CC BY
53
М.Ф. ОСИПЕНКО, д.м.н., профессор, Е.А. БИКБУЛАТОВА, к.м.н., С.И. ХОЛИН
Новосибирский государственный медицинский университет
ВОЗМОЖНОСТИ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ
ИНГИБИТОРАМИ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ
Для лечения кислотозависимых заболеваний, в частности ГЭРБ, последние 20 лет с успехом применяются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Однако примерно 30% пациентов с гастроэзофаге-альной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) недостаточно отвечают на стандартную терапию ИПП, что обусловлено влиянием множества факторов: индивидуальными особенностями метаболизма ИПП в печени, наличием сопутствующей патологии органов пищеварения, особенностями фармакокине-тики традиционных лекарственных форм ИПП. Сохранение симптомов ГЭРБ, в частности, обусловлено тем, что применение традиционных ИПП с однократным высвобождением не позволяет полностью контролировать желудочную секрецию на протяжении суток и требует двухкратного приема перед едой, что негативно влияет на приверженность к лечению. Благодаря двухэтапному высвобождению и удлинению времени нахождения в крови, декслансопразол ИР показал высокую эффективность в лечении и поддержании ремиссии различных форм ГЭРБ, а также обеспечивал большую приверженность больных к лечению.
Ключевые слова:
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь изжога
ингибиторы протонной помпы декслансопразол МЙ
Для лечения кислотозависимых заболеваний, в частности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), последние 20 лет с успехом применяются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Они блокируют основной механизм кислотопродукции - протонные помпы, поэтому превосходят эффективность других групп препаратов, применяющихся для подавления кислотности желудка. При назначении ИПП секреция соляной кислоты осуществляется за счет синтеза новых помп (ежедневное обновление составляет около 25%), скорость которого сильно отличается у разных лиц [1].
Однако примерно 5-50% пациентов с ГЭРБ недостаточно отвечают на стандартную терапию ИПП, в связи с чем появился термин «рефрактерная ГЭРБ». Недостаточная эффективность ИПП обусловлена влиянием множества факторов: индивидуальными особенностями метаболизма ИПП в печени, наличием сопутствующей патологии органов пищеварения, особенностями фармакокинетики традиционных лекарственных форм ИПП [1-7]. В любом случае, рефрактерная ГЭРБ требует переоценки диагноза или назначенной терапии.
Сохранение симптомов ГЭРБ, в частности, обусловлено тем, что применение традиционных ИПП не позволяет
полностью контролировать желудочную секрецию на протяжении суток. Все традиционные ИПП обладают относительно коротким периодом полувыведения из плазмы крови (1-2 ч) и ограниченное время находятся в системном кровотоке [1, 2, 6, 8, 9].
Поэтому один из путей оптимизации кислотосупрес-сивной терапии - попытка удлинить время нахождения конкретного ИПП в системном кровотоке, в основном за счет увеличения дозы или кратности применения. Однако в нескольких выполненных клинических исследованиях удвоение дозы приводило лишь к незначительному статистически незначимому эффекту усиления кислотосу-прессии. Увеличение кратности улучшало контроль секреции соляной кислоты, но вместе с тем снижало компла-ентность (приверженность). Для повышения приверженности терапии предпочтителен однократный прием лекарственного средства, особенно при необходимости их длительного применения [10-12].
Для решения проблемы недостаточной эффективности ИПП пытались синтезировать энантомеры. Первым ИПП - энантомером стал эзомепразол - левовращаю-щий S-изомер омепразола. Вследствие более медленного метаболизма, чем R-изомер, его концентрация в плазме оказывается выше. Однако при применении эзомепразола рН желудочного сока оставалась больше 4 только на протяжении 58,43% суток и период полувыведения из плазмы существенно не отличался от других ИПП [13].
Постоянно создаются и исследуются новые ИПП, обладающие большей мощностью и более длительными пери-
одами полувыведения. Активно проводятся исследования тенатопразола (период полувыведения 8 ч после однократного и 14 ч - после многократного применения) и илапразола (период полувыведения 3,6 ч). Изучается также еще один класс препаратов, блокирующих секрецию соляной кислоты, - калий-конкурентные блокаторы, которые взаимодействуют с К+ связывающим участком Н+К+АТФазы. При их приеме внутрь быстро достигается пиковая концентрация в плазме и снижается продукция соляной кислоты в желудке. Однако ряд исследований прерван в связи гепатотоксичностью некоторых из них. Разрабатываются новые лекарственные формы с химической регуляцией всасывания (СМА), обеспечивающие новый механизм доставки и более стабильное воздействие (СМА-омепразол) [2].
Ряд пациентов не удовлетворены необходимостью принимать препарат строго перед едой и в определенное время суток, что снижает приверженность к лечению. Однако и врачи не всегда дают правильные рекомендации. Опрос 1 046 врачей общей практики показал, что 36% из них дали неправильные инструкции своим пациентам в отношении правил приема ИПП по отношению к приему пищи. [14]. По данным другого исследования, 66% пациентов с кислотозависимыми заболеваниями отметили, что им трудно помнить о необходимости принять препарат за 30 мин до еды, и 68% пациентов предпочитают принимать препарат во время еды [15].
Взаимосвязь эффективности препарата и времени приема пищи в большей степени касается омепразола, эзомепразола и лансопразола. При приеме эзомепразола за 15 мин до еды максимальная концентрация препарата (Стах) снижается на 66% по сравнению с показателями при приеме натощак. В исследовании по омепразолу было показано, что Стах значительно снижается (на 63%) при приеме препарата с пищей по сравнению с приемом натощак. Аналогично, применение лансопразола 30 мг с пищей уменьшает Стах до 61% [16-19].
Создана лекарственная форма декслансопразола Ш, представляющая собой энантиомер правовращающий лансопразол, в котором используется новая технология двойного высвобождения
Новым инновационным подходом явилось создание форм препаратов с модифицированным высвобождением, что обеспечивает более длительное нахождение ИПП в плазме крови [6, 7]. Так создана лекарственная форма декслансопразола MR, представляющая собой энантиомер правовращающий лансопразол, в котором используется новая технология двойного высвобождения. Благодаря данной технологии высвобождение препарата в пищеварительной системе происходит в два этапа, что приводит к более длительной циркуляции его в плазме. Один тип гранул высвобождается в проксимальной части 12-перстной кишки при рН 5,5 через 1-2 ч после приема препарата; гранулы второго типа высво-
86 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ • №17, 2015
бождаются в дистальном отделе тонкой кишки при рН 6,75 через 4-5 ч. В отличие от традиционных ИПП фармакокинетический профиль декслансопразола MR характеризуется наличием двух пиков концентрации, благодаря чему препарат поддерживает в желудке рН > 4 на протяжении 24 ч [20-23].
После, излечения эзофагита рекомендуется длительное применение ИПП для поддержания эффекта от лечения, контроля симптоматики и сохранения качества жизни
Проведенные исследования с дексалансопразолом MR показали возможность применять его независимо от времени приема пищи. Так, в открытом рандомизированном перекрестном исследовании с четырьмя периодами 48 здоровых добровольцев принимали плацебо (в 1-й день) и декслансопразол MR (на 3-й день) натощак за 5 или 30 мин до завтрака или через 30 мин после завтрака с большим количеством жира [24]. Как показало исследование, отличия рН в желудке при различных режимах приема препарата по отношению к пище были клинически незначимыми. Таким образом, большинство пациентов могут принимать декслансопразол MR независимо от времени приема пищи. Кроме того, декслансопразол MR обеспечивает сопоставимый контроль кислотности при приеме в разное время дня, эффективно избавляя от изжоги как в дневное, так и в ночное время. По данным исследования, процент ночей без изжоги составил 99% у пациентов, принимавших 30 мг в сутки на протяжении 6 мес. [25, 26].
Оценивалась и эффективность дексалансопразола MR в лечении различных форм ГЭРБ. В исследовании ProGERD (Прогрессирование ГЭРБ), где анализировалась когорта из 3 245 пациентов с эрозивным эзофагитом в Европе, было показано, что после 8 нед. лечения частота ответа на лечение 20-40 мг эзомепразола оказалась недостаточной, особенно при эзофагите С и D [27]. Эти данные подчеркивают необходимость в препаратах, принимаемых один раз в сутки, которые обеспечивают более длительное снижение кислотности, эффективный контроль симптоматики и излечение эрозивного эзофагита. В двух идентичных двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях (п = 4 092) было показано, что применение декслансопразола MR 60 мг один раз в день на протяжении 8 нед. оказалось высокоэффективно при различной степени эрозивного эзофагита. Частота излечения эзофагита С и D составила 89%. Средняя доля суток без изжоги у этих пациентов - 83%. Отмечалась также хорошая переносимость декслансопразола MR. Единственными нежелательными явлениями, которые достоверно чаще отмечались в группе декслансопразола MR по сравнению с плацебо, были инфекции верхних дыхательных путей [28, 29].
После излечения эзофагита рекомендуется длительное применение ИПП для поддержания эффекта от лечения, контроля симптоматики и сохранения качества жизни.
Декслансопразол MR в дозировке 30 и 60 мг превзошел плацебо в отношении контроля изжоги и поддержания ремиссии после ее достижения при ЭЭ (p < 0,0025). Также декслансопразол MR был эффективнее плацебо для купирования изжоги и у больных неэрозивной рефлюксной болезнью, при которой ответ на ИПП в целом на 20% хуже, чем при эрозивных формах ГЭРБ [28, 30, 31].
Еще одним важнейшим аспектом ГЭРБ являются ночные кислотные прорывы, ухудшающие у больных качества сна. Терапия декслансопразолом MR 30 мг приводит к нормализации сна, снижению дневной сонливости, улучшению качества жизни [32].
У декслансопразола MR минимальны межлекарственные взаимодействия. В том числе это касается и клопидо-греля при их совместном применении. В случае совмест-
ного приема корректировки дозы клопидогрела не требуется. Также отмечено отсутствие клинически значимого лекарственного взаимодействия с фенитоином, теофил-лином и диазепамом [33].
Таким образом, появление ИПП с технологией двойного высвобождения - препарата дексалансопразол - значительно расширяет наши терапевтические возможности лечения ГЭРБ. Новая форма высвобождения дает возможность принимать препарат вне зависимости от приема пищи один раз в сутки и эффективно контролировать симптомы ГЭРБ в течение суток, а также вызывать рубцевание дефектов слизистой пищевода при эрозивных формах эзофагита. В исследованиях препарат показал хорошую эффективность в лечении и поддержании ремиссии при различных формах ГЭРБ. ^
ЛИТЕРАТУРА
1. Sachs G, Shin JM, Howden CW. Review article: the clinical pharmacology of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther,, 2006, 23(2): 2-8.
2. Sachs G, Shin J, Vagin O, Lambrecht N, Yakubov I, Munson K. The Gastric H, K ATPase of a Drug Target: past, present, and future. J Clin Gastroenterol, 2007, 41(2): 226-42.
3. Dent J, Brun J, Fendrick AM, et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management-the Geneva Workshop report. Gut, 1999, 44(2): 1-16.
4. DeVault KR, Castell DO. Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol, 2005, 100: 190-200.
5. Chey WD, Inadomi JM, Booher AM, Sharma VK, Fendrick AM, Howden CW. Primary- care physicians' perceptions and practices on the management of GERD: results of a national survey. Am J Gastroenterol, 2005, 100: 1237-42.
6. Tonini M, DeGiorgio R, DePonti F. Novel therapeutic strategies in acid-related disorders. Expert Opin Ther Patents, 2003, 13: 639-49.
7. Ливзан М.А., Лялюкова Е.А. Гастроэзофаге-альная рефлюксная болезнь, рефрактерная к терапии ингибиторами протонной помпы. Клинические наблюдения. Лечащий врач, 2015, 8: 18.
8. Hunt RH. Review article: the unmet needs in delayed-release proton-pump inhibitor therapy in 2005. Aliment Pharmacol Ther., 2005, 22(3): 10-9. 1949-56.
9. Ливзан М.А., Кононов А.В. Клинические и фармакоэкономические аспекты антисекреторной терапии гастроэзофагеальной реф-люксной болезни. Экспериментальная и клиническая, 2004, 4: 55-61.
10. Bate CM, Booth SN, Crowe JP, HepworthJones B, Taylor MD, Richardson PD. Does 40 mg omepra-zole daily offer additional benefit over 20 mg daily in patients requiring more than 4 weeks of treatment for symptomatic reflux oesophagitis? Aliment Pharmacol Ther, 1993, 7: 501-7.
11. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther, 2001, 23: 1296-310.
12. Бордин Д.С. Как выбирать ингибитор протонной помпы больному ГЭРБ? Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2010, 2: 53-58.
13. Miner P, Katz P, Chen Y, Sostek M. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five-way crossover study. Am J Gastroenterol, 2003; 98: 2616-20. Scarpignato C, Pelosini I, Di Mario F.Acid suppression therapy: where do we go from here? Dig Dis., 2006; 24: 11-46.
14. Chey WD, Inadomi JM, Booher AM, Sharma VK, Fendrick AM, Howden CW. Primary- care physicians' perceptions and practices on the management of GERD: results of a national survey Am J Gastroenterol, 2005; 100: 1237-42.
15. Persson K. When do ulcer patients take their acid inhibiting medication? Hassle Information, 1993; 7: 19-23.
16. Nexium (esomeprazole magnesium). Full Prescribing Information. Wilmington, DE: AstraZeneca LP, 2008.
17. Sostek MB, Chen Y, Andersson T. Effect of timing of dosing in relation to food intake on the pharmacokinetics of esomeprazole. Br J Clin Pharmacol, 2007; 64: 386-90.
18. Vaz-da-Silva M, Loureiro AI, Nunes T, et aL Bioavailability and bioequivalence of two enteric-coated formulations of omeprazole in fasting and fed conditions. Clin Drug Investig, 2005; 25: 391-9.
19. Bergstrand R, Grind M, Nyberg G, Olafsson B. Decreased oral bioavailability of lansoprazole in healthy volunteers when given with a standard breakfast. Clin Drug Invest, 1995; 9: 67-71.
20. Behm BW, Peura DA. Dexlansoprazole MR for the management of gastroesophageal reflux disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2011; 5: 439-445.
21. Kukulka M, et al. Comparator pH study to evaluate the single-dose pharmacodynamics of dual delayed-release dexlansoprazole 60 mg and delayed-release esomeprazole 40 mg. Clin Exp Gastroenterol, 2011; 4: 213-20.
22. Zhang W, et al. Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and safety evaluation of single and multiple 60 mg, 90 mg, and 120 mg oral doses of modified release TAK-390 (TAK-390MR) and 30 mg oral doses of lansoprazole in healthy subjects. Gastroenterology, 2007; 132(4 Suppl 2) A487).
23. Vakily M et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a known active PPI with a novel Dual Delayed Release technology, dexlansoprazole MR: a combined analysis of randomized controlled clinical trials. Curr Med Res Opin, 2009; 25: 627-38.
24. Lee R, Vakily M, Mulford D, Wu J, Atkinson S. Clinical trial: the effect and timing of food on
the pharmacokinetics and pharmacodynamics of dexlansoprazole MR, a novel Dual Delayed Release formulation of a proton pump inhibitor - evidence for dosing flexibility. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 29: 824-833.
25. Lee R, Mulford D, Wu J, Atkinson S. The effect of time-of-day dosing on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of dexlansoprazole MR: evidence for dosing flexibility with a Dual Delayed Release proton pump inhibitor. Aliment Pharmacol Ther, 2010; 31: 1001-1011.
26. Fass R, et al. Clinical trial: the effects of the proton pump inhibitor dexlansoprazole MR on daytime and nighttime heartburn in patients with non-erosive reflux disease. Aliment Pharmacol Ther, 2009; 29: 1261-72.
27. Nocon M, Labenz J, Jaspersen D, et al. Long-term treatment of patients with gastro-oesophageal reflux disease in routine care -results from the ProGERD study. Aliment Pharmacol Ther, 2007; 25: 715-22.
28. Metz DC, Howden CW, Perez MC, Larsen L, O'Neil J, Atkinson S.N. Clinical trial: dexlansoprazole MR, a proton pump inhibitor with dual delayed-release technology, effectively controls symptoms and prevents relapse in patients with healed erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther., 2009; 29: 742-754.
29. Howden CW, et al. Clinical trial: efficacy and safety of dexlansoprazole MR 60 and 90 mg in healed erosive oesophagitis - maintenance of healing and symptom relief. Aliment Pharmacol Ther, 2009; 30: 895-90.
30. Dean BB, Gano AD Jr, Knight K, Ofman JJ, Fass R. Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2004; 2: 656-64.
31. Fass R, Chey W, Zakko S, Andhivarothai N, Palmer R, Perez M., Atkinson S. Clinical trial: the effects of the proton pump inhibitor dexlansoprazole MR on daytime and nighttime heartburn in patients with non-erosive reflux disease. Aliment Pharmacol Ther, 2009; 29: 1261-1272.
32. Mody R, Bolge SC, Kannan H et al. Eff ects of gastroesophageal refl ux disease on sleep and outcomes. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009; 7: 953-9.
33. Vakily M, Lee RD, Wu J, Gunawardhana L, Mulford D. Drag interaction studies with dex-lansoprazoli.modified relase (TAK-390MR), proton pomp imhibitor with a dual delayed-relase formulation; results of four randomized double-blind, crossover, single - centre studies. Clin Drag Investig. 2009; 29: 35-50.
