CC BY
72
С.В. НЕДОГОДА А.С. САЛАСЮК, И.Н. БАРЫКИНА, А.А. ЛЕДЯЕВА, В.В. ЦОМА, Е.В. ЧУМАЧЕК, В.Ю. ХРИПАЕВА
Волгоградский государственный медицинский университет
ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ ГИПЕРУРИКЕМИИ
ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
Метаболический синдром (МС) имеет многогранный патогенез, в большинстве механизмов которого
так или иначе участвует мочевая кислота. Активную роль избыток уратов играет в процессе воспаления, эндотелиальной дисфункции, атерогенезе, инсулинорезистентности. Нацеленность на выявление гиперурикемии является инструментом успешного контроля сердечно-сосудистого риска. Выбор антигипертензивных и гиполипидемических препаратов при МС должен определяться их способностью контролировать уровень мочевой кислоты сыворотки крови.
Ключевые слова: метаболический синдром, артериальная гипертензия, гиперурикемия, лозартан
Метаболический синдром (МС) давно перешел из сферы интересов эндокринологов и кардиологов в мультидисциплинарную проблему, актуальность изучения которой обоснована высокой распространенностью среди населения, неуклонным ростом заболеваемости. Изучение отдельных компонентов в патогенезе метаболического синдрома и разработка методов их коррекции является важным аспектом, определяющим прогноз и возможность профилактики осложнений синдрома.
В настоящее время пристальное внимание уделяется роли асимптоматического повышения уровня мочевой кислоты (МК) в развитии и прогрессировании МС. Сочетание гиперурикемии (ГУ) с артериальной гипертензией (АГ) и метаболическим синдромом встречается с частотой от 37,8% до 60% [20, 1, 3]. Распространенность ГУ в России среди пациентов с АГ оценивается в 25-35%, в случае антигипертензивной терапии диуретиками возрастает до 50%, при резистентной и злокачественной АГ до 75% [33].
Ни в одной из действующих версий рекомендаций по диагностике и лечению МС (ВНОК, второй пересмотр 2009 г.; ВОЗ, 1998; NCEP-ATP III, 2004; AACE, 2003; IDF, 2006) ГУ не признана его критерием. Данная позиция основана на результатах некоторых исследований, в т. ч. и Фрамингемского, в котором не было выявлено прямой связи между уровнем МК в крови и сердечно-сосудистыми осложнениями после коррекции других модифицируемых факторов риска, таких как ожирение и АГ [22]. Однако к настоящему моменту проведен целый ряд исследований, по результатам которых можно с уверенностью констатировать, что концентрация МК в крови достоверно коррелирует с риском развития МС, а также со степенью выраженности ожирения, гиперинсулинемии, три-глицеридемии и гликемии - параметрами, отражающими состояние инсулинорезистентности [26]. Относительный риск развития МС в присутствии ГУ составляет от 1,634 до 2,67 у мужчин, от 1,626 до 2,14 у женщин [16, 17, 40]. Риск МС
возрастает при повышении МК на 1 мг/дл в 1,71 раза у женщин и в 1,26 у мужчин [31]. В 2013 г. опубликованы результаты исследования, проведенного с участием 7 399 пациентов с исходно нормальными значениями МК крови и отсутствием МС. В ходе наблюдения было установлено, что при содержании МК на уровне верхней границы референсных значений риск развития МС составляет 1,29 у мужчин и 1,62 у женщин [75].
В исследовании 2011 г. установлено статистически достоверное возрастание риска инсулинорезистентности (индекс НОМА) при нарастании уровня МК сыворотки крови от нижнего к верхнему квартилю: отношение рисков у мужчин составляет 2,51 (95% ДИ 1,22-5,16), у женщин 1,88 (95% ДИ 1,06-3,31) [7]. Ранее достоверно ассоциированное повышение индекса НОМА вместе с ростом МК обнаружено в исследовании Yoo ТЖ. и соавт. [72].
Основной фермент синтеза МК - ксантиноксидоредукта-за - является одним из ключевых факторов дифференциации адипоцитов. В ряде исследований доказана независимая, статистически достоверная связь между ГУ и дисбалансом адипокинов. Уровень МК тесно коррелирует с повышением лептина у больных МС (г = 0,41) [13]. Гиперурикемии сопутствует нарушение баланса адипокинов - адипонектина и ретинол-связывающего протеина-4. Ретинол-связывающий протеин-4 синтезируется в жировой ткани и печени [37]. Гиперэкспрессия данного адипокина запускается адипоцита-ми, нарушает утилизацию глюкозы скелетными мышцами, повышает глюконеогенез в печени [70] и знаменует начало ранних стадий инсулинорезистентности, со значительным повышением риска развития СД 2-го типа [71]. У пациентов с АГ и МС сывороточный уровень адипонектина негативно коррелирует с уровнем мочевой кислоты (г = -0,413, р = 0,036), а ретинол-связывающий протеин-4 ассоциирован с урикемией положительной корреляционной связью (г = 0,527, р = 0,006). При этом получены достоверные отличия в уровне данных адипокинов у пациентов с АГ и МС и без МС (адипонектин: 8,57 ± 6,58 нг/мл против 4,53 ± 4,31 нг/мл, р = 0,030; ИВР4 - 61,2 ± 36,0 нг/мл против 27,5 ± 22,5 нг/мл, р =
0,003 соответственно) [54]. Выраженная гипоадипонектине-мия на фоне ГУ значительно ухудшает эластические свойства артериальной стенки [65].
Еще одним подтверждением взаимосвязи ГУ и инсулино-резистентности стало исследование, выполненное Ма18иига Е и соавт., в котором была изучена зависимость между типом ожирения и уровнем МК Установлено, что пациенты с преимущественным ростом количества висцеральной жировой ткани имеют гораздо больший уровень МК по сравнению с пациентами с преимущественно подкожным отложением жировой ткани [43]. Аналогичные данные были опубликованы 2 годами ранее Вопога Е. и соавт. [14], а также Шкйа М. и соавт. [28].
ГУ независимо и прочно связана с такими компонентами МС, как ожирение, дислипидемия, гипергликемия [47, 60, 16, 18, 3, 52]. В исследовании Li С. й а1. с участием 2 374 пациентов с МС была выявлена взаимосвязь между увеличением уровня МК крови у пациентов с МС и одновременным ростом показателя ОТ [16], по данным Puig и соавт., корреляционная связь между ОТ и содержанием МК составляет не менее 0,455 [55]. Присутствие ГУ при МС усугубляет состояние инсу-линорезистентности, как следствие, способствует прогрессии нарушений углеводного обмена. Пациенты с МС и ГУ отличаются гораздо большим уровнем гликемии, гликированного гемоглобина, инсулина плазмы, причем между уровнем МК и глюкозы крови существует достоверная корреляционная связь [16, 72, 41]. В свою очередь, гиперинсулинемия вследствие инсулинорезистентности стимулирует реабсорбцию в проксимальных почечных канальцах уратов совместно с ионами натрия, что и вызывает дальнейшее нарастание ГУ.
ГУ при МС возникает параллельно с развитием нарушения липидного обмена и нарастает по мере прогрессирования МС. У больных с МС уровень МК тесно связан с уровнем три-глицеридов [68, 25]: г = 0,25, Р < 0,001 [64]; г = 0,379 [16]; г = 0,528 для женщин и г = 0,734 для мужчин [18]. Помимо гипер-триглицеридемии повышение МК ассоциировано со снижением уровня холестерина ЛПВП [67, 72, 59, 50, 53].
Известно, что инсулинорезистентность сопровождается усилением оксидативного стресса, прогрессивным течением процесса воспаления [24], при этом избыток МК является одним из главных участников процесса воспаления и проок-сидативной активности, что подтверждается выявленными корреляционными связями между уровнями МК и маркеров воспаления (лейкоцитоз, нейтрофилез, провоспалительные интерлейкины -1; 6 и 18, фактор некроза опухоли, вч-СРБ) [56]. В клинических условиях провоспалительная активность ГУ оценена в крупном исследовании (6 085 пациентов в возрасте 35-75 лет), проведенном Т. Lyngdoh и соавт. [42]. МК оказалась сильным предиктором повышения уровня СРБ, ^-1р, 1Ь-6, ТОЕ-а, независимо от ряда факторов (возраст, ИМТ, пол). Повышение маркеров воспаления (СРБ), ассоциированное с избытком МК, было установлено у пациентов и с АГ [65].
Избыток МК вызывает гиперактивацию ксантиноксидаз-ной системы, что приводит к избыточной генерации свободных радикалов - активных форм кислорода (в первую очередь супероксид-аниона). Параллельно отмечается снижение
емкости антиоксидантных систем (3 типа супероксиддисму-тазы), что в конечном итоге приводит к избыточному образованию вторичных мессенджеров (Н2О2), которые обладают провоспалительным, профиброгенным эффектом на гладко-мышечные клетки сосудистой стенки [27]. Эскалация в присутствии ГУ воспаления и оксидативного стресса обуславливают снижение количества мышечной ткани у пациентов с МС [12]. Данные исследования NHANES III позволили рассчитать риск снижения индекса массы мышечной ткани на 1 стандартное отклонение при приросте уровня МК на 1 мг/дл, составивший 1,12. У пациентов с МС, имеющих уровень МК более 8 мг/дл, риск манифестированной потери массы мышечной ткани в 2 раза выше, чем у пациентов с уровнем МК крови менее 6 мг/дл.
■ Повышение уровня МК статистически достоверно ассоциировано со скоростью
пульсовой волны (СПВ), причем при многофакторном линейном регрессионном анализе доказана сила и независимость данной связи от других факторов риска
Усиление активности воспаления и оксидативный стресс ведут к формированию эндотелиальной дисфункции. Значимые нарушения эндотелиальной функции, свойственные пациентам с ГУ, были выявлены в ряде исследований [5, 41, 36, 44, 75, 29]. К основным механизмам ее развития следует также отнести повышение уровня естественного ингибитора NO-синтетазы - диметиларгинина, усиление продукции вазоконстрикторов - ангиотензина II, эндотелина-1, тром-боксана А2, норэпинефрина, усиленную инактивацию N0 активными формами кислорода (супероксид-анион, перок-синитрит, гидроксил-анион) [15, 23]. Достоверное увеличение маркеров дисфункции эндотелия (альбуминурия, плазменная концентрация эндотелина-1), патогенетически связанное с персистирующим повышением МК в сыворотке крови, у пациентов с АГ и ГУ было установлено в исследовании М.В. Лебедевой и соавт. [6].
Очевидно, что активация воспаления, дисфункция эндотелия, гипергенерация свободных радикалов, пролиферация ГМК сосудистой стенки неминуемо приводят к ухудшению эластических свойств артериальной стенки аорты и ее магистральных ветвей, что, в свою очередь, ведет к формированию или прогрессированию артериальной гипертензии, лежит в основе резистентности к проводимой гипотензивной терапии, а также увеличивает риск поражения органов-мишеней. Повышение уровня МК статистически достоверно ассоциировано со скоростью пульсовой волны (СПВ), причем при многофакторном линейном регрессионном анализе доказана сила и независимость данной связи от других факторов риска [69, 63]. По данным одного из исследований, относительный риск повышения СПВ при ГУ и АГ составляет 1,28 раза (95% ДИ 1,02-1,61, р = 0,032) [39, 40].
Взаимосвязь основных механизмов патогенеза МС, АГ с ГУ представлена на рисунке 1.
Роль повышения МК как фактора риска развития АГ и кардиоваскулярных событий при АГ подтверждается данными многочисленных проспективных исследований. Согласно результатам исследования Worksite Treatment Program (8 690 пациентов), при повышении уровня МК на 1 мг/дл у пациентов, достигших контроля артериального давления, наблюдалось на 32% больше кардиоваскулярных событий [9].
По данным многофакторного анализа, кардиоваскуляр-ный риск у пациентов с АГ, ассоциированный с повышением уровня МК на 1 мг/дл, сопоставим с повышением на 46 мг/дл уровня общего холестерина или на 10 мм рт. ст. САД [32]. В New York Study (7 978 пациентов) наличие ГУ повышало риск кардиоваскулярных осложнений в 1,53 раза среди пациентов с АГ, тогда как курение увеличивало данный риск в 1,22 раза, а ожирение в 1,09 раза [8]. Предикторную роль ГУ в развитии АГ подтверждают результаты исследования, выполненного Kansui Y. и соавт. (3 960 участников) [35]. По данным исследования, частота ГУ среди пациентов АГ, не получающих анти-гипертензивной терапии, находится в пределах от 25% до 50%.
Дальнейшие исследования в этой области проводились Franse и соавт., которые наблюдали за уровнем МК среди участников исследования SHEP, получающих антигипертен-зивную терапию диуретиками (25 мг хлорталидона), в сравнении с приемом плацебо. Пациенты с увеличением уровня МК через год наблюдения более 1 мг/дл (50%) имели такой же показатель сердечно-сосудистой заболеваемости, как и в группе плацебо, тогда как пациенты с повышением уровня
МК менее 1мг/дл имели значимо меньший риск (относительный риск 0,56, 95% ДИ 0,37-0,85) [4]. Результаты исследования LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) достоверно свидетельствуют о взаимосвязи исходного уровня МК с большей частотой сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ высокого риска (ОР 1,024, 95°% ДИ 1,017-1,032, на 10 мкмоль/л).
Глобальной целью антигипертензивной терапии является снижение сердечно-сосудистого риска и улучшение прогноза для пациента. Для ее достижения в условиях АГ, сочетающейся с МС, на фоне ГУ антигипертензивная терапия должна обеспечивать:
1) достижение целевого уровня АД;
2) снижение уровня МК сыворотки крови;
3) преодоление эндотелиальной дисфункции;
4) улучшение эластических свойств артериальной стенки;
5) высокий уровень нефро- и кардиопротекции.
Применение препаратов, обладающих урикозурическим
действием (уралит, бензбромарон, пробенецид), при АГ и МС ограничено, поскольку частым в подобной ситуации является поражение почек со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [2, 49, 60, 73]. Ингибиторы же ксантинок-сидазы недостаточно обеспечивают органопротективный эффект [38, 34], что делает нецелесообразным их применение в случае асимптоматической гиперурикемии при МС. Таким образом, рациональным представляется назначение антигипертензивных препаратов, которые обладают дополнительной способностью позитивно воздействовать на уро-
Рисунок 1. Роль повышения уровня мочевой кислоты в крови в патогенезе метаболического синдрома
АБДОМИНАЛЬНОЕ ОЖИРЕНИЕ
I I I
^^visfati^^^^^^resistin^^^fadiponecti^
I j I I <S>
ИНСУЛИНО-РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
V
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ
^eNOS
Фыо
^hs-CRP ^ADMA
ФМОЧЕВАЯ КИСЛОТА
Yamasaki T. Nippon Rinsho., 2008, Apr, 66(4): 766-70. Pulg JG. Curr Opin Rheumatol., 2008, Mar, 20(2): 187-91. Wang M. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2007, Dec, 11, 87(46): 3260-3.
Corry DB. J Hipertens, 2008, Feb, 26(2): 269-75. Numata T. Diabetes Res Clin Pract, 2008, Apr, 80(1): e1-5.
вень МК крови, что обеспечивает улучшение эндотелиальной функции, уменьшение ригидности артериальной стенки. Лидерство среди антигипертензивных препаратов по гипо-урикемическому действию по праву принадлежит лозартану.
Впервые снижение уровня мочевой кислоты на фоне приема лозартана выявили M. Nakashima и соавт. в 1992 г. [48]. Уровень МК снижался через 4 ч после приема лозартана на 0,32 ± 0,08-1,33 ± 0,12 мг/дл. Позже Sweet и соавт. было установлено, что подобной активностью обладает лозартан, а не его активный метаболит Е-3174 [61]. Лозартан обладает большим сродством к уратно-лактатному и уратно-хлоридному переносчикам, расположенным в пиноцитозных вакуолях эпителиоцитов щеточной каемки проксимальных почечных канальцев. Сродство лозартана к данным транспортерам (URAT-1) многократно выше, чем классического урикозури-ческого пробенецида (доза последнего для полной блокады уратного переносчика выше на 50%, чем для лозартана). Лозартан значимо повышает экскрецию МК независимо от потребления натрия. Пиковая экскреция МК с мочой отмечается через 2 ч после приема препарата. Длительность урико-зурического эффекта лозартана при однократном приеме не более 6 ч. При этом лозартан, повышая почечный кровоток и рН мочи, не приводит к превышению порога диссоциации уратов [5]. В клинических условиях урикозурическое действие лозартана описано K. Tsunoda и соавт. [66] (снижение МК в сыворотке крови с 5,5 ± 0,4 до 4,8 ± 0,3 мг/дл, увеличение экскреции МК с мочой с 499 до 541 мг/сут). Урикозурическое действие лозартана у пациентов с эссенци-альной АГ описано Н.А Мухиным и соавт. Увеличение экскреции МК в среднем составило 22,7% (р < 0,05). Негативного влияния на почечную функцию не зафиксировано (концентрация креатинина в сыворотке крови, СКФ стабильны).
Урикозурическое действие лозартана не является класс-специфическим свойством АРА II, реализуясь из всех представителей данного класса препаратов только у лозартана [57]. Знаковым в понимании способности лозартана влиять на сердечно-сосудистый прогноз и уровень МК у пациентов с АГ высокого риска стало исследование LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study). За 4,8 года наблюдения в группе атенолола достоверно большим стал уровень МК по сравнению с группой лозартана (44,4 мкмоль/л против 17,0 мкмоль/л). Среднее увеличение уровня МК в группе терапии лозартаном составило 6 мкмоль/л в год, в группе атенолола 10 мкмоль/л/год. По результатам исследования прием лозартана пациентами исследуемой группы достоверно снизил частоту наступления событий, формирующих первичную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный инсульт), на 13%. Почти на треть (29%) терапевтический эффект лозартана обусловлен его способностью снижать уровень МК, по данным анализа Кокса [30].
На кафедре терапии и эндокринологии ФУВ «ВолгГМУ» было проведено открытое проспективное исследование по оценке эффективности замены исходной антигипертензив-ной терапии лозартаном (Блоктран®, Фармстандарт-Лексредства, ОАО) в дозе 100 мг/сут. Пациенты включались в
исследование при соблюдении правил GCP - Good Clinical Practice («Качественная клиническая практика»), при условии подписания информированного согласия.
■ Согласно результатам исследования Worksite Treatment Program (8 690 пациентов), при повышении уровня МК на 1 мг/дл у пациентов, достигших контроля артериального давления, наблюдалось на 32% больше кардиоваскулярных событий
Всего было вовлечено 40 пациентов, соответствующих критериям включения: возраст от 18 до 65 лет; асимптомати-ческая ГУ (повышение уровня МК (>420 мкмоль/л у мужчин и >360 мкмоль/л у женщин); наличие МС согласно Рекомендациям ВНОК 2009 г., АГ 1-2-й степени, на фоне исходной антигипертензивной терапии. Средний возраст пациентов составил 56,9 ± 7,99 лет, длительность АГ 9,45 ± 5,3 года. Продолжительность исследования - 24 нед. Антигипертензивная терапия была представлена следующими препаратами: эналаприл - 13 пациентов, рамиприл -7 пациентов, метопролол - 8, моксонидин - 3, амлодипин -9. Исходно «офисное» АД составляло в среднем 152,1 ± 7,14/90,35 ± 8,1 мм рт. ст. После замены антигипер-тензивного препарата на лозартан (Блоктран®) 100 мг/сут через 24 нед. снижение САД через 24 нед. составило 16,1%, ДАД - 12,4% (р < 0,05). Достоверные различия в ходе терапии получены и при анализе данных СМАД (р < 0,05). На фоне терапии лозартаном (Блоктран®) наблюдалось снижение среднесуточного САД на 19%, среднесуточного показателя ДАД на 14%, среднедневных показателей САД/ДАД -16/-12,4% (р < 0,05), средненочных -9,2/-7,6% (р < 0,05). Отмечена также положительная динамика показателей нагрузки повышенным (индекс времени) САД/ДАД: -46/-44% (р < 0,05) в течение всего времени суток, -36/-42% (р < 0,05) в течение дневных часов, в ночное время суток -41/-52% (р < 0,05).
Терапия лозартаном (Блоктран®) обеспечила снижение уровня МК крови на 23,2% (р < 0,05) на фоне повышения экскреции МК с мочой на 20,8% (р < 0,05).
В ходе исследования отмечено улучшение эластических свойств стенки сосудов, которое коррелировало со снижением уровня МК крови. Снижение СПВ на каротидно-феморальном участке составило через 24 нед. терапии 15,7% (р < 0,05). У 32% пациентов отмечено достижение целевого уровня СПВ менее 12 м/с. Через 24 нед. терапии было также отмечено улучшение эндотелиальной функции у пациентов, принимавших лозар-тан (Блоктран®). Исходно все пациенты имели признаки эндотелиальной дисфункции (по данным поток-зависимой вазодилатации - ПЗВД). Через 24 нед. лечения прирост диаметра плечевой артерии увеличился на 15,2% (р < 0,05).
Контроль АД в совокупности со снижением уровня МК крови, коррекцией эндотелиальной дисфункции и улучшением эластичности артериальной стенки закономерно привели к улучшению функционального состояния почек. На
фоне терапии лозартаном (Блоктран®) достигнуто снижение уровня креатинина крови в среднем на 8,8% (р < 0,05), а прирост уровня СКФ составил 13,3% (р < 0,05). У 30% пациентов, имевших исходно низкую СКФ, через 24 нед. приема лозартана (Блоктран®) удалось достичь повышения СКФ >60 мл/мин/1,73 м2. Нефропротекторный эффект лозартана (Блоктран®) в условиях ГУ констатирован и по изменению показателя микроальбуминурии (МАУ). Через 24 нед. лечения лозартаном (Блоктран®) МАУ снизилась на 13,32% (р < 0,05), причем у 22% пациентов альбуминурия через 24 нед. приобрела нормальные значения менее 30 мг/л.
■ Рациональным представляется назначение антигипертензивных препаратов, которые обладают дополнительной способностью позитивно воздействовать на уровень МК крови,
что обеспечивает улучшение эндотелиальной функции, уменьшение ригидности артериальной стенки
Однако нерешенной остается проблема дислипидемии, в т. ч. гипертриглицеридемии, при сочетании АГ с МС и ГУ. Хотя необходимо помнить, что коррекция дислипидемии, гипер-триглицеридемии является мощными инструментом управления сердечно-сосудистым риском. По собственным данным, дислипидемия IIB типа среди пациентов с МС и ГУ встречается в 57% случаев, а в 41,3% случаев - дислипидемия IIA типа.
Очевидно, что пациенты с ГУ и МС, АГ нуждаются в назначении гиполипидемических препаратов. Дифференцированный подход к их назначению должен строиться с учетом возможного влияния этих препаратов на уровень МК крови. Уникальная среди представителей своего класса препаратов гипоурикемическая активность была обнаружена у аторваста-тина. В 2012 г. представлены результаты метаанализа 8 клинических исследований (2 774 пациента), посвященных изучению динамики уровня МК при назначении аторвастатина. Результаты метаанализа уверенно констатируют возможность снижения ГУ в среднем на 0,57 мг/дл на фоне терапии аторва-статином [62]. В исследовании GREACE (the GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation) назначение аторвастати-на (средняя доза в исследовании составила 23 мг/сут) пациентам с МС позволило снизить уровень МК на 8,9%, в то время как в группе пациентов, не принимавших аторвастатин, данный показатель увеличился на 4,3% (р < 0,005). На фоне снижения урикемии на каждые 5% относительный риск ССЗ составлял 0,85 (95% ДИ 0,74-0,95, р = 0,002), а рост урикемии на каждые 5% увеличивал и сердечно-сосудистый риск = 1,09 (95% CI 1,03-1,18, р = 0,008) [11].
В сравнительном исследовании аторвастатина (40 мг/сут) и симвастатина (40 мг/сут) показано гипоурикемическая активность только аторвастатина (в среднем уровень МК снизился с 5,6 ± 1,7 до 4,9 ± 1,5 мг/дл, р < 0,0001) за счет увеличения экскреторного пула уратов (суточная экскреция мочевой кислоты возросла на 10,4-12,0% (р < 0,01). При многофактор-
ном анализе доказана независимая связь уменьшения урике-мии только с исходными ее значениями, исключая другие факторы (в т. ч. влияние на показатели липидного обмена) (ОР 1,65; 95% ДИ 1,14-2,40; р = 0,008) [51]. Эффективное снижение уровня МК крови при последовательном увеличении дозы аторвастатина с 40 мг до 80 мг/сут у пациентов высокого риска доказано в исследованиях, опубликованных в 2010 [21] и 2011 гг. [10]. Постепенная титрация дозы аторвастатина от 10 мг/сут до 80 мг/сут у пациентов с МС, достигших целевого уровня ЛПНП менее 100 мг/дл, позволила значительно снизить уровень МК на 10,7%, что привело к приросту рСКФ на 11,1% в исследовании ATTEMPT, 2011. В клиническом исследовании, завершившемся в Японии в 2010 г., оценено воздействие статинов в эквивалентной дозировке на концентрацию МК в плазме крови: наибольшим гипоурикемическим действием обладает аторвастатин (6,5%), затем - розувастатин (Акорта®) (3,7%). Ингибитор ГМГ-КоА редуктазы последней генерации питавастатин существенно не изменил концентрацию МК в крови [51]. Преимущество аторвастатина перед розувастатином во влиянии на уровень МК крови наблюдали и в исследовании PATROL, 2011 г. [58]. Аторвастатин-инду-цированное снижение МК носит липид-независимый характер, находясь в корреляционной зависимости только с исходным уровнем МК [46]. Одним из вероятных механизмов гипоурикемического действия аторвастатина называют ури-козурическое действие. Повышение секреции уратов при назначении аторвастатина скорее ассоциировано со снижением их реабсорбции в проксимальных почечных канальцах, нежели является фармакологически-индуцированной активной канальцевой секрецией уратов [45]. Хотя урикозурия на фоне аторвастатина может быть прямым следствием увеличения почечного кровотока за счет коррекции эндотелиальной дисфункции. Другим возможным объяснением урат-снижаю-щего действия аторвастатина может служить улучшение чувствительности к инсулину и подавление образования уратов, что может отражать его липид-снижающее действие.
Нами проведена оценка эффективности назначения атор-вастатина 40 мг/сут (Липтонорм®, Фармастандарт-Лек-средства, ОАО) пациентам с МС, АГ и ГУ с позиции не только контроля показателей липидограммы, но и возможности гипоурикемического эффекта, а также органопротекции, при его добавлении к исходной антигипертензивной терапии. Исследование было открытым, проспективным, продолжительностью 24 нед. Было включено 40 пациентов, имеющих АГ 1-2-й степени, принимающих постоянную антигипертен-зивную терапию, с МС согласно Рекомендациям ВНОК 2009 г. и ГУ. Антигипертензивная терапия была представлена следующими препаратами: эналаприл (12 пациентов), периндо-прил (10 пациентов), бисопролол (8 пациентов), амлодипин (5 пациентов), моксонидин (2 пациента), карведилол (3 пациента). Средний возраст пациентов составил 67,5 ± 5,8, длительность АГ - 5,6 ± 1,3 года.
Добавление аторвастатина 40 мг/сут (Липтонорм®) к антигипертензивной терапии обеспечило снижение САД на 8,42%, ДАД - 7,31% (р < 0,05), что подтверждено результатами СМАД. Аторвастатин (Липтонорм®) уменьшал среднесуточ-
ные, среднедневные, средненочные значения САД/ДАД на 7/6%%, 7,7/5,8%% и 6,4/3,6%% соответственно (р < 0,05).
В среднем при лечении аторвастатином (Липтонорм®) снижение уровня урикемии составило 21,5%, а у 61% пациентов удалось достичь целевого уровня МК (<420 мкмоль/л для мужчин и <360 мкмоль/л для женщин). Вместе с тем изменения уровня МК в крови не сопровождались динамикой ее экскреции с мочой, уровень которой оставался практически стабильным в течение всего периода наблюдения.
Гиполипидемическое действие аторвастатина (Липтонорм®) выражено в снижении уровня общего холестерина на 33% (р < 0,05), триглицеридов на 25,7% (р < 0,05), холестерина ЛПНП на 42,8%% (р < 0,05). Прирост ХС-ЛПВП составил 6,02% (р < 0,05). При этом у 43,1% пациентов удалось достичь целевых уровней ОХС и ХС-ЛПНП для категории высокого риска (<4,5 и <2,5 ммоль/л соответственно). На 53,8% снизилась распространенность атерогенной ДЛП IIb типа в изучаемой группе. Прямое гиполипидемическое действие аторва-статина (Липтонорм®) не является изолированным от влияния его на уровень МК. Данные корреляционного анализа свидетельствуют о наличии значимой ассоциации между снижением урикемии и триглицеридов (r = 0,58, р < 0,05) на фоне аторвастатина (Липтонорм®).
Терапия аторвастатином (Липтонорм®) обеспечивает улучшение эластических свойств сосудистой стенки: снижение СПВ на каротидно-феморальном участке через 24 нед. терапии составило 23,89% (р < 0,05), в среднем удалось достичь величины СПВ в 9,86 м/с. Достижение целевого уровня СПВ менее 12 м/с отмечено у 49% больных. Аторвастатин (Липтонорм®) способствует коррекции эндо-телиальной дисфункции: прирост диаметра плечевой артерии увеличился на 41,8% (р < 0,05) (при ПЗВД).
Перечисленные механизмы реализованы в нефропро-тективном действии - в результате терапии аторвастатином (Липтонорм®) уровень креатинина снизился на 9,12% (р < 0,05), составив в среднем в группе 100,02 мкмоль/л; МАУ на 10%% (р < 0,05), прирост СКФ составил 11,5%%
(р < 0,05). По прошествии 24 нед. лечения персистенция СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 наблюдалась у 48% пациентов против 67% исходно.
Очевидно, что назначение аторвастатина (Липтонорм®) при АГ, МС и ГУ совместно с антигипертензивными препаратами представляется необходимым и обоснованным с позиций контроля уровня МК крови и липидного обмена, обеспечения мощного ангиопротективного действия в отношении сосудов амортизирующего типа.
Однако, согласно собственным данным, наибольшими эти эффекты становятся, если в комбинации аторвастатин + гипотензивный препарат последний представлен лозарта-ном. При одновременном назначении лозартана (Блоктран®) и аторвастатина (Липтонорм®) снижение «офисного» САД через 24 нед. составляет 19,5% (р < 0,05), ДАД - 14,3% (р < 0,05). Гипоурикемическое действие этой комбинации препаратов выражено больше, чем при монотерапии лозартаном (Блоктран®) или сочетании аторвастатина (Липтонорм®) с любым другим гипотензивным препаратом (-35,5% (р < 0,05) от исходного уровня МК крови). Целевой уровень МК может быть достигнут у большего числа пациентов: в 84% случаев.
Гиполипидемическое действие аторвастатина (Липто-норм®) более выражено при сочетании его с лозартаном (Блоктран®), чем с другими антигипертензивными препаратами, заключается в уменьшении уровня общего холестерина на 33,2% (р < 0,05), триглицеридов на 29,4% (р < 0,05), холестерина ЛПНП на 40,22%% (р < 0,05). Прирост ХС-ЛПВП составляет 7,9% (р < 0,05). При этом удается достичь целевого уровня ОХС для категории высокого риска (<4,5 ммоль/л) у 43%% пациентов, ХС-ЛПНП (<2,5 ммоль/л) у 29%%.
Наиболее выраженной является и способность проводимой терапии преодолевать эндотелиальную дисфункцию (прирост диаметра плечевой артерии увеличивается на 61,3% (р < 0,05), коррекции эндотелиальной дисфункции удается достичь у 77% пациентов), ригидность стенки артерий амортизирующего типа (снижение СПВ на каротидно-фемораль-ном участке составляет 30,3%, (р < 0,05)).
Делает будущее доступный!
Действующее вещество препарата Акорта - розувастатин, позволяющий достигать целевого уровня ХС-ЛПНП у большего числа пациентов уже в стартовой дозе1
Акорта изготовлена из сверхчистой* субстанции, одобренной для применения FDA с 2007 года; проведен дополнитель ный контроль наличия стереохимических примесей
Более качественная очистка субстанции повышает эффективность и безопасность лекарственных препаратов Средняя стоимость терапии Акоргой 16 рублей в день**, что делает Акорту доступной большинству российских пациентов
ОАО 'Фармстандарт» • 141700, г. Долгопрудный, МО, Лихачевский проезд, д. 5 Б, тел./факс: +7 (495) 970-00-30/32 • www.phanmstd.ru
Рисунок 2. Алгоритм выбора терапии при артериальной гипертензии, метаболическом синдроме в сочетании с гиперурикемией в клинической практике
1 ступень
АГ
фМАУ
ФСКФ
фТГ
Лозартан 100 мг/сут
да
да
Целевой уровень МК, АД
нет
2 ступень
Целевой уровень МАУ
нет
Аторвастатин 40 мг/сут
да
ФСКФ > 60 мл/мин/1,73 м2
да
ТГ < 1,7 ммоль/л
нет
нет
Лозартан 100 мг/сут + аторвастатин 40 мг/сут
Пристальное внимание следует обратить на степень улучшения функционального состояния почек при совместном применении аторвастатина (Липтонорм®) и лозартана (Блоктран®). Нефропротективный потенциал такой терапии заключается в снижении уровня креатинина крови на 16,2% (р < 0,05), МАУ на 32,7% (р < 0,05), в приросте уровня СКФ на 18,4% (р < 0,05), что позволяет получить целевой уровень МАУ у 72% пациентов, а СКФ >60 мл/мин/1,73 м2 у 20% пациентов Таким образом, совместное назначение лозартана (Блоктран®) и аторвастатина (Липтонорм®) пациентам с МС
и ГУ позволяет решить проблему нормализации периферического и центрального АД, снижения ригидности артериальной стенки, что, в свою очередь, ведет к снижению постнагрузки на миокард, улучшению состояния почечной гемодинамики, а в конечном итоге приводит к значительному снижению кардиоваскулярного риска.
Нами предложен следующий алгоритм выбора терапии в клинической практике при АГ, МС в условиях повышения уровня МК крови (рис. 2).
ЛИТЕРАТУРА
1. Барскова В.Г., Насонова В.А. Подагра и синдром инсулинорезистентности. Русский медицинский журнал, 2003, 23: 12-20.
2. Гиперурикемия, артериальная гипертензия и хроническая болезнь почек: интерпретация взаимосвязи и стратегия действий. Клиническая нефрология, 2010, 4: 4-11.
3. Джанашия П.Х., Диденко В.А. Является ли гиперурикемия компонентом метаболического синдрома? Российский кардиологический журнал. 2001, 1: 15-19.
4. Кобалава ЖД., Толкачева В.В. Мочевая кислота - независимый предиктор сердечно-сосудистых событий. Урикозурический потенциал лозартана. Клиническая фармакология и терапия, 2011, 3: 1-9.
5. Кобалава ЖД., Толкачева В.В. Феномен лозартан-индуцированной урикозурии и гипоурикемии: патофизиологические механизмы и клиническое значение. Часть II. Клиническая фармакология и терапия, 2003, 4: 14-17.
6. Лебедева М.В., Стахова Т.Ю., Балкаров И.М., Минакова Е.Г., Зайцева Л.И., Северова М.М., Шовская Т.Н. Альбуминурия, плазменная концентрация эндотелина-1 и атеросклеротическое поражение сонных артерий у больных артериальной гипертензией и гиперурикемией. Клиническая нефрология, 2009, 3: 57-61.
7. Abreu E, Fonseca MJ, Santos AC. Association between hyperuricemia and insulin resistance. Acta Med Port, 2011, 2: 565-574.
8. Alderman M, Cohen H, Madhavan S, Kivlighn S. Serum Uric Acid and Cardiovascular Events in Successfully Treated Hypertensive. Hypertension, 1999, 34: 144-150.
9. Alderman MH, Cohen H, Madhavan S. Distribution and determinants of cardiovascular events during 20 years of successful antihypertensive treatment. J. Hypertens, 1998, 16: 761-769.
10. Athyros VG, Karagiannis A, Ganotakis ES. Association between the changes in renal function and serum uric acid levels during multifactorial intervention and clinical outcome in patients with metabolic syndrome. A post hoc analysis of the ATTEMPT study Curr Med Res Opin, 2011, 27: 1659-1668.
11. Athyros VG, Papageorgiou AA, Symeonidis AN. Early benefit from structured care with atorvastatin in patients with coronary heart disease and diabetes mellitus. A subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-Heart-Disease Evaluation (GREACE) study. Angiology, 2003, 54: 679-690. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
