-27]. Эффективное лечение таких инфекций крайне затруднительно, так как БЛРС-продуцирующие энтеробактерии обычно характеризуются ассоциированной устойчивостью к фторхинолонам и аминоглико-зидам.
Крайне негативной глобальной тенденцией последних лет является выход продуцентов БЛРС за пределы стационара. Такие бактерии всё чаще обнаруживают у пациентов с внеболь-ничными инфекциями, а также в окружающей среде [28]. Это создает дополнительные сложности в антибактериальной терапии внебольнич-ных инфекций, так как в случае инфекции, вызванной БЛРС-продуцентом, закономерна неэффективность антибиотиков, которые традиционно назначаются таким пациентам. В последние годы эпидемиологическая ситуация ухудшилась в связи с широким распространением во всех регионах мира, в том числе в России, карбапене-маз - ферментов, относящихся к классам А, B и D, которые способны расщеплять карбапенемы. Карбапенемазы характеризуются значительным разнообразием [28]. В связи с широким распространением в наших стационарах возбудителей инфекций, продуцирующих различные ß-лакта-мазы, клиницисты особые надежды связывают с появлением в клинической практике новых антибиотиков, позволяющих преодолевать наиболее актуальные механизмы устойчивости.
Применение ингибиторов ß-лактамазы в сочетании с ß-лактамными антибиотиками в настоящее время является наиболее успешной стратегией борьбы со специфическим механизмом резистентности. Использование ингибиторов значительно расширяет спектр активности антибиотиков благодаря их способности инактивиро-
вать р-лактамазы, продуцируемые грамположи-тельными, грамотрицательными, анаэробными и даже кислотоустойчивыми патогенами. Клинический опыт подтверждает эффективность комбинированных препаратов при эмпирическом лечении респираторных инфекций.
Клавуланат, сульбактам и тазобактам являются ингибиторами р-лактамной структуры. Они необратимо ингибируют р-лактамазы путем образования ацилферментного комплекса, что позволяет молекуле антибиотика проявлять свое прямое действие. Среди всех ингибиторов только сульбактам обладает внутренней антимикробной активностью. Последнее свойство успешно используется против инфекций, вызванных Acine-tobacter species, Bacteroides fragilis [29, 30].
Клинические исследования эффективности и безопасности цефотаксима/сульбактама
Цефотаксим/сульбактам - комбинированный препарат, состоящий из антибиотика цефотакси-ма и необратимого ингибитора р-лактамаз суль-бактама, представляющего собой сульфон пени-циллината.
Спектр антимикробного действия цефотакси-ма/сульбактама определяет главным образом це-фотаксим. Но у препарата расширена активность в отношении грамотрицательных проблемных возбудителей ВП за счет возможности преодоления механизмов устойчивости к р-лактамам. Это опосредуется способностью сульбактама необратимо связываться с сериновыми р-лактамазами классов А, С и D. Еще одним положительным отличием сульбактама является низкий потенциал индукции к возникновению р-лактамаз. Добавление сульбактама к цефотаксиму привело к 2-кратному снижению показателя минимальных подавляющих концентраций по отношению к E. coli, K. pneumoniae и еще более выраженному - к P. mirabilis. Частота встречаемости устойчивых к цефотаксиму/сульбактаму штаммов E. coli и K. pneumoniae в 2 и 10 раз, соответственно, меньше в сравнении с цефотаксимом (рисунок), а для P. mirabilis эти различия еще более показательны [31].
Следует подчеркнуть высокую активность це-фотаксима/сульбактама в отношении штаммов K. pneumoniae, продуцирующих БЛРС, и Acine-tobacter baumannii, устойчивых к имипенему. Это не только имеет большое клиническое значение, но и определяет потенциал антибиотика для лечения нозокомиальных полирезистентных инфекций.
Оба компонента препарата (цефотаксим и сульбактам) характеризуются линейной фарма-
E.coli К. pneumoniae К. pneumoniae E. cloacae S.marcescens A baumannii A. baumannii
БЛРС- БЛРС+ IPM-S IPM-R
■ Цефотаксим I Цефотаксим/сульбактам (2 :1)
Резистентность Enterobacterales и Acinetobacter baumannii к цефотаксиму и цефотаксиму/сульбактаму (2 : 1) (адаптировано из [31]). IPM - имипенем, S - чувствительный, R - резистентный.
кокинетикой и не кумулируются в организме при повторных введениях.
Эффективность цефотаксима/сульбактама в лечении бактериальных инфекций подтверждена в рандомизированных исследованиях. Цефо-таксим/сульбактам изучался в сравнении с це-фотаксимом в предрегистрационном открытом рандомизированном исследовании, проведенном в нескольких медицинских организациях РФ. Препарат назначали госпитализированным пациентам с ВП среднетяжелого течения внутривенно в дозе 1,0/0,5 г с интервалом 8 ч. Среди возбудителей пневмонии доминировал S. pneumoniae, с меньшей частотой встречался S. aureus. По результатам исследования была выявлена высокая клиническая и бактериологическая эффективность цефотаксима/сульбактама (98,0 и 100% соответственно) при минимальном количестве клинически значимых побочных явлений [32].
Клиническая эффективность цефотаксима в комбинации с сульбактамом (2 : 1) была оценена в многоцентровом исследовании, проведенном в 12 больницах Германии у пациентов с различными тяжелыми бактериальными инфекциями -нижних дыхательных путей, абдоминальными и мягких тканей [33]. Антибиотик назначали в дозе 2,0/1,0 г с интервалом 8 ч. Клиническая эффективность препарата составила 93%, при этом эрадикация возбудителя была достигнута у
90,5% пациентов. Персистенция возбудителя или суперинфекция были зафиксированы только в 7,6 и 1,9% случаях соответственно. Побочные эффекты наблюдались у 3,3% больных. Авторы пришли к заключению о высоком потенциале комбинированного антибактериального препарата для лечения тяжелых инфекций в стационаре.
В многоцентровом исследовании, проведенном в Индии, изучалась сравнительная эффективность цефотаксима/сульбактама (2 : 1) и амоксициллина/клавуланата (5 : 1) у 102 госпитализированных с ВП детей в возрасте от 3 мес до 12 лет [34]. Цефотаксим/сульбактам назначали внутривенно в дозе 75 мг/кг/сут (расчет по цефо-таксиму) в 3 введения. Клиническая эффективность цефотаксима/сульбактама оказалась высокой и составила 93,6%. Хотя она не отличалась достоверно от таковой препарата сравнения (89,8%), однако нежелательное явление в виде диареи отмечалось чаще при применении амо-ксициллина/клавуланата, чем при применении цефотаксима/сульбактама (7,7 и 2,0% соответственно).
Возможности использования комбинации цефотаксим/сульбактам
Основными показаниями для назначения це-фотаксима/сульбактама в качестве средства эмпирической терапии являются инфекции нижних дыхательных путей (пневмония и ХОБЛ).
Микробный пейзаж этих внебольничных инфекций может включать индивидуальные устойчивые штаммы микроорганизмов, в том числе S. pneumoniae, H. influenzae и K. pneumoniae. Именно поэтому при выборе антибиотика необходимо прогнозировать возможность наличия резистентных патогенов. Методология такого прогнозирования заключается в стратификации пациентов по факторам риска. Ключевыми параметрами стратификации выступают прием антибиотиков в последние 3 мес и наличие сопутствующей патологии. Такой подход позволяет изначально сделать выбор в пользу препаратов, способных преодолеть возможные механизмы резистентности возбудителей. Сопутствующая патология (СД, цирроз печени, застойная сердечная недостаточность, хроническая алкогольная интоксикация), предрасполагающая к инфицированию проблемными возбудителями, также является основанием к использованию цефотак-сима/сульбактама.
В соответствии с клиническими рекомендациями программы СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии), использование нового ингибиторозащищенного цефалоспорина широкого спектра без антисинегнойной активности цефотаксима/сульбактама целесообразно при ВП среднетяжелого или тяжелого течения, в том числе обусловленной S. pneumoniae, H. influenzae и K. pneumoniae с высоким риском продуцирования БЛРС [35]. Эксперты указывают на возможность использования ингибиторо-защищенных ß-лактамных антибиотиков широкого спектра вместо карбапенемов при лечении инфекций, обусловленных БЛРС-продуцирую-щими возбудителями. Это должно привести к экологически благоприятному эффекту в виде снижения частоты выделения продуцентов кар-бапенемаз [36]. Подобное заключение базируется на результатах клинических исследований и данных систематических обзоров и метаанали-зов [31, 36-41].
С клинической точки зрения назначение це-фотаксима/сульбактама в качестве эмпирической терапии ВП допустимо рассмотреть на догоспитальном этапе у пациентов, которые в силу различных причин не могут принимать таблети-рованные препараты (например, вследствие выраженных неврологических расстройств, интоксикационного синдрома, нарушения проходимости пищеварительного тракта или функции всасывания желудочно-кишечного тракта, а также при отказе больного от госпитализации). Назначение цефотаксима/сульбактама является обоснованным при пневмонии на фоне ХОБЛ с фенотипом частых обострений, особенно в случае
подтвержденного инфицирования H. influenzae или энтеробактериями.
Препарат может быть назначен при аспираци-онной пневмонии. При пневмонии, осложненной деструкцией или абсцессом, цефотаксим/суль-бактам целесообразно назначать в комбинации с клиндамицином или линкомицином. Парентеральное применение цефотаксима/сульбактама может во многих случаях стабилизировать состояние пациента в домашних условиях и позволить избежать госпитализации.
Заключение
Антибактериальная терапия ВП в подавляющем большинстве случаев носит эмпирический характер, а успех лечения непосредственно зависит от использования препаратов, эффективных в отношении вероятных возбудителей. Цефотак-сим на протяжении последних десятилетий неизменно рассматривался в качестве препарата первой линии для лечения нетяжелой ВП в большинстве случаев.
Появление и распространение полирезистентных штаммов микроорганизмов потребовало разработки новых антимикробных препаратов. Учитывая спектр основных возбудителей ВП, препарат выбора должен иметь сбалансированную активность в отношении грамположитель-ных и грамотрицательных микроорганизмов. Указанным характеристикам соответствует комбинированный антибиотик цефотаксим/суль-бактам.
Этот новый ингибиторозащищенный цефало-спорин не только сочетает в себе высокую активность защищенных аминопенициллинов в отношении грамположительных бактерий, но и способен преодолевать механизмы устойчивости грамотрицательных возбудителей, реализуемые через продукцию ферментов ß-лактамаз, включая и некоторые БЛРС. Эффективность цефотак-сима/сульбактама подтверждена результатами ряда рандомизированных сравнительных исследований.
В реальной клинической практике цефотак-сим/сульбактам может быть назначен в качестве эмпирической терапии ВП на догоспитальном этапе пациентам, которые в силу различных причин не могут принимать таблетированные препараты (например, вследствие выраженных неврологических расстройств, интоксикационного синдрома, нарушения проходимости пищеварительного тракта или функции всасывания желудочно-кишечного тракта, а также при отказе больного от госпитализации). Назначение це-фотаксима/сульбактама является обоснованным при пневмонии на фоне ХОБЛ с фенотипом час-
тых обострений, особенно в случае подтвержденного инфицирования H. influenzae или энтеро-бактериями. Парентеральное применение цефотаксима/сульбактама во многих случаях позволяет стабилизировать состояние пациента в домашних условиях и избежать госпитализации.
Список литературы
1. Versporten A, Zarb P, Caniaux I, Gros MF, Drapier N, Miller M, Jarlier V, Nathwani D, Goossens H; Global-PPS network. Antimicrobial consumption and resistance in adult hospital inpatients in 53 countries: results of an internet-based global point prevalence survey. The Lancet. Global Health 2018 Jun;6(6):E619-29.
2. Feldman C, Anderson R. Pneumonia as a systemic illness. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2018 May;24(3):237-43.
3. Eurich DT, Marrie TJ, Minhas-Sandhu JK, Majumar SR. Ten-year mortality after community-acquired pneumonia. A prospective cohort. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2015 Sep;192(5):597-604.
4. Hayes BH, Haberling DL, Kennedy JL, Varma JK, Fry AM, Vora NM. Burden of pneumonia-associated hospitalizations: United States, 2001-2014. Chest 2018 Feb;153(2):427-37.
5. Cillóniz C, Rodríguez-Hurtado D, Torres A. Characteristics and management of community-acquired pneumonia in the era of global aging. Medical Sciences (Basel, Switzerland) 2018 Apr;6(2):35.
6. Bouza E, Giannella M, Pinilla B, Pujol R, Capdevila JA, Muñoz P. The management of pneumonia in internal medicine. Revista Clínica Española 2013 Aug-Sep;213(6):298-305.
7. Goo KS, Sim TS. Designing new b-lactams: implications from their targets, resistance factors and synthesizing enzymes. Current Computer-Aided Drug Design 2011 Mar;7(1):53-80.
8. Liapikou A, Cilloniz C, Palomeque A, Torres T. Emerging antibiotics for community-acquired pneumonia. Expert Opinion on Emerging Drugs 2019 Dec;24(4):221-31.
9. Rondanelli R, Dionigi RV, Calvi M, Dell'Antonio M, Corsi-co G, Mapelli A. Cefotaxime therapy of lower respiratory tract infections in intensive-care patients. International Journal of Clinical Pharmacology Research 1987;7(1):73-6.
10. Ings RM, Fillastre JP, Godin M, Leroy A, Humbert G. The pharmacokinetics of cefotaxime and its metabolites in subjects with normal and impaired renal function. Reviews of Infectious Diseases 1982;4(Suppl):S379-91.
11. Aldridge KE, Weeks LS, Stratton CW, Sanders CV. Comparison of the bactericidal activity of cefotaxime and desacetylce-fotaxime alone and in combination against Bacteroides fragilis group organism. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 1989 Mar-Apr;12(2):165-70.
12. Beyssac E, Cardot JM, Colnet G, Sirot J, Aiache JM. Pharma-cokinetics of cefotaxime and its desacetyl metabolite in plasma and in cerebrospinal fluid. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics 1987 Apr-Jun;12(2):91-102.
13. Matzke GR, Abraham PA, Halstenson CE, Keane WF. Cefo-taxime and desacetyl cefotaxime kinetics in renal impairment. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1985 Jul;38(1):31-6.
14. Quin JD. The nephrotoxicity of cephalosporins. Adverse Drug Reactions and Acute Poisoning Reviews 1989 Sum-mer;8(2):63-72.
15. Abbate GF, Alagia I, Giaquinto E, Leonessa V, Savioli L, Altuc-ci P, Caputi M, Guarino C, Micillo E, Catena E. Treatment of lower respiratory tract infections with ceftriaxone and cefo-taxime. A comparative study. Respiration 1986;49(3):222-30.
16. Министерство здравоохранения РФ; Российское респираторное общество; Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии. Клинические рекомендации. Внебольничная пневмония у взрослых. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со
здоровьем: J13-J16, J18. Год утверждения (частота пересмотра): 2021. Возрастная категория: взрослые. Год окончания действия: 2023. М., 2021. 126 с. Доступно по: https:// cr.minzdrav.gov.ru/recomend/654_1 Ссылка активна на 15.09.2022.
17. Högli JU, Garcia BH, Svendsen K, Skogen V, Smabrekke L. Empirical prescribing of penicillin G/V reduces risk of readmission of hospitalized patients with community-acquired pneumonia in Norway: a retrospective observational study. BMC Pulmonary Medicine 2020 Jun;20(1):169.
18. Ginsburg AS, Tinkham L, Riley K, Kay NA, Klugman KP, Gill CJ. Antibiotic non-susceptibility among Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae isolates identified in African cohorts: a meta-analysis of three decades of published studies. International Journal of Antimicrobial Agents 2013 Dec;42(6):482-91.
19. Capoor MR, Nair D, Aggarwal P, Gupta B. Rapid diagnosis of community-acquired pneumonia using the BacT/Alert 3D system. The Brazilian Journal of Infectious Diseases 2006 0ct;10(5):352-6.
20. Metlay JP, Waterer GW. Treatment of community-acquired pneumonia during the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic. Annals of Internal Medicine 2020 Aug;173(4):304-5.
21. Министерство здравоохранения РФ. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 15 (22.02.2022). М., 2022. 245 с. Доступно по: https://static-0.minzdrav.gov. ru/system/attachments/attaches/000/0 59/392/ original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_C0VID-19_V15.pdf Ссылка активна на 15.09.2022.
22. Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K, Cooley LA, Dean NC, Fine MJ, Flanders SA, Griffin MR, Metersky ML, Musher DM, Restrepo MI, Whitney CG. Diagnosis and treatment of adults with community-acquired pneumonia. An official clinical practice guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2019 0ct;200(7):e45-67.
23. Bush K, Jacoby GA. Updated functional classification of ß-lactamases. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2010 Mar;54(3):969-76.
24. Drawz SM, Bonomo RA. Three decades of ß-lactamase inhibitors. Clinical Microbiology Reviews 2010 Jan;23(1):160-201.
25. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Иванчик Н.В., Тимохова А.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С., Попов Д.А., Астанина М.А., Жданова О.А., Болышева Г.С., Новикова Р.И., Валиуллина И.Р., Кокарева Т.С., Частое-дова А.Н., Рог А.А., Поликарпова С.В., Гординская Н.А., Некаева Е.С., Абрамова Н.В., Доманская О.В., Землян-ская О.А., Горюнова Л.А., Скальский С.В., Елохина Е.В., Попова Л.Д., Божкова С.А., Гомон Ю.М., Кречикова О.И., Мищенко В.М., Рачина С.А., Стреж Ю.А., Гудкова Л.В., Колосова И.П., Вунукайнен Т.М., Ортенберг Э.А., Хохля-вина Р.М., Портнягина У.С., Шамаева С.Х., Матвеев А.С., Палютин Ш.Х., Власова А.В., Ершова М.Г., Лебедева М.С., Феоктистова Л.В., Гордеева С.А., Долинина В.В., Чернявская Ю.Л., Багин В.А., Розанова С.М., Перевалова Е.Ю. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011-2012 гг. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2014;16(4):254-65.
26. Яковлев С.В., Суворова М.П., Белобородов В.Б., Басин Е.Е., Елисеева Е.В., Ковеленов С.В., Портнягина У.С., Рог А.А., Руднов В.А., Барканова О.Н. Распространенность и клиническое значение нозокомиальных инфекций в лечебных учреждениях России: исследование ЭРГИНИ. Антибиотики и химиотерапия 2016;61(5-6):32-42.
27. Суворова М.П., Яковлев С.В., Басин Е.Е., Багин В.А., Барканова О.Н., Елисеева Е.В., Ковеленов С.В., Кондратенко Н.В., Николаева Т.А., Овчинникова О.Е., Палю-тин Ш.Х., Портнягина У.С., Рог А.А., Токарева И.Я., Трапезникова Б.В. Современные рекомендации по антибактериальной терапии нозокомиальной пневмонии в ОРИТ на основании многоцентрового мониторинга возбудителей и резистентности в лечебно-профилактических учреждениях России. Фарматека 2015;14(307):46-50.
28. Агеевец В.А., Лазарева И.В., Сидоренко С.В. Проблема устойчивости к карбапенемным антибиотикам: распространение карбапенемаз в мире и России, эпидемиология, диагностика, возможности лечения. Фарматека 2015;14(307):9-16.
29. SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997-1999. Clinical Infectious Diseases 2001;32(Suppl 2):S81-113, S146-55.
30. Backo M, Gaenger E, Burkart A, Chai Y, Bayer A. Treatment of experimental staphylococcal endocarditis due to a strain with reduced susceptibility in vitro to vancomycin: efficacy of ampicillin/sulbactam. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1999 Oct;43(10):2565-8.
31. Wang FD, Lin ML, Lee WS, Liu CY. In vitro activities of b-lactam antibiotics alone and in combination with sulbactam against Gram-negative bacteria. International Journal of Antimicrobial Agents 2004 Jun;23(6):590-5.
32. Малыгин А.Ю., Зайцев А.А., Лисин С.В., Спесивцев Ю.А. Отчет по протоколу № KL/12 "Открытое рандомизированное сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности препарата Кларуктам®, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг + 500 мг (ООО "Рузфарма", Россия) и препарата Клафоран®, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1 г ("Авентис Фарма Лимитед", произведено "Патеон ЮК Лимитед", Великобритания) у госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией". Документы компании Алкеми Фарма.
33. Manncke K, Springsklee M, Heizmann WR, Sonntag HG. Sulbactam in combination with mezlocillin, piperacillin or cefo-taxime: clinical and bacteriological findings in the treatment of serious bacterial infections. International Journal of Antimicrobial Agents 1996 Apr;6(Suppl):S47-54.
34. Pareek A, Kulkarni M, Daga S, Deshpande A, Chandurkar N. Comparative evaluation of efficacy and safety of cefotax-ime-sulbactam with amoxicillin-clavulanic acid in children with lower respiratory tract infections. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2008 Nov;9(16):2751-7.
35. Программа СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) при оказании стационарной медицинской помощи. Российские клинические рекомендации. Под ред. Яковлева С.В., Брико Н.И., Сидоренко С.В., Проценко Д.Н. М.: Перо; 2018. 156 с.
36. Rodríguez-Baño J. The times they are a-changin': carbap-enems for extended-spectrum-beta-lactamase-producing bacteria. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2015 Sep;59(9):5095-6.
37. Peri AM, Doi Y, Potoski BA, Harris PNA, Paterson DL, Righi E. Antimicrobial treatment challenges in the era of car-bapenem resistance. Diagnostics Microbiology and Infectious Disease 2019 Aug;94(4):413-25.
38. Pakyz AL, Oinonen M, Polk RE. Relationship of carbapenem restriction in 22 university teaching hospitals to carbapenem use and carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2009 May;53(5):1983-6.
39. Bassetti M, Peghin M, Pecori D. The management of multi-drug-resistant Enterobacteriaceae. Current Opinion in Infectious Diseases 2016 Dec;29(6):583-94.
40. Palacios-Baena ZR, Gutiérrez-Gutiérrez В, Calbo E, Almirante В, Viale P, Oliver A, Pintado V, Gasch O, Martinez-Martínez L, Pitout J, Akova M, Peña С, Molina Gil-Bermejo J, Hernández A, Venditti M, Prim N, Bou G, Tacconelli E, Tumbarello M, Hamprecht A, Giamarellou H, Almela M, Pérez F, Schwaber MJ, Bermejo J, Lowman W, Hsueh PR, Paño-Pardo JR, Torre-Cisneros J, Souli M, Bonomo RA, Car-meli Y, Paterson DL, Pascual Á, Rodríguez-Baño J; Spanish Network for Research in Infectious Diseases (REIPI)/ European Study Group of Bloodstream Infections and Sepsis (ESGBIS)/INCREMENT Group. Empiric therapy with carbap-enem-sparing regimens for bloodstream infections due to extended-spectrum fS-lactamase-producing Enterobacteriaceae: results from the INCREMENT cohort. Clinical Infectious Diseases 2017 Oct;65(10): 1615-23.
41. Deveci A, Coban AY, Acicbe O, Tanyel E, Yaman G, Durupi-nar B. In vitro effects of sulbactam combinations with different antibiotic groups against clinical Aci.netobacter baumannii isolates. Journal of Chemotherapy 2012 Oct;24(5):247-52.
Potentials of Cefotaxime/Sulbactam Domestic Pharmaceuticals in the Treatment of Community-acquired Pneumonia
O.V. Fesenko and O.I. Savushkina
Despite the improvement of diagnostic methods and the availability of a large list of antibacterial drugs in the arsenal of doctors, community-acquired pneumonia (CAP) is still associated with high morbidity and mortality worldwide. The success of CAP treatment directly depends on the urgent use of antibacterial drugs effective against the probable pathogens. Over the past decades, the so-called "old" cephalosporins (cefotaxime and ceftriaxone) have been used as first-line drugs for the treatment of most cases of non-severe CAP. This was due to a wide spectrum of action, pharmacological properties, and a low incidence of side effects. The emergence and spread of resistant microorganism strains gradually leads to a decrease in the effectiveness of these drugs. Due to the need for new antimicrobial agents, combined cephalosporins have been invented, one of which is domestic cefotaxime/sulbactam. Cefotaxime/sulbactam is a new antibiotic consisting of fixed combination of cefotaxime, a third-generation cephalosporin, and b-lactamase inhibitor sulbactam. In terms of antimicrobial spectrum cefotaxime/sulbactam combines the high activity of protected aminopenicillins against gram-positive bacteria and protected cephalosporins against enterobacteria. The article presents the data from randomized clinical trials evaluating the efficacy and safety of drug and considers the possibility of using cefotaxime/sulbactam in the treatment of CAP in real clinical practice.
Key words: community-acquired pneumonia, antibiotic therapy, antibiotic resistance, cefotaxime/sulbactam.
