CC BY
39
Н.В. ВЕРЛАН, д.м.н., профессор, ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, ОГБУЗ «Центр контроля качества и сертификации лекарств Иркутской области»
Возможности оптимизации послеоперационной анальгезии
Рассматривается место нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в лечении послеоперационного болевого синдрома. Обсуждаются вопросы безопасности нимесулида в сравнении с другими НПВС. Сделан вывод, что нимесулид — препарат с весьма благоприятным сочетанием мощного анальгетического, противовоспалительного действия и хорошей переносимости. Клинические исследования и большой опыт применения нимесулида позволяют считать, что он является препаратом выбора для лечения послеоперационной боли средней и умеренной интенсивности.
Ключевые слова: послеоперационная боль, нестероидные противовоспалительные средства, нимесулид, нежелательные явления
Боль является наиболее тягостным проявлением заболеваний человека, определяющим основные страдания и снижение качества жизни. По современным представлениям, это не только неприятный симптом, но и важнейший фактор, серьезно влияющий на жизненный прогноз. Хорошо известно, что неадекватное обезболивание после травм и в послеоперационном периоде существенно увеличивает риск развития таких жизнеугро-жающих состояний, как респираторный дистресс-синдром, парез кишечника, кардиоваскулярные катастрофы [1, 8, 32]. Несмотря на совершенствование медицинской помощи больным в послеоперационном периоде, в целом сохраняется проблема лечения послеоперационной боли: от выраженного болевого синдрома страдают от 30 до 75% пациентов [1]. Поэтому быстрое и максимально полное купирование боли относится к числу первоочередных задач фармакотерапии. Не будет преувеличением подчеркнуть, что, с точки зрения пациента, эффективность купирования
боли является важнейшим критерием качества медицинской помощи и квалификации лечащего врача. В настоящее время для улучшения ситуации рассматриваются положения доказательной медицины, касающиеся возможностей расширения арсенала лекарств, обладающих анальгетиче-ским потенциалом, внедряются схемы мультимодальной аналге-зии, учитывающие особенности механизма действия препаратов и характеристики патогенетических нарушений.
Любое хирургическое вмешательство всегда сопровождается воспалением травмированных тканей. Острая боль и воспалительный ответ на повреждение тканей модулируются локальным высвобождением медиаторов воспаления, которые сенситизируют периферические ноцицепторы, формируя первичную гиперальгезию [11, 35]. К таким медиаторам, прежде всего, относятся простагландины. Про-стагландин Е2 (ПГЕ2) образуется в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов малого диаметра, вызывает вазодилатацию и участвует в формировании гиперальгезии.
Тромбоксан А2 (ТКА2) синтезируется в тромбоцитах, способствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазоконстрикцию. В синтезе ПГЕ2 участвуют как циклооксиге-наза 1 (ЦОГ-1), так и циклоокси-геназа 2 (ЦОГ-2). ТКА2 является исключительно продуктом ЦОГ-1. Концентрация ПГЕ2 в тканях существенно возрастает по мере развития болевого синдрома [19]. Воспалительные изменения травмированных тканей стимулирует активность ЦОГ-2 в задних рогах спинного мозга, что приводит к повышению концентрации ПГЕ2 в спинномозговой жидкости [11, 34].
Как известно, воспалительная реакция периферических тканей на повреждение сопровождается индукцией синтеза ЦОГ-2 как в периферических тканях, так и в центральной нервной системе, опосредованной увеличением образования интерлейкина-1 (ИЛ-1). ПГЕ2 в значительной степени способствует повышению интенсивности боли, стимулируя продукцию медиаторов боли. Активация центральной ЦОГ-2 приводит к увеличению продукции ПГЕ2. Сти-
муляция ПГЕ2 простагландиновых рецепторов задних рогов спинного мозга усиливает открытие N-ме-тил^-аспартат каналов глутама-том, что повышает возбудимость нейронов задних рогов спинного мозга. Исходя из генеза болевого синдрома, специалисты уделяют особое внимание попыткам улучшить качество купирования послеоперационной боли с использованием современных НПВС [10, 21, 26].
Классическая схема анальгезии послеоперационной боли предусматривает три основных компонента — опиоидные анальгетики, неопиоидные анальгетики (НПВС + парацетамол) и методы регионарной анальгезии. Проблема использования опиоидов в послеоперационном обезболивании заключается в том, что эффективная ана-льгетическая доза близка к той, которая вызывает осложнения. Особенности учета и списания также ограничивают назначение опиоидов в клиниках Российской Федерации. В настоящее время не существует идеального анальгетика или метода лечения острой послеоперационной боли высокой интенсивности. Приблизиться к решению проблемы адекватного послеоперационного обезболивания можно, лишь реализуя в клинике концепцию мультимодальной анальгезии, предусматривающей назначение двух и более аналгети-ков и/или методов обезболивания, обладающих различными механизмами действия [1, 8]. Известный специалист в области патофизиологии периоперацион-ного периода, датский хирург H. Kehlet высказал идею о разработке безопиоидных методик послеоперационного обезболивания [22], которые способствуют ранней послеоперационной реабилитации пациентов, следуя которой включение в схемы периопераци-онного обезболивания препаратов с «антигиперальгезивным» дейст-
вием, в частности НПВС, приводит к эффективной коррекции симптоматики послеоперационного периода.
А.М. Овечкин [8], давая оценку методам аналгезии болевого синдрома, отмечает следующие негативные моменты в современных подходах ведения пациентов в хирургических отделениях:
1. Избыточное введение опиоид-ных анальгетиков ультракороткого действия (суфентанил и пр.) во время операции. Известно, что препараты данной группы способствуют развитию вторичной (опиоидиндуцированной) гипер-альгезии.
2. Чрезмерное увлечение ингаляционной анестезией. Современные мощные ингаляционные анестетики создают иллюзию адекватной анестезии во время операции. В то же время они воздействуют лишь на самое «проксимальное» звено формирования острого болевого синдрома — «перцепцию боли»,
т. е. осознанное ее восприятие пациентом.
3. Отказ от весьма разумных схем мультимодальной аналгезии, в частности предусматривающих использование НПВС и принципа «предупреждающей аналгезии». НПВС в лечении послеоперационной боли являются препаратами патогенетической направленности (в отличие от опиоидных анальгетиков) поскольку представляют мощные ингибиторы синтеза про-стагландина за счет воздействия на активность циклооксигеназы. Сами по себе простагландины не являются значимыми медиаторами боли, но они участвуют в процессе формирования гипералгезии за счет способности сенситизировать периферические ноцицепторы к действию различных медиаторов боли (брадикинина, гистамина и др.) [12, 23, 35].
Подавление активности ЦОГ на уровне спинного мозга играет определенную роль в механизмах
действия НПВС. Есть данные, что ПГЕ2-рецепторы спинного мозга играют роль в механизмах формирования воспалительной гипералгезии. На спинальном уровне ПГЕ2 усиливает выброс возбуждающих нейромедиаторов, повышая таким образом активность нейронов задних рогов спинного мозга. Неселективные ингибиторы ЦОГ обладают мощным антигипералгезив-ным действием за счет торможения синтеза ПГЕ2 [16]. Ингибирование спинальной ЦОГ-1 препятствует формированию но-цицептивного компонента острой боли. По мере индукции ЦОГ-2 подавление ее активности на спинальном уровне оказывает влияние на воспалительный компонент острой боли. В экспериментальных исследованиях было показано, что после операционной травмы содержание ЦОГ-1 в спинном мозге существенно возрастает и подавление ее активности способствует снижению интенсивности послеоперационного болевого синдрома [25].
В последнее время активно обсуждается позиция центральных эффектов НПВС, связанных с их способностью проникать в ткань центральной нервной системы и влиять на развитие ряда звеньев патогенеза боли, связанной с активацией центральной болевой системы. Вопрос представляется дискуссионным, т. к., для того чтобы препарат оказывал действие на ЦНС, он должен преодолеть гемато-энцефали-ческий барьер (ГЭБ) в клинически значимых концентрациях. Физико-химические свойства НПВС сами по себе являются предпосылкой их плохого проникновения через ГЭБ [33]. Известно, что препараты могут преодолевать ГЭБ за счет пассивной диффузии или активного транспорта. НПВС представляют собой гетерогенную группу препаратов, молекулы которых включает одно или несколько ароматических колец, соединенных с функци-
ональной кислотной группой. Представители данной фармакологической группы являются слабыми органическими кислотами (константа диссоциации рК от 3,0 до 5,5), имеют разные размеры молекул, отличающиеся по липо-фильным свойствам, которые теоретически могут диффундировать через ГЭБ. Однако проблема заключается в том, что в плазме препараты ионизируются и активно связываются с белками (> 99 %), что существенно затрудняет их диффузию.
Нимесулид — 4-нитро-2-фенокси-метан-сульфанилид — единственный из НПВС обладает уникальным химическим составом. Его противовоспалительные качества связаны с кислотными свойствами нит-рогруппы, в состав которой он входит. Препарат быстро и полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте [7]. Высокая ли-пофильность нимесулида обуславливает хорошую тканевую диффузию. Накапливаясь в очагах воспаления, препарат представлен в них в концентрациях больших, чем в плазме крови [30, 31]. Низкий уровень кислотности группы сульфанилидов обеспечивает, в сравнении с другими НПВС, обладающими более выраженными кислотными свойствами, меньший риск локального раздражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [14]. То, что молекула нимесулида обладает «щелочными» свойствами, объясняет «сложность» ее проникновения в слизистую верхних отделов ЖКТ и существенное снижение вероятности контактного раздражения.
Есть основания предполагать, что нимесулид вызывает ряд фармакологических эффектов, независимых от класс-специфического воздействия на ЦОГ-2. В частности, он подавляет гиперпродукцию главных провоспалительных цитоки-нов (интерлейкин-6, ФНО-а), сни-
жает активность металлопротеи-наз, оказывает антигистаминное действие. Среди не-ЦОГ-2-ассоци-ированных эффектов нимесулида следует отметить его способность подавлять фермент фосфодиэсте-разу IV типа и тем самым снижать активность макрофагов и нейтро-филов, играющих в патогенезе острой воспалительной реакции важную роль [10,11]. Однако нимесулид обладает преимущественным эффектом в отношении ЦОГ-2, поэтому его называют «НПВП с преимущественным воздействием на ЦОГ-2». В терапевтических концентрациях нимесулид ингибирует 88% активности ЦОГ-2 и 45% активности ЦОГ-1. При этом если воздействие на ЦОГ-1 прекращается по истечении 24 часов, то воздействие на ЦОГ-2 продолжается намного дольше [17].
Q Безопасность и переносимость нимесулида
Важно подчеркнуть, что нежелательные эффекты НПВС являются серьезной, но вполне разрешимой проблемой. Дело в том, что подавляющее большинство опасных осложнений возникает у больных с так называемыми факторами риска. Для НПВС-гастропатии это пожилой возраст (старше 65 лет), язвенный анамнез и сопутствующий прием препаратов, влияющих на свертываемость крови (наиболее часто — низкие дозы аспирина). Для кардиоваскулярных катастроф — наличие некомпенсированной адекватным лечением артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, ишемичес-кой болезни сердца, а также заболеваний и патологических состояний, сопровождающихся повышенным риском развития сосудистых тромбозов. Тщательный учет факторов риска и рациональное применение адекватных методов профилактики позволяют свести риск развития осложнений к минимуму.
И нимесулид в этом плане является более безопасным, чем многие другие представители группы НПВС [2, 5, 6, 20, 28, 32, 36]. Высокая безопасность нимесулида у больных с факторами риска НПВС-гастропатии подтверждается следующей работой. Так, ирландский исследователь F. Bradbury оценил частоту осложнений со стороны ЖКТ при использовании в реальной клинической практике диклофенака (n = 3553), нимесулида (n = 3807) и ибупрофена (n = 1470). Большая часть больных (77,8%) получала НПВС не более 14 дней. Оказалось, что суммарная частота гастроинтестинальных осложнений при использовании ни-месулида не отличалась от таковой при применении ибупрофена (8,1 и 8,6%), но была существенно меньше в сравнении с диклофена-ком (2,1%; р < 0,05) [13]. В следующей работе нимесулид в дозе 200 мг был назначен 20 больным, непосредственно перед этим проходившим курсовое противоязвенное лечение по поводу язвы или множественных (более 10) эрозий желудка и/или 12-перст-ной кишки, возникших при использовании других НПВС. Группу контроля составили 20 больных, соответствующих по возрасту, полу и диагнозу основного заболевания, которым после устранения НПВС-гастропатии назначался диклофе-нак в ректальных свечах. Рецидив эрозивно-язвенного поражения за 2 месяца наблюдения отмечен лишь у 1 (5,6%) больного, получавшего нимесулид, и у 33,3 % пациентов, лечившихся диклофена-ком (р < 0,05) [2]. Вопрос о гепатотоксичности нимесулида определенное время был предметом дискуссий. Он был рассмотрен EMEA (European Medicines Agency) — основным органом Евросоюза, осуществляющим контроль за использованием лекарственных средств в Европе. После оценки имеющихся данных EMEA
пришла к выводу (пресс-релиз от 21.09.2007), что нет достаточных оснований для прекращения использования нимесулида. Рассмотрение клинических данных показывает, что гепатотоксичность нимесулида не выше, чем у других препаратов из группы НПВС [3]. В исследовании отечественных авторов проведена оценка влияния нимесулида на биохимические показатели функции печени у 81 мужчины с подагрическим артритом, находившегося на лечении в клинике Института ревматологии с января 2003 по июнь 2004 г. и принимавшего в качестве обезболивающего и противовоспалительного препарата нимесулид по 100—400 мг/сут. Полученные результаты показали, что у больных подагрой при лечении нимесули-дом не выявлено отрицательной динамики биохимических показателей, свидетельствующих о повреждении печеночных клеток или холестазе. Практически у всех пациентов с исходным существенным повышением уровня АЛТ, т. е. имеющих повышенный риск гепа-тотоксических реакций, прием нимесулида не приводил к ухудшению ситуации. Авторами сделан вывод об отсутствии существенной гепатотоксичности нимесулида и высказано предположение о возможности его безопасного использования даже при наличии признаков сопутствующей патологии печени [4].
Высокая биодоступность нимесулида позволяет получать быстрый клинический эффект. Уже через 30 мин после перорального приема достигается значимая концентрация препарата в крови, составляющая не менее 25% от максимальной. Полный обезболивающий и противовоспалительный эффект нимесулида отмечается через 1—3 ч после приема [6, 10]. Это позволяет отнести нимесулид к препаратам для купирования острой боли. Тому есть подтвержде-
ния, полученные в клинической практике.
Так, имеются данные о его использовании при послеоперационном обезболивании. В частности, в исследовании A. Binning et al. 94 пациентам, перенесшим артроскопи-ческую операцию, в качестве анальгетика на 3 дня назначались нимесулид 200 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. Исследование по дизайну соответствовало многоцентровому рандомизированному дважды слепому плацебо-контро-лируемому с параллельными группами, включало больных обоих полов в возрасте от 18 до 75 лет. Всем пациентам были выполнены артроскопия или менискэктомия под общей анестезией, и они находились в больнице не менее 6 ч после операции. Пациенты с не менее чем умеренными болями были рандомизированы на получение изучаемых препаратов. Больные, испытывавшие послеоперационную боль не менее чем средней тяжести (согласно вербальной шкале с 5 пунктами), были рандомизированы в соответствии с полученной дозой. При вербальной оценке пациента просили описать испытываемую боль как отсутствующую полностью, умеренную, средней тяжести, сильную или очень сильную. Основным оцениваемым показателем было изменение суммарной интенсивности боли (ИСИБ 0—6) в период с 0 до 6 ч после приема первой дозы препарата, который рассчитывали на основании измерений через 5 и 30 мин, а также 1, 2, 3, 4, 5 и 6 ч. Дальнейший анализ включал значения ИСИБ, рассчитанные с применением дополнительных временных интервалов между 6 и 8 ч, в 100-миллиметровой визуально аналоговой шкале (ВАШ) интенсивность боли оценивали по шкале от 0 (боли нет) до 100 (самая сильная боль). Вторичные показатели эффективности, основанные на данных ВАШ, включали временные интер-
валы до 20 и 50% снижения интенсивности боли. Оценку обезболивания проводили в то же время, когда исследовали интенсивность боли. Пациентов просили оценить выраженность обезболивания как отсутствующую, слабую, умеренную, хорошую или полную. Вторичный анализ эффективности обезболивания включал общее снижение боли в течение 6 и 8 ч (ОСБ 0-6 и ОСБ 08) и максимальное снижение боли. Оценка амбулаторного ортопедического вмешательства по определению анальгетической активности препаратов показала, что оба НПВС демонстрировали превосходство над плацебо. Но нимесулид обеспечивал более высокий обезболивающий эффект в первые 6 ч после операции, чем препарат контроля [12].
В нескольких исследованиях [15, 28, 29, 36] изучена эффективность нимесулида в лечении болей после стоматологических и оторинола-рингологических вмешательств, а также операций по поводу геморроя.
Нимесулид активно изучался в российских клиниках. В обзоре А.Е. Каратеева приводятся данные о более чем 20 исследованиях, в которых нимесулид назначался в дозе от 200 до 400 мг в сутки на период от 7 дней до 12 мес. Нимесулид был использован у 1 590 больных, включая пациентов с острыми травмами, урологической патологией, а также лиц, перенесших стоматологические операции [4]. Нимесулид в терапевтической дозе 200 мг не увеличивает время кровотечения и не оказывает значимого влияния на коагуляцию [24].
Основное фармакологическое действие НПВС определяется блокадой ЦОГ-2 — фермента, активно синтезирующегося в очагах повреждения и воспаления клетками воспалительного ответа и отвечающего за синтез важнейших меди-
аторов боли и воспаления — про-стагландинов. В то же время ассоциированные с приемом НПВС осложнения (прежде всего, со стороны ЖКТ) главным образом определяются блокадой «структурной» формы циклооксигеназы — ЦОГ-1, играющей важную роль в поддержании многих параметров гомеостаза человеческого организма. Нужно подчеркнуть, что ЦОГ-1 также принимает участие в воспалительном процессе, поэтому локальное подавление ее активности в области повреждения следует рассматривать как позитивный момент. Нимесулид, обладая умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2, относительно слабо воздействуя на «структурную» ЦОГ-1 слизистой оболочки желудка, эффективно блокирует ее активность в очагах воспаления и тканевого повреждения [10, 30, 31]. Среди прочих механизмов, принимающих участие в противо-
воспалительной деятельности ни-месулида, интерес вызывает способность молекулы существенно уменьшать высвобождение: ФНО-а и ИЛ-6. Эти медиаторы присутствуют в месте локализации воспалительного процесса и играют активную роль в развитии воспаления, а также передаче и усилении болевых ощущений. Разносторонность воздействия механизмов нимесулида, связанных и не связанных с ЦОГ, с клинической точки зрения выражается в быстром модулировании сложного и многофакторного процесса воспалительного повреждения и купировании болевого синдрома [9, 10, 18, 27].
Таким образом, НПВС — важнейшие препараты в схемах послеоперационного обезболивания. Важнейшая роль тканевого воспаления в механизмах центральной сенситизации, а следовательно, и в формировании хронической бо-
ли является показанием для обязательного включения в схему лечения послеоперационной боли препаратов группы НПВС. В настоящее время нимесулид сохраняет свою репутацию эффективного анальгетика с весьма благоприятным профилем эффективности и безопасности, ему заслуженно можно отвести роль универсального инструмента, позволяющего успешно лечить острую и контролировать хроническую боль. Препарат удачно сочетает быстрое обезболивающее и выраженное противовоспалительное действие. Важнейшим достоинством нимесулида является наличие на отечественном фармацевтическом рынке весьма доступных по цене генериков, таких как Найз®, эффективность и хорошая переносимость которого подтверждены клинической практикой.
ИСТОЧНИКИ
1. Избранные лекции по региональной анестезии и лечению послеоперационной боли 2006-2009. Выпуск 1, 2009. Под ред. А.М. Овечкина, Е.С. Горобца, Е.М. Шифмана.
2. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Гастродуоденальная переносимость нимесулида (НИ-МЕСИЛ, Berlin Chemie) у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВС-ин-дуцированных гастропатий. Научно-практическая ревматологи, 2003, 1: 45-48.
3. Каратеев А.Е., Насонова В.А. НПВС-ассоциированная гепатопатия: проблема нимесулида. Научно-практическая ревматология, 2004, 1: 34-37.
4. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешанная оценка? Consilium medicum, 2007, 9: 60-64.
5. Минушкин О.Н. Использование препарата «Найз» у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Научно-практическая ревматология, 2003, 5: 72-76.
6. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные. РМЖ, 2001, 15: 6-8.
7. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Беленков Ю.Н. и др. Применение нестероидным противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М., 2006. 88 с.
8. Овечкин А.М. Нестероидные противовоспалительные препараты в анестизиологии и хирургии. Региональная анестезия и лечение острой боли, 2009, 3, 2.
9. Barracchini A, Franceschini N, Amicosante G, et al. Can non-steroidal anti-inflammatory drugs act as metaUoproteinase modulators? An in-vitro study of inhibition of collagenase activity. J Pharm Pharmacol, 1998, 50: 1417-23.
10. Bennett A. Nimesulide a well established cyclooxygenase-2 inhibitor with many other pharmacological properties relevant to inflammatory diseases. In: Therapeutic Roles of Selective COX-2 Inhibitors. Editors Vein JR, Botting RM, William Harvey Press. Р. 524-540.
_ ►
16 Амбулаторная ХИРУРГИЯ | СТАЦИОНАРОЗАМЕЩАЮЩИЕ ТЕХНОЛОГИИ | 2016 | 1-2 (61-62)
11. Bianchi M, Martucci C, Ferrario P et aL. Increased Tumor Necrosis Factor- and Prostaglandin E2 Concentrations in the Cerebrospinal Fluid of Rats with Inflammatory Hyperalgesia: The Effects of Analgesic Drugs. Anest Anaig, 2007, 104: 949-954.
12. Binning A. NimesuLide in the treatment of postoperative pain: a double-blind, comparative study in patients undergoing arthroscopic knee surgery. Clin J Pain, 2007, 23(7): 565-570.
13. Bradbury F. How important is the role of the physician in the correct use of a drug? An observational cohort study in general practice. Int J Clin Pract, 2004, 144(SuppL.): 27-32.
14. Cooper R, Booker C, Spanswick C. What is pain management, and what its relevance to the rheuma-toLogist? Rheumatology (Oxford), 2003, 42: 1133-37.
15. CoscareLLi S, Scaricabarozzi 1, Nava ML el aL. A comparison of nimesuLide and ketoprofen in the prevention and treatment of painful postoperative inflammatory complications of ear, nose and throat surgery. Drugs, 1993, 46(suppL 1): 174-176.
16. Eisenach J, Curry R, Hood D. Phase I safety assessment of intrathecal ketorolac. Pain, 2002, 99: 599-604.
17. Emery P. Considerations for nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy: benefits. Scand J Rheumatol, 1996, 25(SuppL. 105): 5-12.
18. Ferreira SH. The role of interLeukins and nitric oxid in the mediation of inflammatory pain and its control by peripheral analgesics. Drugs, 1993, 46(SuppL. 1): 1-9.
19. Gordon S, Brahim J, Rowan J. Peripheral prostanoid levels and nonsteroidal anti-inflammatory drug analgesia: replicate clinical trials in a tissue injury model. Clin. Pharmacol. Ther., 2002, 72: 175-183.
20. Huskisson EC, Macciocchi A, RahLfs VW et aL. NimesuLide versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee: an active controlled equivalence study. Curr Ther Res., 1999, 60: 253-265.
21. Jcnoure P, Gorshewsky O, Ryf C et aL. Randomized, double-blind, muLticenter study of nimesuLide vs. diclofenac in adults with acute sport injuries. J Clin Res, 1998, 1: 343-356.
22. KehLet H. Labat Lecture 2005. Surgical stress and postoperative outcome — from here to where? Reg. Anesth. Pain Med, 2006, 31: 47-52.
23. ManniLa A, Kokki H, Heikkinen M. Cerebrospinal fluid distribution of ketoprofen after intravenous administration in young children. Clin. Pharmacokinet., 2006, 45: 737-743.
24. Marbet GA, Yasikoff Strub ML, Macciocchi A, et aL. The effect of nimesuLide versus placebo on hemostasis in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol, 1998, 54: 383-387.
25. Martin T, BuechLer N, Eisenach J. Intrathecal administration of a cycLooxygenase-1, but not a cycLooxygenase-2 inhibitor, reverser the effects of laparotomy on exploratory activity in rats. Anesth. Analg., 2006, 103: 690-695.
26. Mehta V, Johnston A, Cheung R et aL. Intravenous parecoxib rapidly leads to COX-2 inhibitory concentration of vaLdecoxib in the central nervous system. Clin Pharmacol Ther, 2008, 83(3): 430-435.
27. PeLLetier JP, Mineau F, Fernandes JC et aL. Two NSAIDs, nimesuLide and naproxen, can reduce the synthesis of urokinase and IL-6 while increasing PAI-1, in human OA synovial fibroblasts. Clin Exp Rheumatol, 1997, 15: 393-98.
28. PierLeoni P, ToneUi P, Scaricabarozzi I. A double-blind comparison, of nimesuLide and ketoprofen in dental surgery. Drugs, 1993, 46(suppLL): 168-170.
29. Ragot JP, Monti T, Macciocchi A. Controlled clinical investigation of acute analgesic activity of nimesuLide in pain after oral surgery. Drugs, 1993, 46(suppL 1): 162-167.
30. Rainsford K. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cycLo-oxyge-nase-2 NSAID, nimesuLide. Inflammopharmacology, 2006, 14(3-4): 120-37.
31. Rainsford K. NimesuLide — a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. Curr Med Res Opin, 2006, 22(6): 1161-70.
32. RameLLa G, CostagLi V, Vetere M et aL. Comparison of nimesuLide and diclofenac in the prevention and treatment of painful inflammatory postoperative complications of general surgery. Drugs, 1993, 46(suppL 1): 159-161.
33. Rice A, Lloyd J, BuLLingham R. Ketorolac penetration into the cerebrospinal fluid of humans. J. Clin. Anesth., 1993, 5: 459-462.
34. Samad K, Moore K, Sapirstein A. InterLeukin-1?- mediated induction of Cox-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity. Nature, 2001, 410: 471-475.
35. TassoreLLi C, Greco R, Sandrini G, Nappi G. Central components of the anaLgesic/antihyperaLgesic effect of nimesuLide: studies in animal models of pain and hyperalgesia. Drugs, 2003, 63(SuppL 1): 9-22.
36. Zuckermann M, Panconesi R, Scaricabarozzi I et aL. Clinical efficacy and toLerabiLity of nimesuLide compared with naproxen in the treatment of posthaemorrhoidectomy pain and inflammation. Drugs, 1993, 46(suppL 1): 177-179.
