Возможности моделирования болезненных состояний легких человека Текст научной статьи по специальности «Медицинские технологии»

-►

БИОФИЗИКА И МЕДИЦИНСКАЯ ФИЗИКА

УДК 536.24: 61 1.23

A.A. Хрущенко, K.M. Арефьев

ВОЗМОЖНОСТИ МОДЕЛИРОВАНИЯ БОЛЕЗНЕННЫХ СОСТОЯНИЙ ЛЕГКИХ ЧЕЛОВЕКА

В работах [ 1, 2], опубликованных нами ранее, изложена модель и алгоритм расчета кислородного массообмена в легких человека. Все больше ощущается необходимость использования результатов численных расчетов и математического моделирования при анализе болезненных состояний легких человека. При этом важны установка причин нарушения газообмена, механизмы возникновения и компенсации болезней, а также нахождение эффективных методов лечения. В подобном подходе в качестве первого приближения можно использовать достаточно простую математическую модель. В данной статье представлена попытка рассмотрения применимости модели при исследовании различных заболеваний легких. Программа позволяет смоделировать вероятные причины болезненного состояния и выявить возможности его изменения в сторону улучшения. Для анализа из книги М.А. Гриппи [3] выбраны наиболее подробно описанные клинические случаи заболеваний легких. В процессе программных расчетов исследуются влияние различных параметров легких на давление кислорода в альвеолах и его содержание в артериальной крови.

В качестве геометрического описания дыхательной системы человека используется симметричная модель, предложенная Э. Вейбелем [4]. Параметры, характеризующие респираторную систему, отвечают данной модели, которая является основополагающей и содержит наиболее полное описание строения здоровых легких.

Наша модель позволяет ввести дополнительно отклонения от нормы (происходящие в легких при заболевании) и проанализировать отрицательное влияние этих отклонений.

Газообмен между воздухом, находящимся в альвеолах, и кровью легочных капилляров происходит на альвеолярно-капиллярной мембране,

представляющей собой многомембранную систему и называемой воздушно-кровяным (аэро-гематическим) барьером (далее просто мембрана). Самые тонкие участки мембраны называют рабочей зоной, на их долю приходится до 60 % всей альвеолярной поверхности. Именно эти участки формируют диффузионную альвеолярную поверхность легких, на которой происходит перенос кислорода из альвеолы в кровь, а углекислого газа — в обратном направлении. Напомним алгоритм расчета, проводимый программой путем итераций. В начале расчета в контекстном меню программы задаются параметры, характеризующие легкие каждого конкретного случая: функциональная остаточная емкость легких Ур (объем воздуха, находящийся в легких, с которым смешивается вдыхаемый воздух объемом Ут)\ расход крови 0, которая участвует в газообмене с воздухом, содержащимся в альвеолахлег-ких; концентрация гемоглобина (НЬ) в крови. При нормальном атмосферном давлении (760 мм рт. ст.) и концентрации кислорода 21 % во вдыхаемом воздухе парциальное давление кислорода в альвеолах (в здоровом состоянии легких) составляет около 103 мм рт. ст. и слабо меняется в процессе дыхания [5]. В связи с этим парциальное давление кислорода в альвеолах принимаем в первом приближении равным 100 мм рт. ст., а давление водяных паров — 47 мм рт. ст. (соответствует давлению насыщенного пара при температуре тела 37 °С). Напряжение кислорода в венозной крови, поступающей в альвеолы, — 37 мм рт. ст. [5]. Под напряжением газа в жидкости понимают такое парциальное давление данного газа в газовой смеси над этой жидкостью, которое нужно создать для равновесия в обеих средах. Задаем частоту дыхания/и объем вдыхаемого воздуха так, чтобы отношение альвеолярной вентиляции Ул к кровотоку (вентиляци-

онно-перфузионное отношение) находилось в диапазоне 0,8—1,0 [3, 6]. Величину альвеолярной вентиляции рассчитываем по формуле

где У0 — объем кондуктивной зоны («мертвое» пространство).

Дыхательный цикл (вдох и выдох) разбиваем на узкие временные интервалы 9, в пределах которых считаем парциальное давление кислорода в альвеоле постоянным. Находим среднее напряжение кислорода в крови капилляра за время преодоления кровью расстояния, на котором осуществлялась ее оксигенация, с помощью решения дифференциального уравнения

0,25л^2 ¿/¿/Л = ^С(У-УЬ) КБ1 ¡(¡т, (1)

гдейс, м — диаметр капилляра; Уь —относительное безразмерное напряжение кислорода в крови; /, с — время; У— относительное безразмерное парциальное давление кислорода в альвеолах; К, м''(мм рт. ст.)/м~ — пересчетный коэффициент; !)1, мл/(мин-мм рт. ст.) — диффузионная способность легких для кислорода; (¡т, м — толщина мембраны.

Величины, входящие в уравнение (1), выражаются следующими формулами:

^ь - ¡Рт >

где Рь, мм рт. ст. — напряжение кислорода в крови; Раг мм рт. ст. — давление атмосферного воздуха;

У = Р1Ра„

где Л мм рт. ст. — парциальное давление кислорода в альвеолах;

* = у),

где м2 — площадь капиллярной поверхности легких, на которой осуществляется газообмен;

1>м = 1)1К>

(2)

вм+вк

С

где Бм, мл/(мин-мм рт. ст.) — диффузионная способность мембраны для кислорода; 9, 1/(мин-мм рт. ст.) — скорость реакции кислорода с гемоглобином эритроцитов; Ус, мл —объем крови в капиллярах легких.

где/), м/с —эффективный коэффициент диффузии кислорода в ткани мембраны.

Средняя величина относительного безразмерного напряжения кислорода в крови в альвеолах из уравнения (1):

П = г-1

1Ь О

Г-К°)-ехр

АКБ,

си..

Л, (3)

т

где с — время прохождения кровью капилляра;

У® — относительное безразмерное напряжение кислорода в крови при входе в капилляр альвеол.

В расчетах эффективный коэффициент диффузии кислорода в ткани мембраны примем Д=2,4-10~10 м2/с (что приблизительно в 10 раз меньше, чем коэффициент диффузии кислорода в воде) [5]. Далее,

0 = е, (1 -а )((Нь/^ны)

где 05 — скорость реакции кислорода с гемоглобином при содержании гемоглобина в крови = 150 кг/м3; а — мера насыщения гемоглобина кислородом; р = 0; # = 1; — содержание гемоглобина в крови;

0^,3-0,023/^. Парциальное давление кислорода в альвеолах находим из следующего дифференциального уравнения:

(4)

ш ш ш ат

где У1 — относительное безразмерное парциальное давление кислорода во вдыхаемом воздухе (при выдохе У1 = У); У, м — изменение объема воздуха в легких; у, м3 /м3 — коэффициент растворимости кислорода в мембране.

Величины, входящие в уравнение (4), выражаются следующими формулами:

У] = Р] /Раг,

где Р], мм рт. ст. — парциальное давление кислорода во вдыхаемом воздухе;

Ут

У = -¡~ 2

1 + 8Ш

г Я Зя

— + — + с у ¡а 2

+

где /я, с — длительность вдоха (или выдоха); с — константа, зависящая от объема выдоха (при вдохе с = 0).

Решение дифференциального уравнения (4) имеет вид

К. = ехр

■Ч V Л ё V

V " ш у

Л

9

УЖ л (¡т ь

(, г

хехр

чо

V сК

<1,у

Л)

(5)

где У) — текущее относительное безразмерное парциальное давление кислорода в альвеолах; ' — переменная интегрирования по времени.

Подставляем в выражение (5) среднюю величину напряжения кислорода в крови капилляров, рассчитанную по формуле (3) из предыдущего интервала по времени. После этого определяем среднюю величину напряжения кислорода в крови для данного временного интервала. Аналогично производим расчет на последующих интервалах по времени, рассматривая попеременно сначала весь период вдоха, затем выдоха. Расчет ведется до тех пор, пока не приходим к соответствию парциального давления кислорода в альвеолах в начале вдоха и в конце выдоха. Получаем установившийся режим изменения давления кислорода в альвеолах, сохраняющийся при смене одного дыхательного цикла другим. Расчет напряжения кислорода в крови, покидающей легкие, ведется по средней величине давления

кислорода в альвеоле за дыхательный цикл. Отклонение напряжения кислорода в артериальной крови, вычисленное при крайних значениях давления кислорода в альвеоле, не превышает 5 % от его значения. Были проведены расчеты ряда клинических примеров, в которых получено достаточно хорошее совпадение расчетных и экспериментальных результатов. В качестве примера приведем результаты для двух случаев.

Первый случай, выбранный для анализа [3]. Пациентка, 44-летняя женщина, при физической нагрузке испытывает одышку. В течение прошедших двух лет одышка при физическом напряжении заметно увеличилась, но по-прежнему отсутствовала в состоянии покоя. Появился непродуктивный сухой кашель, слабость и утомляемость.

Сделана рентгенограмма грудной клетки; обнаружены признаки фиброза легких. Выполнено функциональное исследование легких, измерены напряжения кислорода артериальной крови придыхании комнатным воздухом; результаты представлены в таблице (1-я строка). Уменьшенная в два раза по сравнению с нормальным состоянием (указана в скобках) диффузионная способность легких для оксида углерода, представленная в таблице (строка 1), тем самым показывает ухудшение и диффузионной способности легких по кислороду.

В результате обнаруженного фиброза легких происходит повреждение легочной ткани, воспаление стенок альвеол. Уплотнение и рубцевание стенок альвеол приводит к потере эла-

Условия обследования и параметры, характеризующие состояние легких двух пациентов

Пациент (возраст) Обследование Условие обследования Объективные данные

В, , % У г.л Р/, , мм рт. ст.

1. Женщина (44 года) Первичное. Дыхание комнатным воздухом В покое 51 2,3(3,9) 77 (100)

При физической нагрузке - - 65

2. Мужчина (23 года) Первичное. После лекарственной терапии (72 часа) В покое 49 1,95(2,5) 88 (100)

При физической нагрузке - - 78

Вторичное. После лекарственной терапии (3 месяца) В покое 84 - 85 (100)

При физической нагрузке - - 84

Обозначения: — диффузионная способность легких для оксида углерода; V/.-— функциональная остаточная емкость легких; Рь — напряжение кислорода в крови.

В скобках указаны значения для здоровых людей при нормальных условиях.

4

Биофизика и медицинская физика^

стичности легких, поэтому легочные объемы становятся сниженными по отношению к здоровым легким (величина Уг). Все это приводит к утолщению мембраны и изменению площади

газообмена. Моделируем случай дыхания в со-

=

и частотой дыхания/= 14 дыхательных циклов в минуту. Расход крови в капиллярах легких, участвующей в альвеолярном газообмене, О = 4,9 л/мин. В результате вентиляционно-перфузионное отношение в данном случае Ул / <2 = 1. Толщину мембраны зададим в четыре раза большей, по сравнению со здоровыми легкими. Получаем из расчета по формуле (2) диффузионную способность мембраны легких Бм = 6,2 мл/(мин • мм рт. ст.).

Результат программного расчета представлен на рис. 1, а (кривая 1). Напряжение кислорода в артериальной крови при этом составляет 77 мм рт. ст., что согласуется с табличным (1-я строка). Таким образом, проведенный расо)

Р, мм рт. ст.

116

чет объясняет пониженное значение напряжения кислорода в артериальной крови по сравнению со здоровыми легкими. При этом количество кислорода, переносимого кровью, оказывается достаточным для организма. Сделаем расчет при

выполнении пациенткой упражнений физиче-

=

воздуха и задаем частоту дыхания, соответствующую нагрузке, /= 35 дыхательных циклов в минуту. Вентиляционно-перфузионное отношение сохраняется, как и при спокойном дыхании. Расход крови в капиллярах легких, участвующей в альвеолярном газообмене, увеличится до 15,75 л/мин (ориентировочное значение при физической нагрузке нетренированного человека). При увеличении расхода крови через легкие происходит изменение (увеличение размеров) капилляров и их количества [4]. Объем крови Ус в легких возрастает, чтобы время прохождения кровью капилляра было достаточно для насыщения гемоглобина кислородом. Площадь, на

3

-V

/ [

I

ч // /

/ /

г /

О 0,4 0,8 1,2 1,6 2.0 2,4 2,8 3,2 3,6 4 1,с

114 112 110 108 106 104 102

б)

Р, мм рт. ст. 110

108

10Й

104

102

100

98

Рис. 1. Расчетное изменение давления в альвеоле в течение дыхательного цикла для первого (а) и второго (б) клинических случаев (см. таблицу). Результаты для дыхания

в покое (1,4) и при физической нагрузке (2,3)', 3 — скорректированные (2) на сокращение площади контакта; 4 — после лекарственной терапии 3 мес.

которой осуществляется газообмен, при этом увеличивается. Диффузионная способность мембраны легких по кислороду, рассчитанная по формуле (2), увеличится более чем в три раза, по сравнению с состоянием покоя, и составит йм =19,8 мл/(мин-мм рт. ст.). Результат расчета — изменение величины давления в альвеоле — представлен на рис. 1, а (кривая 2). Напряжение кислорода в артериальной крови составило 76 мм рт. ст., что значительно отличается от приведенного в таблице (2-я строка). Очевидно, что по причине болезни изменение свойств стенок альвеол приводят к недостаточному увеличению площади контакта альвеолярного воздуха с кровью капилляров. В результате болезни произошедшие изменения в строении стенок альвеол не позволяют достаточно увеличиться этой области при выполнении нагрузки. Проведем повторный расчет; предположим сокращение площади контакта на 15 %, по сравнению со здоровыми легкими. Результат расчета представлен на рис. 1, а (кривая 3), напряжение кислорода в артериальной крови составило 65 мм рт. ст..

Подведем итоги. Программные расчеты показали, при каких параметрах, характеризующих легкие, обеспечивается данное состояние больной. Выявлены возможные причины: нарушение диффузионной способности легких вследствие увеличения толщины альвеолярной мембраны и недостаточного увеличения площади альвеолярной поверхности газообмена при нагрузке. В целом полученные результаты соответствуют выводам, сделанным в книге [3]. Дальнейшее состояние пациентки не сообщается, как и применяемые методы лечения.

Второй случай. Пациент, мужчина 23 лет, жалуется на кашель с выделением мокроты, который беспокоит его в течение девяти месяцев. Появилась прогрессирующая одышка при физическом напряжении. Результаты первоначального обследования: частота дыхания / = 30 дыхательных циклов в минуту, количество гемоглобина в крови — 181 г/л [3]. Высказано предположение о наличии жидкости в паренхиме легких как следствие воспалительной экссудации или отека. Пациента лечили антибиотиками по поводу острого трахеобронхита (воспаление слизистой оболочки трахеи и бронхов). Улучшение наступило через 72 часа. Выполнено функциональное исследование легких, результаты которого представлены в таблице (3-я строка). Снижение диффузии

свидетельствует об умеренном ухудшении транспорта газов в легких.

По причине воспаления при моделировании данного случая необходимо увеличить толщину мембраны в 1,3 раза и уменьшить площадь газообмена на 2 % (это составит около 0,7 м2 поверхности области газообмена). Поскольку состояние пациента улучшилось, уменьшим частоту, задаваемую при моделировании, до 18 дыханий в ми-

=

физической нагрузке увеличение кровотока сопровождалось увеличением вентиляции в соответствии с сохранением отношения ¥л/() = 1, как и при дыхании в покое. При выполнении упражнений физической нагрузки частота дыхания пациента / = 35 циклов в минуту, объем вдоха

=

лены на рис. 1, б\ кривая 1 соответствуют дыханию в покое, 2 — при выполнении физической нагрузки. Напряжение кислорода в артериальной крови составляет в покое 88 мм рт. ст., а в условиях физической нагрузки оно равно 87 мм рт. ст. Проведем повторный расчет при выполнении пациентом упражнений физической нагрузки, сократив площадь контакта на 10 %. Напряжение кислорода в артериальной крови составило 78 мм рт. ст. (см. таблицу, 4-ю строку). Изменение давления кислорода в альвеолах в течение дыхательного цикла представлено на рис. 1, ^(кривая 3). В состоянии покоя напряжение кислорода в артериальной крови на уровне нормы; его снижение наблюдается при выполнении физической нагрузки. Клиническое улучшение указывает на то, что трахеобронхит поддался лечению антибиотиками. Пациент выписан с рекомендацией приема соответствующих препаратов.

После приема препаратов через три месяца было проведено повторное функциональное тестирование легких (представлено в таблице, 5-й строке). При биопсии (взятие пробы) легочной ткани поставлен диагноз саркоидоза (воспалительное заболевание). Лечение не улучшает состояния тех пациентов, у которых прогрессирование болезни уже привело к фиброзу легких (разрастание плотной волокнистой соединительной ткани),

как было в первом случае. Моделируем случай

=

воздуха и частотой дыхания/= 14 дыхательных циклов в минуту. Расход крови в капиллярах легких, участвующей в альвеолярном газообмене — <2 = 4,9 л/мин. В результате вентиляционно-пер-

фузионное отношение составило Ул /Q = 1. Уменьшение толщины стенки альвеолы в результате лечения, когда эта толщина в 1,2 раза больше, чем для здоровых легких, приводит к результатам, представленным на рис. 1, ^(кривая 4) для покоя (при физической нагрузке повторяет кривую 2, накладываясь на нее). При выполнении физической нагрузки пациентом частота/= 35 дыханий в минуту, объем вдоха VT = 0,5 л воздуха. Напряжение кислорода в артериальной крови составило 86 мм рт. ст. в состоянии покоя и 85 мм рт. ст. при нагрузке , что примерно соответствуют данным таблицы (5-я и 6-я строки соответственно).

Как и в первом случае, программные расчеты показали, при каких параметрах, характеризующих легкие, обеспечивается данное состояние больного. Выявлены возможные причины: нарушение диффузионной способности легких вследствие увеличения толщины мембраны и недостаточного увеличения площади поверхности газообмена при нагрузке. В данном случае при незапущенной болезни лечение привело к нормализации состояния пациента в условиях

СПИСОК }

1. Хрущенко, A.A. Математическое моделирование газообмена в легких человека |Текст| / A.A. Хрущенко, K.M. Арефьев//Деп. В ВИНИТИ 01.06.06.— 2006 -№ 739- 20 с.

2. Хрущенко, A.A. Моделирование нестационарного газообмена в легких человека |Текст|/A.A. Хрущенко // Научно-технические ведомости СПбГПУ,-2006,- №6-1 (48).- С. 183—188.

3. Гриппи. М.А. Патофизиология легких |Текст|: Пер с англ. / М.А. Гриппи.— М.: Бином, 2008.— 325 с.

4. Вейбель, Э.Р. Морфометрия легких человека |Текст|: Пер с англ. / Э.Р. Вейбель.— М.: Медицина, 1970,- 176 с.

выполнения физической нагрузки. Улучшения же свойств мембраны, соответствующей полностью здоровому легкому, не произошло.

Таким образом, подобный анализ позволяет при задании входных параметров (измеряются в результате обследования человека) получать изменения давления кислорода в альвеолах и его напряжение в артериальной крови. Изменяя в некоторых пределах величины, характеризующие респираторную систему, мы имеем возможность сопоставить результаты расчетов с измерениями до и после лечения. Результаты могут быть значительно уточнены, если проводить их анализ совместно с пульмонологом в процессе лечения пациента. Моделирование является достаточно простым с вычислительной стороны, и поэтому может использоваться при обучении студентов, так как позволят в главных чертах получить наглядные результаты течения болезни и лечения. В дальнейшем предполагается использовать не только модель усредненного легкого, но и более сложные модели.

5. Самойлов В.О. Медицинская биофизика |Текст| : Учебник для вузов / В.О. Самойлов.— СПб.: СпецЛит, 2004,- 496 с. "

6. Бреелав, И.С. Паттерны дыхания: Физиология, экстремальные состояния, патология |Текст| / И.С. Бреелав,- Л.: Наука, 1984,- 206 с.

7. Баранов, В.И. Коэффициент диффузии кислорода в мышечном волокне и факторы, на него влияющие |Текст| / В.И. Баранов, В.М. Беличенко, C.B. Новосельцев, К.А. Шошенко // Физиология мышечной деятельности: Тез. докл. междунар. конф. Москва, 21 — 24 ноября 2000 г.— М.: Физкультура, образование и наука, 2000,- С. 25-26.

УДК 577.32

А.И. Сулацкая

ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОДЕИСТВИЯ ФЛУОРЕСЦЕНТНОГО КРАСИТЕЛЯ ТИОФЛАВИНА Т С АМИЛОИДНЫМИ ФИБРИЛЛАМИ

Амилоидные фибриллы — особое компактное состояние белка, которому отвечает глубокий минимум свободной энергии, обусловленный межмолекулярными взаимодействиями макромолекул

белка, обогащенных р-структурами. Первоначально амилоидные фибриллы были обнаружены во внеклеточных депозитах при ряде тяжелых заболеваний человека и животных (болезни Альц-