CC BY
73
Клинический опыт DOI: 10.24412/2226-0757-2022-12935
Возможности оптимизации терапии миастении гравис
Е.А. Антипенко, О.В. Лапшина, Д.В. Седышев
Миастения гравис - тяжелое аутоиммунное заболевание, клинические проявления которого в виде слабости и патологической мышечной утомляемости обусловлены явлениями аутоагрессии с образованием антител к различным антигенным мишеням периферического нейромоторного аппарата. В проведенном исследовании оценивалась эффективность включения препарата ипидакрин (Аксамон) в комплексную терапию пациентов с указанной патологией (основная группа). В группу сравнения вошли больные с миастений, получавшие комплексную терапию без добавления Аксамона. В состав комплексной терапии входили пиридостигмина бромид, спиронолактон, препараты калия. Оценивали наличие/отсутствие кризов и эпизодов декомпенсации в период наблюдения, степень тяжести состояния по шкале количественной оценки тяжести миастении (QMGS) исходно, через 3 и 6 мес наблюдения, показатели шкалы общего клинического впечатления через 3 и 6 мес наблюдения, шкалы комплаентности Мориски-Грин, изменение дозы пиридостигмина. Установлено, что в основной группе эпизоды декомпенсации отмечались достоверно реже, чем в группе сравнения (р < 0,05), кризов у пациентов основной группы зафиксировано не было. При этом в основной группе у большинства пациентов не отмечено нарастания тяжести состояния по показателям QMGS и выявлена более выраженная положительная динамика показателей шкалы общего клинического впечатления (р < 0,05). Комплаентность была также выше в основной группе. Таким образом, включение в комплексное лечение миастении препарата Аксамон способствует стабилизации состояния пациентов, снижению риска декомпенсации и повышению комплаентности.
Ключевые слова: миастения, ипидакрин, комплаентность.
Введение
Миастения гравис (МГ) - тяжелое аутоиммунное заболевание, проявляющееся слабостью и патологической мышечной утомляемостью, причиной развития которого является образование аутоантител и аутоагрессия против антигенов-мишеней периферического нейромоторного аппарата. В большинстве случаев атака антител направлена на ацетилхолиновые рецепторы постсинаптической мембраны, хотя значимый вклад в патогенез миастении вносят и другие синаптические (мышечная специфическая тирозин-киназа, LRP4 (белок, связанный с рецептором липопротеи-дов низкой плотности, 4)) и внесинаптические (мышечный белок титин, рецепторы кальцийвысвобождающих каналов саркоплазматического ретикулума) участники [1-3].
Наибольшую опасность при миастении представляет декомпенсация заболевания и развитие миастеническо-го, холинергического или смешанного криза. Клинически
Елена Альбертовна Антипенко - докт. мед. наук, доцент, зав. кафедрой неврологии, психиатрии и наркологии ФДПО ФГБОУ ВО "Приволжский исследовательский медицинский университет" Минздрава России, Нижний Новгород.
Ольга Валерьевна Лапшина - канд. мед. наук, ассистент кафедры неврологии, психиатрии и наркологии ФДПО ФГБОУ ВО "Приволжский исследовательский медицинский университет" Минздрава России; врач-невролог ГБУЗ НО "Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко", Нижний Новгород. Дмитрий Вадимович Седышев - канд. мед. наук, зав. отделением медицинской реабилитации пациентов с повреждениями ЦНС ГБУЗ НО "Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко", Нижний Новгород.
Контактная информация: Антипенко Елена Альбертовна, antipenkoea@yandex.ru
кризовое состояние проявляется внезапным нарушением витальных функций. Ведение пациентов с декомпенсацией заболевания представляет сложную терапевтическую задачу, особенно в тех случаях, когда развитие криза спровоцировано избыточным приемом антихолинэстеразных препаратов (АХЭП), что связано с субъективным и/или объективным снижением чувствительности к пиридостигмину. Это состояние наиболее характерно для пациентов пожилого возраста, так как у них возможны дополнительные факторы усугубления проявлений патологической мышечной утомляемости (саркопения, астения) и снижение комплаентности вследствие когнитивного дефицита. В этих случаях криз носит и миастенический, и холинергический характер, т.е. является смешанным.
Стабилизация субъективного состояния больного и повышение его комплаентности - важнейшая задача при ведении пациентов с МГ [3]. Лекарственными средствами первой линии при лечении этого патологического состояния являются АХЭП. Пиридостигмина бромид применяют перорально в максимальной суточной дозе 240-360 мг, однократная доза - от 30 до 120 мг; неостигмина метил-сульфат - в виде таблеток по 15 мг 5-6 раз в день или в виде подкожных инъекций по 1,0-2,0 мл 0,05% раствора 3-4 раза в день; галантамин - в виде подкожных инъекций 10 мг 1% раствора 2-3 раза в день или в таблетках 10 мг по 2 таблетки 3 раза в день [2]. Необходимая составляющая терапии миастении - препараты калия и спиронолактоно-вые диуретики (уровень убедительности рекомендаций В). При этом также рекомендованы к применению 4-аминопи-ридины, в частности ипидакрин, который обладает небольшим антихолинэстеразным эффектом и активирует про-
54) Нервные болезни 4*2022 http://atm-press.ru
Клинический опыт
цессы высвобождения ацетилхолина из нервной термина-ли (уровень убедительности рекомендаций В).
Препарат ипидакрин был разработан Всероссийским научным центром по безопасности биологически активных веществ (бывший Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений) совместно с Научно-исследовательским и проектным институтом азотной промышленности и продуктов органического синтеза в 1980-х годах. Химическая структура ипидакрина -9-амино-2,3,5,6,7,8-гекса-гидро-1Н-циклопентанхолина гидрохлорид моногидрат. В СССР ипидакрин выпускался под торговым названием Амиридин. В настоящее время в России он выпускается под торговым наименованием Аксамон (ПИК-ФАРМА): в ампулах - раствор для внутримышечного и подкожного введения 5 и 15 мг/мл, в таблетках по 20 мг. Многокомпонентный механизм действия ипидакрина складывается из блокады ацетилхолинэстеразы в мионевральных синапсах и головном мозге, избирательной блокады калиевых каналов мембран (ключевой механизм действия препарата) и связанных с этим увеличения скорости вхождения ионов кальция в окончания аксонов и удлинения периода возбуждения в пресинаптическом волокне во время прохождения нервного импульса (обеспечение выхода большого количества ацетилхолина в синап-тическую щель). Антихолинэстеразный эффект ипидакрина отличается кратковременностью (20-30 мин) и обратимостью, в то время как блокада калиевой проницаемости мембраны сохраняется в течение 2 ч после введения. Блокада активности натриевых каналов выражена слабее (препарат вызывает менее выраженные седативные и анальгетиче-ские эффекты). Ипидакрин является частичным агонистом М2-холинергических рецепторов, именно с этим связано влияние препарата на механизмы нейропластичности [4].
Период полувыведения ипидакрина составляет 0,7 ч; максимальная концентрация в крови достигается через 1 ч после перорального введения; препарат на 40-55% связывается с белками крови, адсорбируется из двенадцатиперстной кишки и в меньшей степени из желудка и кишечника; элиминируется через почки и внепочечные механизмы (секреция с желчью и биотрансформация).
Широко известна эффективность ипидакрина как препарата, улучшающего нервно-мышечную передачу при поражениях периферической нервной системы. Так, Ю.А. Меркулов и соавт. продемонстрировали у пациентов с туннельными синдромами, получавших традиционную терапию в сочетании с ипидакрином, достоверную положительную динамику как клинических и нейрофизиологических, так и психоэмоциональных показателей [5]. В эксперименте было отмечено обезболивающее действие ипидакрина. Авторы предполагают, что противоболевое действие препарата обусловлено активацией холинер-гической системы мозга [6]. В рамках наблюдательного исследования ИМПУЛЬС получены данные о положитель-
ном влиянии ипидакрина на динамику двигательных и чувствительных функций, а также на выраженность болевого синдрома у амбулаторных пациентов с заболеваниями периферической нервной системы, такими как мононевропатии, полиневропатии и полирадикулопатии различного генеза [7]. В наблюдательном исследовании НИРВАНА была подтверждена эффективность ипидакрина при болевой форме диабетической полиневропатии [8]. В настоящее время показания к применению препарата Аксамон (ипидакрин) согласно утвержденной инструкции включают: заболевания периферической нервной системы (неврит, полиневрит и полиневропатия, полирадикулопатии, миастения и миастенический синдром различной этиологии); восстановительный период при органических поражениях центральной нервной системы, сопровождающихся двигательными нарушениями, в том числе бульбарными параличами и парезами; комплексную терапию демиелинизирую-щих заболеваний; сенильную деменцию, болезнь Альцгей-мера, энцефалопатии различного генеза.
Целью исследования являлась оценка целесообразности включения препарата ипидакрин (Аксамон) в комплексную терапию пациентов с МГ.
Материал и методы
В течение 6 мес наблюдали 50 пациентов с МГ в возрасте от 30 до 80 лет (52 [38; 70] года). Все пациенты получали (в соответствии с клиническими рекомендациями по ведению пациентов с миастенией от 2016 г [2]) пиридостигми-на бромид перорально в суточной дозе от 120 до 240 мг, а также спиронолактон, препараты калия постоянно. В основной группе 30 пациентов дополнительно получали ипи-дакрин (Аксамон) по 20 мг 2 раза в сутки. Группу сравнения составили 20 пациентов с МГ, не получавших Аксамон.
Критериями эффективности терапии служили:
1) наличие/отсутствие кризов в период наблюдения;
2) наличие/отсутствие эпизодов декомпенсации, потребовавших госпитализации, в период наблюдения;
3) показатели шкалы количественной оценки тяжести МГ (Quantitative Myasthenia Gravis Score, QMGS), предложенной R.J. Barohn et al. [9], исходно (до назначения Аксамона) и через 3 и 6 мес наблюдения;
4) показатели шкалы общего клинического впечатления по оценке пациентов исходно (до назначения Аксамона) и через 3 и 6 мес наблюдения;
5) показатели шкалы общего клинического впечатления по оценке врачей исходно (до назначения Аксамона) и через 3 и 6 мес наблюдения;
6) показатели шкалы комплаентности Мариски-Грин;
7) отсутствие повышения/понижение суточной дозы пиридостигмина в период наблюдения.
Результаты
В основной группе в течение 6 мес наблюдения эпизоды декомпенсации отмечались реже, чем в группе сравне-
Нервные б ллезни 4*2022 http://atm-press.ru
Клинический опыт
J _
Динамика клинических показателей в группах
Показатель Г эуппа сравнения Основная группа
исходно через 3 мес через 6 мес исходно через 3 мес через 6 мес
QMGS, баллы 10,0 [9,3; 11,8] 9,0 [9,0; 9,8] 9,0 [8,3; 9,8] 10,0 [9,5; 11,3] 8,0 [5,5; 9,0] 7,0 [4,5; 9,5]
АХЭП, количество таблеток 3,0 [3,0; 3,8] 3,0 [3,0; 3,5] 4,0 [3,5; 4,5] 3,0 [3,0; 3;5] 3,0 [3,0; 3,5] 3,0 [3,0; 3,5]
ния (у 3 и 7 пациентов соответственно). Кризов у пациентов основной группы не зафиксировано, в группе сравнения кризы были у 2 пациентов.
В основной группе не отмечено нарастания степени тяжести состояния по показателям ОМЮЭ, а также увеличения суточной дозы АХЭП за период наблюдения (таблица).
По данным шкалы комплаентности Мариски-Грин, в основной группе через 3 и 6 мес 93% пациентов были привержены терапии (т.е. набрали 4 балла), что было больше, чем в группе сравнения (88%), а 7% пациентов набрали 3 балла, что оценивалось как нахождение в группе риска по развитию неприверженности [10]. В группе сравнения 3 балла набрали 12% больных. Более высокие показатели комплаентности в основной группе могут быть связаны с прокогнитивным и антиастеническим действием Аксамона.
По данным шкалы общего клинического впечатления, индекс эффективности в основной группе соответствовал 1 (значимое улучшение и отсутствие побочных эффектов) в большинстве случаев.
Выводы
Включение препарата Аксамон в комплексное лечение миастении способствует стабилизации состояния пациентов, снижает риск декомпенсации и повышает комплаент-ность.
Список литературы
1. Санадзе А.Г. Миастения и миастенические синдромы. М.: Литера; 2012. 255 с.
2. Министерство здравоохранения РФ; Всероссийское общество неврологов. Клинические рекомендации. Миастения. МКБ 10: G70. Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года). М., 2016.
3. Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, Evoli A, Gilhus NE, Illa I, Kuntz N, Massey JM, Melms A, Murai H, Nicolle M, Palace J, Richman DP, Verschuuren J, Narayanaswami P. International consensus guidance for management of myasthenia gravis: executive summary. Neurology 2016 Jul;87(4):419-25.
4. Авакян Г.Н., Авакян Г.Г. Клинико-электронейромиографиче-ское исследование эффективности ипидакрина у пациентов с мононевропатиями. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2015;115(9):17-22.
5. Меркулов Ю.А., Магомедова А.М., Биглова А.Н., Гамбург А.М., Ташанова Б.А., Меркулова Д.М. Компрессия нервов и чувств: ипидакрин как свет в конце туннеля. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2021;121(2):31-7.
6. Кукушкин М.Л., Карпова М.Н., Кузнецова Л.В., Клишина Н.Ю. Обезболивающее действие ипидакрина. Российский журнал боли 2019;17(3):29-33.
7. Левин О.С., Матвиевская О.В. Оценка эпидемиологических данных о влиянии терапии препаратом Ипигрикс® на двигательные и чувствительные функции у амбулаторных пациентов с заболеваниями периферической нервной системы (результаты наблюдательного исследования ИМПУЛЬС). Медицинский алфавит 2019;1(2):11-4.
8. Рачин А.П., Шаров М.Н., Рачин С.А., Прокофьева Ю.С. Наблюдательное исследование по оценке эффективности применения препарата Ипигрикс при диабетической полиневропатии (исследование НИРВАНА). Нервные болезни 2018;2:26-30.
9. Barohn RJ, McIntire D, Herbelin L, Wolfe GI, Nations S, Bryan WW. Reliability testing of the quantitative myasthenia gravis score. Annals of the New York Academy of Sciences 1998 May;841:769-72.
10. Morisky DE, Green LW, Levine DM. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence. Medical Care 1986 Jan;24(1):67-74. 4
Options for Treatment Optimization in Myasthenia Gravis
E.A. Antipenko, O.V. Lapshina, and D.V. Sedyshev
Myasthenia gravis is a severe autoimmune disorder manifesting as muscle weakness and fatigue associated with autoaggression and the production of antibodies against various antigen targets in peripheral neuromuscular apparatus. This research aimed at evaluation of efficacy of ipidacrine (Axamon) addition to the complex treatment of patients suffering from this disease (main group). The control group consisted of patients with myasthenia gravis treated without Axamon. The complex treatment included pyridostigmine bromide, spironaloktone, and potassium supplements. The presence or absence of crises and episodes of decompensation were assessed during the observation period, along with Quantitative Myasthenia Gravis Score (QMGS) evaluating condition severity at baseline, at 3 and 6 months follow-up; Clinical Global Impression Scale at 3 and 6 months follow-up; Moriscos-Green scale for adherence; changes in pyridostigmine dosage. It was found that the episodes of decompensation in the main group were statistically less frequent than in the control group (p < 0.05) and no crises developed in patients of the main group. In addition, the condition severity did not increase in the majority of patients in the main group, according to the parameters of QMGS, and the positive dynamics was more prominent referring to the values of clinical global impression scale (p < 0.05). The adherence was also higher in the main group. To conclude, the addition of Axamon to the complex treatment of myasthenia gravis promoted the stabilization of patient condition, reduction of decompensation risk, and improvement of adherence.
Key words: myasthenia gravis, ipidacrine, adherence.
56) Нервные болезни 4*2022 http://atm-press.ru
