Возможности комбинированной терапии при тяжелой хронической обструктивной болезни легких Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Возможности комбинированной терапии при тяжелой хронической обструктивной болезни легких

А.В. Будневский, Г.Г. Прозорова, В.Т. Бурлачук, О.В. Пашкова, В.О. Лукашев

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших причин заболеваемости и смертности и приводит к значительному социальному и экономическому ущербу. По прогнозам распространенность и ущерб от ХОБЛ в ближайшие годы будут увеличиваться, что связано с продолжающимся воздействием факторов риска, экологическими проблемами и общим старением населения мира.

В настоящее время ни один из лекарственных препаратов, применяемых для лечения ХОБЛ, в долговременной перспективе не позволяет предупредить снижение функции легких. Медикаментозная терапия при ХОБЛ используется для предупреждения и контроля симптомов заболевания, повышения качества жизни больных, уменьшения частоты и тяжести обострений и снижения летальности. Спектр лекарственных средств, рекомендованных для длительной поддерживающей терапии ХОБЛ, включает бронходилататоры короткого и длительного действия (ДД), ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), комбинированные препараты (ИГКС + ß2-агонист ДД), антиоксиданты (N-ацетилцистеин - N-АЦ) и вакцины.

Комбинации ИГКС/р2-агонист ДД играют важную роль в длительной поддерживающей терапии ХОБЛ стабильного течения. Ингаляционные глюкокортикостероиды и ßj-агонисты ДД оказывают влияние на различные звенья патогенеза ХОБЛ, а их совместное назначение приводит к большему эффекту, чем использование данных препаратов по отдельности. Комбинированное применение ИГКС и ßj-агонистов ДД у больных ХОБЛ обосновано их патогенетическим влиянием на бронхиальную обструкцию, мукоци-

Андрей Валериевич Будневский - профессор, декан ФППО Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко.

Галина Гаральдовна Прозорова - докт. мед. наук, зав. пульмонологическим отделением Центральной клинической больницы г. Липецка.

Виктор Тимофеевич Бурлачук - профессор, проректор по лечебной работе, зав. кафедрой общей врачебной практики ИПМО Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко.

Ольга Васильевна Пашкова - канд. мед. наук, Центральная клиническая больница г. Липецка.

Виктор Олегович Лукашев - Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко.

лиарную дисфункцию, воспалительный процесс в бронхах и структурные изменения легочной ткани.

Большинство клинических исследований, в которых изучалась эффективность комбинированной терапии ИГКС/р2-агонистами ДД у больных ХОБЛ, свидетельствуют о ее способности предотвращать обострения у больных с тяжелым течением ХОБЛ и улучшать качество жизни. По результатам этих исследований терапия комбинированными препаратами характеризовалась наилучшим влиянием на общий физический статус и качество жизни больных ХОБЛ по сравнению с лечением ИГКС, р2-агонис-тами ДД или плацебо. Накопленный опыт применения комбинированных препаратов (в частности, Симбикорта -будесонида/формотерола) у пациентов со стабильной тяжелой ХОБЛ свидетельствует о значительном преимуществе комбинированной терапии перед монотерапией ИГКС. Длительная базисная терапия с использованием Симбикорта у этой категории пациентов обладает высокой эффективностью в предотвращении обострений ХОБЛ и способна существенно повышать качество жизни больных.

Одной из проблем в терапии ХОБЛ является воздействие на повышенную продукцию свободных радикалов и истощение системы антиоксидантной защиты. Наиболее изученным препаратом для антиоксидантной терапии при ХОБЛ является ^ацетилцистеин, который обладает выраженной антиоксидантной активностью и инактивирует практически все разновидности активных форм кислорода. В нескольких исследованиях было показано, что Ы-АЦ приводит к уменьшению числа обострений ХОБЛ (возможно, в этом играет определенную роль и муколитический эффект Ы-АЦ). О безопасности и эффективности длительной терапии высокими дозами Ы-АЦ свидетельствуют положительные данные, полученные при использовании Ы-АЦ в дозе 1800 мг/сут в течение 1 года у больных идио-патическим легочным фиброзом.

При этом остается недостаточно изученным вопрос о клинической эффективности совместного применения комбинации будесонида/формотерола и Ы-АЦ у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ, что и обусловило актуальность нашего исследования. Целью исследования стало изучение клинической эффективности терапии тяжелой ХОБЛ фиксированной комбинацией будесонида/формотерола в сочета-

N

34 Атм/сферА. Пульмонология и аллергология 4*2010 www.atmosphere-ph.ru

нии с Ы-ацетилцистеином в сравнении с монотерапией фиксированной комбинацией будесонида/формотерола.

Материал и методы

В сравнительное рандомизированное исследование в параллельных группах включали пациентов в возрасте старше 40 лет с тяжелой ХОБЛ (диагноз которой был установлен не менее чем за 12 мес до включения в исследование), исходно получавших терапию ИГКС в сочетании с одним или более бронхолитиками ДД. Диагноз ХОБЛ устанавливали на основании жалоб (на кашель, продукцию мокроты, одышку), анамнестических данных о воздействии факторов риска и наличия ограничения скорости воздушного потока при спирометрии: отношение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ,) к форсированной жизненной емкости легких <0,7, постбронходилатацион-ное значение ОФВ1 <50% от должного.

Критериями исключения из исследования служили:

• дыхательная недостаточность III стадии;

• хроническая сердечная недостаточность 11Б-111 стадии;

• бронхиальная астма;

• госпитализация по поводу обострения ХОБЛ в течение последнего месяца;

• прием пероральных метилксантинов;

• постоянный прием системных глюкокортикостероидов на протяжении последнего месяца;

• постоянное использование ингаляционных препаратов с помощью небулайзера;

• тяжелые, неконтролируемые сопутствующие заболевания;

• лекарственная или алкогольная зависимость;

• непереносимость любого компонента исследуемых лекарственных препаратов.

До включения в исследование пациенты подписывали информированное согласие, им проводилось клиническое обследование и исследование функции внешнего дыхания с бронхолитическим тестом (400 мкг сальбутамола). После включения в исследование больные были распределены методом случайных чисел на две равные группы.

На исходном визите (через 1 мес от включения в исследование) пациентам 1-й группы назначалась терапия фиксированной комбинацией будесонида/формотерола (Сим-бикорт 320/9 мкг) по 2 вдоха 2 раза в сутки в сочетании с Ы-ацетилцистеином в дозе 1200 мг/сут, а пациентам 2-й группы - монотерапия Симбикортом 320/9 мкг по 2 вдоха 2 раза в сутки. Для облегчения симптомов ХОБЛ пациентам обеих групп рекомендовали ингаляции бронхолитиков короткого действия по потребности. Помимо клинического обследования на этом визите проводились спирометрия с бронхолитическим тестом, электрокардиография, тест с 6-минутной ходьбой, оценка клинических симптомов ХОБЛ с помощью визуальной аналоговой шкалы, определение содержания в сыворотке фактора некроза опухоли а (ФНО-а) и С-реактивного белка. Эти же методы использовались на контрольном визите через 12 мес терапии.

Таблица 1. Исходные характеристики больных в группах

Показатели 1-я группа, n = 25 2-я группа, n = 30

Средний возраст, годы 58,7 ± 2,0 61,4 ± 2,0

Мужчины/женщины 25/0 28/2

Время с момента установления диагноза ХОБЛ, годы 10,8 ± 0,9 10,1 ± 0,9

Суточная потребность в р2-агонистах короткого действия, число доз 3,9 ± 0,3 3,8 ± 0,2

Частота обострений ХОБЛ в течение 12 мес 1,8 ± 0,2 1,9 ± 0,2

Частота госпитализаций в течение 12 мес 1,4 ± 0,3 1,2 ± 0,1

ОФВЪ % от должного 34,9 ± 2,0 36,9 ± 1,2

Частота дыхания в 1 мин 19,3 ± 1,3 18,4 ± 1,3

Частота сердечных сокращений в 1 мин 78,1 ± 1,8 79,1 ± 1,7

Систолическое артериальное давление, мм рт. ст. 137,6 ± 2,3 136,0 ± 2,4

Диастолическое артериальное давление, мм рт. ст. 87,0 ± 1,2 88,8 ± 1,3

Тест с 6-минутной ходьбой, м 334,0 ± 6,3 329,7 ± 5,8

Таблица 2. Динамика клинических симптомов (в баллах) в группах на фоне терапии

Симптомы До лечения После лечения Достоверность динамики, p

1- я группа (Симбикорт + N-АЦ)

Кашель 5,8 ± 0,3 3,3 ± 0,4 0,0001

Одышка 6,6 ± 0,2 4,2 ± 0,4 0,0001

Мокрота 6,1 ± 3,2 4,1 ± 0,5 0,001

Хрипы 7,1 ± 0,2 3,1 ± 0,3 0,0001

Общая слабость 7,0 ± 0,2 4,7 ± 0,5 0,0001

2-я группа (Симбикорт)

Кашель 5,9 ± 0,3 5,3 ± 0,3 0,13

Одышка 6,3 ± 0,3 4,9 ± 0,4 0,004

Мокрота 6,1 ± 3,2 4,3 ± 0,5 0,05

Хрипы 5,1 ± 0,4 3,9 ± 0,4 0,047

Общая слабость 6,4 ± 0,3 4,8 ± 0,4 0,004

Пациенты досрочно исключались из исследования в случае: ошибочного включения; желания пациента выйти из исследования; несоблюдения рекомендаций врача в отношении исследуемого препарата; появления серьезных нежелательных эффектов, требующих отмены назначенной терапии; серьезного ухудшения состояния пациента, требующего назначения не предусмотренной дизайном исследования терапии.

Результаты и обсуждение

Всего в исследование было включено 60 больных ХОБЛ: 57 мужчин и 3 женщины, средний возраст 60,2 ± 1,4 года. Группы были сопоставимы по клиническим характеристикам (табл. 1).

Закончили исследование 25 больных в 1-й группе и все 30 пациентов во 2-й группе. Причинами досрочного выбы-

Атм.<сферА. Пульмонология и аллергология 35

www. atmosphere- ph.ru

53

о

о

I X 43

§

О 33

£

т 23

е

О

13

(а)

Исходно

Через 12 местерапии

о

X

к

ч

о

£

ш Є О

Исходно

Через 12 мес терапии

Рис. 1. Динамика ОФВ1 (средних значений и 95% доверительных интервалов) у больных ХОБЛ в процессе лечения. а 1-я группа, б - 2-я группа.

тия из исследования в 1-й группе были: нежелание продолжать исследование, несоблюдение рекомендаций лечащего врача (по 2 случая), а также серьезное ухудшение состояния пациента, потребовавшее назначения не входившей в дизайн исследования терапии (1 случай).

При анализе динамики клинического состояния пациентов по их самооценке выявлены следующие закономерности (табл. 2). У больных 1-й группы отмечалась достоверная положительная динамика всех симптомов: кашля, одышки, мокроты, хрипов в легких и общей слабости. Во 2-й группе достоверно снизилась выраженность одышки, хрипов и общей слабости.

В 1-й группе количество обострений достоверно снизилось с 1,8 ± 0,2 до 0,8 ± 0,2 случая в год (р = 0,0001), количество госпитализаций - с 1,4 ± 0,3 до 0,8 ± 0,4 (р = 0,003). Во 2-й группе достоверно уменьшилось только число обострений - с 1,9 ± 0,2 до 1,4 ± 0,2 случая в год (р = 0,02), а статистически достоверного изменения частоты госпитализаций не было выявлено (1,2 и 0,8 раза в год, р = 0,17).

При оценке динамики ОФВ1 у больных ХОБЛ выявили достоверное повышение этого показателя в обеих группах (рис. 1). В группе больных, получавших терапию Симби-кортом и Ы-АЦ, ОФВ1 повысился в среднем с 34,9 до 39,3% от должного (р = 0,03). У пациентов, получавших только Симбикорт, этот показатель до лечения составил 36,9%, а после 12 мес терапии - 40,3% от должного (р = 0,047). Достоверных различий по ОФВ1 после лечения между 1-й и 2-й группами не выявлено.

Анализ динамики биомаркеров системного воспаления позволил установить достоверное снижение концентрации

а

і

0 х

е

з-

со

о.

I-

1 аз зі

2

ю

8

I6

I—

С 4 2 0

1-я группа

2-я группа

Рис. 2. Концентрация ФНО-а в сыворотке крови у больных ХОБЛ после 12 мес терапии.

ФНО-а в сыворотке с 7,1 ± 1,1 до 3,6 ± 0,3 пг/мл (р = 0,003) у больных 1-й группы и с 6,9 ± 0,9 до 4,7 ± 0,4 пг/мл у пациентов 2-й группы (р = 0,048). После 12 мес лечения уровень ФНО-а был достоверно выше у больных с монотерапией Симбикортом, чем у пациентов, принимавших Симбикорт и Ы-АЦ (рис. 2). Статистически значимой динамики уровня С-реактивного белка в обеих группах и различий между группами по этому параметру на заключительном визите выявлено не было.

При оценке данных теста с 6-минутной ходьбой до и после терапии был обнаружен достоверный прирост толерантности к физическим нагрузкам в обеих группах. До лечения Симбикортом в сочетании с Ы-ацетилцистеином пациенты проходили за 6 мин в среднем 334 м, тогда как после терапии - 361 м (р = 0,008). В группе терапии только Симбикортом дистанция, пройденная за 6 мин, возросла с 330 до 349 м (р = 0,03).

Таким образом, использование в качестве поддерживающей терапии при тяжелой ХОБЛ фиксированной комбинации будесонида и формотерола (Симбикорта) приводит к достоверной положительной динамике клинических симптомов заболевания, показателей функции внешнего дыхания (ОФВ1), толерантности к физической нагрузке, выраженности системного воспаления (ФНО-а), а также к снижению частоты обострений, требующих обращения к врачу. Добавление к терапии Симбикортом Ы-ацетилцис-теина ассоциировано с более выраженным уменьшением системного воспаления и достоверным снижением количества госпитализаций по поводу тяжелых обострений ХОБЛ.

Эффективность терапии ХОБЛ с использованием Симбикорта и Ы-ацетилцистеина может быть связана с влиянием этих препаратов на системное воспаление, что проявлялось в снижении уровня ФНО-а в сыворотке у больных обеих групп. В то же время этот показатель через 12 мес терапии был достоверно ниже у больных ХОБЛ, которые наряду с фиксированной комбинацией будесо-нид/формотерол принимали Ы-АЦ - муколитический препарат с антиоксидантными свойствами. Эти результаты иллюстрируют важную роль оксидативного стресса в патогенезе ХОБЛ: именно оксидативный стресс через активацию фактора транскрипции кВ стимулирует экспрессию

N

36 А™/сферА. Пульмонология и аллергология 4*2010 www.atmosphere-ph.ru

генов ФНО-а, интерлейкина-8 и других провоспали-тельных цитокинов, приводя к усилению воспалительной реакции.

Итак, в исследовании установлено, что одним из оптимальных вариантов терапии больных тяжелой ХОБЛ может быть использование Симбикорта (320/9 мкг 4 дозы в сутки) в сочетании с Ы-ацетилцистеином в дозе 1200 мг/сут. Такая терапия при использовании в течение 12 мес позволяет не только улучшить клинические и лабораторно-инструментальные показатели, но и уменьшить экономические затраты, связанные со стационарным лечением больных тяжелой ХОБЛ.

Рекомендуемая литература

Авдеев С.Н. // Пульмонология. 2007. № 2. С. 89.

Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких / Пер. с англ. под ред. А.Г. Чучалина. М., 2007.

Лазарева Н.Б. и др. // Рус. мед. журн. Т. 16. № 3. С. 87.

Calverley P et al. // Lancet. 2003. V. 361. P 449.

Calverley P.M., Walker P. // Lancet. 2003. V. 362. P 1053.

Dekhuijzen PN. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. V. 151. P. 813.

Dekhuijzen PN.R. // Eur. Respir. J. 2004. V. 23. P 629.

Demedts M. et al. // N. Engl. J. Med. 2005. V. 353. P 2229.

Macnee W., Rahman I. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160. № 5. Р 58.

Sadowska A.M. et al. // Inter. J. COPD. 2006. V. 1. P 1.

Szafranski W. et al. // Eur. Respir. J. 2003. V. 21. P 74.

van der Vliet A. et al. // Am. J. Physiol. 1999. V. 276. P 289. 4

Книги Издательского холдинга “А

Саркоидоз: Монография / Под ред. Визеля А.А. (Серия монографий Российского респираторного общества; Гл. ред. серии Чучалин А.Г.)

Третья монография фундаментальной серии Российского респираторного общества обобщает накопленный мировой и отечественный опыт по всему кругу проблем, связанных с саркоидозом. Исчерпывающе представлены такие разделы, как эпидемиология, факторы риска, молекулярные основы развития заболевания. Впервые болезнь рассматривается не как легочное заболевание, а как полиорган-ный гранулематоз, требующий мультидисциплинарного подхода. Клинические проявления болезни, диагностика и дифференциальная диагностика представлены по органам и системам. Вопросы лечения ограничены проверенными алгоритмами, рекомендованными медицинскими обществами. В монографии обсуждаются вопросы качества жизни, прогноза, правовые аспекты. 416 с., ил.

Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики, фтизиатров, патофизиологов, патологов, рентгенологов.

РОССИЙСКОЕ РЕСПИРАТОРНОЕ ОБЩЕСТВО

ГЕНЕТИКА БРОНХОЛЕГОЧНЫХ

Генетика бронхолегочных заболеваний: Монография / Под ред. Пузырева В.П., Огородовой Л.М. (Серия монографий Российского респираторного общества; Гл. ред. серии Чучалин А.Г.)

Четвертая монография фундаментальной серии Российского респираторного общества подготовлена коллективом авторов - специалистов в области медицинской генетики, пульмонологии, педиатрии и клинической фармакологии. Освещены вопросы этиологии и патогенетики менделевских болезней (муко-висцидоз и а1-антитрипсиновая недостаточность) и заболеваний многофакторной природы (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, рак легкого, туберкулез). Рассмотрены генетические аспекты классификации болезней органов дыхания и описаны современные клинико-генеалогические, молекулярно-генетические и цитогенетические подходы для диагностики и

___________________ прогноза этой группы болезней. 160 с., ил.

Для врачей различных специальностей, научных сотрудников, занимающихся вопросами медицинской генетики, а также для студентов старших курсов медицинских вузов.

Всю дополнительную информацию можно получить на сайт

www.atmosphere-ph.ru

N

38 Ата/сферА. Пульмонология и аллергология 4*2010 www.atmosphere-ph.ru