CC BY
52УДК: 616.5:616.981.553:579.22:57.089.24-036.8 (048.8)
ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ АБОБОТУЛОТОКСИНА А ПРИ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Равлюк Д. А., Притуло О. А., Прохоров Д. В., Горлова Н. А., Шеренговская Ю. В., Бабанин В. А.
Кафедра дерматовенерологии и косметологии, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия Для корреспонденции: Равлюк Дарья Александровна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры дерматовенерологии и косметологии, e-mail: darya-ravluk@mail.ru
For correspondence: Ravlyuk Dar'ya Aleksandrovna PhD, Associate Professor Department of Dermatology and Venerology and Cosmetology. e-mail: darya-ravluk@mail.ru
Information about authors: Ravlyuk D. A., http://orcid.org/0000-0003-4280-0148 Pritulo O. A., http://orcid.org/0000-0001-6515-1924 Prokhorov D. V., http://orcid.org/0000-0003-2916-8336 Gorlova N. A., https://orcid.org/0000-0001-7121-4354 Sherengovskaya Y. V., http://orcid.org/0000-0002-9939-2387 Babanin V. A., http://orcid.org/0000-0003-4248-187X
РЕЗЮМЕ
В настоящее время ботулинотерапия заняла лидирующую позицию в эстетической медицине. Ботулинический экзопротеин имеет высокий уровень эффективности, доказательности и безопасности, что позволяет использовать его во многих областях клинической медицины. Ботулинический токсин имеет множество косметологических и дерматологических показаний, для которых он способен улучшить симптомы заболевания, а в комплексной терапии помогает полностью излечить его. В статье приведён собственный опыт успешного применения Абоботулотоксина А при некоторых дерматологических и косметологических нозологиях (гипергидроз, розацеа, гипертрофические рубцы).
Ключевые слова: ботулотоксин, дерматология, косметология
OPPORTUNITIES AND PERSPECTIVES FOR APPLICATION OF ABOBOTULOTOX-
IN A IN SKIN DISEASES
Ravlyuk D. A., Pritulo O. A., Prokhorov D. V., Gorlova N. A., Sherengovskaya Y. V., Babanin V. A.
Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
Currently, botulinum therapy has taken a leading position in aesthetic medicine. Botulinum exoprotein has a high level of effectiveness, evidence and safety, which allows its use in many areas of clinical medicine. Botulinum toxin has many cosmetological and dermatological indications, for which it can improve symptoms of the disease, and in complex therapy helps to fully cure it. The article presents own experience of successful application of Abotulinum toxin A in some dermatological and cosmetological nosologies (hyperhidrosis, rosacea, hypertrophic scars).
Key words: botulinum toxin, dermatology, cosmetology
Ботулинический токсин (BT-А) - нейро-токсин, продукт жизнедеятельности грамполо-жительной анаэробной бактерии Clostridium botulinum, обуславливающий развитие тяжелого инфекционного заболевания - ботулизма. Данное заболевание характеризуется вегетативными расстройствами и периферическими параличами мышц вследствие нарушения периферической холинергической медиации, которые являются потенциально опасными для жизни человека. Существует 7 различных серотипов ботулини-ческого токсина: А, В, С1, D, E, F и G. Ботулизм человека в основном обусловлен типами А, В, E и редко F.
Clostridium botulinum была впервые обнаружена в 1895 году и была выделена в 1920-х годах. История ботулотоксина началась в Германии, где в 18 веке были описаны массовые отравления населения кровяной колбасой. Botulus в переводе с латинского означает «чёрная (кровяная колбаса)» это и дало название яду: «ботулизм» или «колбасное отравление». При употреблении в пищу колбасы, которая была испорчена, у людей возникал паралич мышц, в том числе и отвечающих за функцию дыхания, наступало удушье и смерть. В 1822 году J. Kerner описал ботулизм и впервые выдвинул идею применения яда с лечебной целью. Пионером клинического применения ботулиничского токсина
2019, том 22, № 4
можно назвать A. Scott, который в 1973 году применил ботулинотерапию для лечения косоглазия. В 1987 году канадские врачи офтальмологи Jean и Alastair Carruthers заметили интересный побочный эффект лечения блефароспазма: у пациентов исчезали мелкие мимические морщины в углах глаз. Врачи объясняли этот эстетический эффект релаксацией круговой мышцы глаза, которая возникает при ботулинотерапии. Данное наблюдение было описано и опубликовано в 1992 году в Journal of Dermatology and Surgical Oncology. С этого момента началось триумфальное завоевание боту-лотоксином сердец косметологов и пластических хирургов [1; 2].
На сегодняшний день ботулинотерапия занимает одну из лидирующих позиций в эстетической медицине. Интерес к ботулинотерапии как к возможному способу лечения различных патологий возник более сорока лет назад. Изначально препараты на основе токсина применяли для лечения косоглазия, затем они были внесены в схему терапии спастических состояний. При лечении неврологических симптомов в виде лицевых болей и тика врачами совершенно случайно был обнаружен эффект разглаживания морщин в области введения. Благодаря своим эффектам и широкой области применения в лечении различных заболеваний ботулинический токсин в 2000 году мировым неврологическим сообществом был назван «загадочной молекулой века» [3; 6].
В 1994 году разрешен к применению на территории Российской Федерации онабототоксин по неврологическим показаниям, в 1999 году разрешен к применению абоботулотоксин. В 2002 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США впервые получило разрешение на применение ботулинического токсина для коррекции мимических морщин, а в 2004 году он был одобрен для лечения подмышечного гипергидроза на территории Америки. В 2004 году абоботулотоксин разрешен к применению в эстетической медицине в России, а в 2010 году расширены показания для лечения подмышечного гипергидроза [1; 2; 4].
Наиболее широко используются ботулиниче-ские токсины в коммерческих целях:
1. Онабототоксин А (Ботокс®)
2. Абоботулинический токсин А (Диспорт®)
3. Инкоботулиновый токсин А (Ксеомин®)
4. Римаботулотоксин В (Миоблок®) Протеиновый комплекс, получаемый от
Clostridium botulinum, имеет в своем составе нейротоксин типа А и некоторые другие белки. Молекула ботулинического токсина состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с молекулярной массой 100 тыс. Da) и легкой (с молекулярной массой 50 тыс. Da) цепей. Тяжелая цепь
имеет высокое сродство к связыванию со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn2±зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25 тыс. Da (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза [5].
Ботулинический токсин действует в несколько этапов. Первый этап заключается в специфическом связывание молекулы с пресинаптической мембраной (тяжелая цепь); во втором этапе путем эндо-цитоза происходит интернализация связанного токсина в цитозоль. Для третьего этапа характерна транслокация легкой цепи токсина в цитозоль клетки (рН-индуцированная). После интернализа-ции легкая цепь избирательно расщепляет SNAP-25, на четвертом этапе это приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов, что проявляется стойкой хемоденервацией [1; 6; 7].
Внутримышечное введение обуславливает развитие двух эффектов: прямое ингибирование экс-трафузальных мышечных волокон, посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса, и ингибирование активности мышечных веретен, посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафу-зальных волокон мышечного веретена и снижает активность Ь-афферентов. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения и эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов (клинически это проявляется выраженным расслаблением мышц в месте инъекции и значительным уменьшением боли) [1; 7].
В соответствии с официальной инструкцией по применению ботулинического токсина на территории Российской Федерации в косметологи-ческой практике, БТА применяют для коррекции мимических морщин и аксиллярного гипергидроза. Механизм действия ботулинического токсина предполагает возможность его использования не только по данным показаниям, но и при некоторых других заболеваниях дерматологического профиля.
Розацеа — хроническое воспалительное заболевание кожи, склонное к рецидивам, которое поражает преимущественно центральную часть лица (эритема, телеангиоэктазии, папулы, пустулы локализуются в области щек, подбородка, носа и центральной части лба) и характеризующееся стадийным течением. В современной дерматологии проблема розацеа приобретает все большее значение. Возрастание уровня заболеваемости, хроническое рецидивирующее течение заболевания, недостаточная эффективность существующих ме-
тодов лечения ставят проблему изучения данного дерматоза в ряд наиболее актуальных. По данным литературы, потенциальную роль в развитии этого заболевания отводят таким патогенетическим факторам, как изменение иммунного ответа на фоне повышенного количества антимикробных пептидов (АМП), активация витаминообразующей функции кератиноцитов при длительной экспозиции УФ-излучения, сосудистые нарушения, патология иммунной и эндокринной систем [7]. Одним из направлений, способных воздействовать на несколько звеньев патогенеза одновременно является ботулинотерапия. Терапевтический эффект БТА заключается в стимуляции обновления кератино-цитов, ингибировании секреторной активности потовых и сальных желез, за счет воздействия на парасипатическую нервную систему. Противовоспалительное действие БТА обусловлено блокированием биологических эффектов вещества Р и других важных медиаторов воспаления [6].
Клинический случай.
Пациентка 55 лет. Ds: Розацеа, подтип I (эрите-матозно-телеангиоэктатический), тяжелое течение. Наблюдается в течение 3-х лет.
В анамнезе: с переходного возраста отмечает транзиторную центробежную эритему, усиливающуюся приливами во время психоэмоционального стресса, повышения температуры, употреблении некоторых продуктов питания (кофе, алкоголь, специи), приливы сопровождаются чувством жара, жжения. Отмечает постепенное ухудшение состояния: транзиторная эритема сменилась в стойкую. Специального лечения до обращения не проводилось. Во время осмотра пациентка предъявляет жалобы на чувство жара, жжения в местах покраснения, стресс, тревога.
Status localis: на коже лба, щёк, крыльев носа, подбородка отмечается стойкая эритема, множественные телеангиоэктазии.
Пациентка получала комплексное лечение: ежегодно инъекции Абоботулотоксина А в суммарной дозировке 40 ЕД в разведении на 4,5 мл NaCl 0,9%. Методика проведения: внутрикожно, по 1 ЕД на 1 см2. Через 2 недели после ботулинотерапии проводилась однократная деструкция телеангиоэктазий неодимовым лазером (длина волны - 10-64 нм).
Пациентка отмечала уменьшение покраснения, отсутствие «приливов», чувства жара. Во время повторных визитов (1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев) визуально отмечалось значительное сокращение эритемы, улучшение текстуры кожи, улучшение качества жизни.
Гипергидроз - заболевание, которое характеризуется повышенным потоотделением в следствии расстройства функции эккриновых потовых желёз, при котором наблюдается повышенное потоотделение. При гипергидрозе нарушается механизм
терморегуляции. В норме при комнатной температуре через кожу испаряется 0,5-0,6 л жидкости в сутки (5-6) мг/см2 сек., при патологии эккриновых потовых желез количество испаряемой воды значительно увеличивается, достигая 150-200 мг/ см2 сек. Чрезмерное потоотделение вызвано аномальной физиологической реакцией гипоталамуса, которая может повлиять на любую потовую железу эккринового происхождения, но чаще всего затрагивает подмышечные впадины, ладони и стопы, лицо. Гипергидроз подразделяют на первичный (эссенциальный) и вторичный (в следствии других заболеваний). Одной из причин возникновения вторичного гипергидроза является гормональный дисбаланс, который часто наблюдается у женщин в пременопаузальный и менопаузальный периоды. К одному из вазомоторных проявлений климактерического синдрома относится гипергидроз волосистой части головы. В перименопаузе в организме женщины возникают важнейшие изменения, которые обусловлены гормональным дисбалансом. Отмечается повышение количества гонадотропных гормонов и постепенное снижение уровня эстрогенов. Эти изменения начинаются в пременопаузе, а в дальнейшем процесс гибели ооцитов и атрезии примордиальных фолликулов ускоряется. В фолликулах уменьшается число слоёв гранулезы и те-ка-клеток - основных источников эстрогенов [1; 4].
Механизм действия ботулинического токсин при гипергидрозе основан на блокаде холинерги-ческой нейротрансмиссии (терминали холинерги-ческих нейронов).
На пресинаптическом уровне под действием ботулинического токсина происходит блокировка выброса ацетилхолина с последующей хемоденер-вацией, что проявляется блокированием функции экзокринных желез в зоне инъекции. Исходя из механизма действия БТА, рекомендовано использовать ботулотерапию для подавления потливости при всех формах гипергидроза [1; 4].
Клинический случай 1.
Пациентка, 50 лет. Бз: гипергидроз волосистой части головы.
Жалобы на повышенную эпизодическую локальную потливость волосистой части головы, связывает с наступлением менопаузы 2 года назад.
Принимала гормонзаместительную терапию -без эффекта.
Нами была проведена ботулинотерапия 500 ЕД препаратом Абоботулотоксина А внутрикожно па-пульно 1 ЕД на 1 см2 в общей дозировке 40 ЕД разведение на 4 мл. Через 3 недели пациентка отметила положительную динамику, которая выражалась в снижении потливости волосистой части головы. Длительность положительного эффекта - 9 месяцев, в течении которых отмечает стойкое снижение потливости волосистой части головы.
2019, том 22, № 4
Рубец - это соединительнотканная структура, которая возникает в месте повреждения кожи и замещает собой образовавшийся дефект. Причины возникновения рубцов разнообразны: длительные воспалительные процессы, кожные заболевания, хирургические вмешательства, производственные и бытовые травмы, химические воздействия, температурные и другие травмирующие факторы. В случае неосложненного процесса заживления раны образуется нежный рубец, для которого характерен небольшой фиброз, эпителий формируется с характерными признаками, свойственными нормальному эпителию данного участка кожи, отмечается сохранение функции органа. Несмотря на первичное закрытие раны, возможны отклонения от нормального процесса заживления в сторону его хронизации, что обусловлено фибропроли-феративными расстройствами. Эти отклонения характеризуются накоплением коллагена в результате чрезмерной его продукции. Большое образование протеогликанов и фибронектина также ведет к нарушению процесса деградации коллагенового структурного матрикса [8; 9]. Имеются две формы фибропролиферативных расстройств, вызывающие особый интерес: гипертрофическое рубцевание и келоидообразование.
Фибробласты гипертрофических рубцов обладают способностью снижать нормальную мРНК экспрессии коллагеназ, приводящую к уменьшению деградации коллагена и ремоделированию рубцовой ткани. Ботулинический токсин может быть использован для уменьшения или смягчения гипертрофических рубцов, особенно на участках с интенсивной мышечной активностью. Ботуло-токсин можно вводить как и при снятии швов, так и в образовавшиеся рубцы. Помимо мышечного торможения, ботулотоксин тормозит активность фибробластов, и, следовательно, снижает гипертрофию рубцов [10; 11].
Клинический случай 2.
Пациентка, 25 лет.
Ds: Посттравматический гипертрофический рубец.
В анамнезе: На задней поверхности голени гипертрофический рубец 1 см на 4 см, сформировавшийся 4 месяца назад в результате травмы.
Жалобы на неэстетичный внешний вид, метеочувствительность, болезненность в месте рубца.
Нами была проведена ботулинотерапия в виде инъекций Абоботулотоксина А в суммарной дозировке 40 ЕД в разведении на 4,0 мл №С1 0,9%. Препарат вводили внутрикожно папульно в ткани рубца по 1 ЕД на точку инъекции.
Через 3 недели пациентка отмечала улучшение внешнего вида рубца, сглаживание рельефа, уменьшение болезненности и исчезновение метеочувствительности.
ВЫВОДЫ
1. Ботулинический токсин имеет множество косметологических и дерматологических показаний, для которых он способен улучшить симптомы заболевания, а в комплексной терапии помогает полностью излечить его.
2. Использование ботулотоксина в дерматологической практике может иметь особое значение в тех случаях, когда речь идёт о заболеваниях, не поддающихся коррекции другими методами. Хотя он одобрен FDA при определенных заболеваниях, для заболеваний, рассмотренных в статье, ботулотоксин был использован в качестве офф-лейбл терапии.
3. Ботулинотерапия - это проверенное, относительно безопасное лечение, которое дерматологи и косметологи должны рассматривать как терапевтическую возможность, особенно при резистентных к стандартному лечению заболеваниях кожных покровов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ходаченко В. В. Иммунопатогенетические аспекты эффектов ботулинотерапии при коррекции инволюционных изменений кожи лица и локальном гипергидрозе. Дис. ... канд.мед. наук. Ростов-на-Дону; 2015. Доступно по: https://www.dissercat. com/content/immunopatogeneticheskie-aspekty-effektov-botulinoterapii-pri-involyutsionnykh-izmeneniyakh-k
2. Моррисон А. В., Бочарова Ю. М., Морри-сон В. В. Токсин ботулизма - лечебный эффект в косметологии (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал. 2016;3(12):521-524
3. Тимошенко Е. В., Юцковская Я. А., Орлова О. Р. Нестандартное использование ботулиниче-ского токсина типа А: возможности профилактики образования и коррекции рубцов. Инъекционные методы в косметологии. 2011;3:64-71
4. Батыршина С. В., Хаертдинова Л. А. Гипергидроз: способ коррекции. Практическая медицина. 2014;8(84):16-23
5. Stefania Guida, Francesca Farnetani, Steven P. Nistico, Caterina Giorgio Mariarosaria, Graziella Babino, Giovanni Pellacani, Elisabetta Fulgione. New trends in botulinum toxin use in dermatology. Dermatology practical & conceptual. 2018; 8(4): 5-10.
6. Ali S. Al-Ghamdi, Noah Alghanemy, Hanan Joharji, Dhafer Al-Qahtani, Hasan Alghamdi et al. Botulinum toxin: Non cosmetic and off-label dermatological uses. Journal of Dermatology & Dermatologic Surgery. 2015; 19: 1-8.
7. Бурылина О. М., Карпова А. В. Косметология: клиническое руководство. М.: ГОЭТАР-Медиа; 2018.
8. Ходаченко В. В., Сизякина Л. П., Сидоренко С. Л. Клинико-иммунологическая характеристика пациентов в динамике эстетической боту-линотерапии. Медицинский вестник Юга России. 2014;1:94-97.
9. Андреева В. В., Кузьмина Е. Н. Современный взгляд на классификацию рубцовых изменений кожи. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2018; 4: 83-86.
10. Ковалева Л. Н. Современный дифференцированный поход к комплексному лечению и профилактике рубцов кожи разной этиологии. Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2016;1(4):188-198.
11. Стенько А. Г., Шматова А. А., Круглова Л. С., Жукова О. В., Шустов С. А. Стратегия комплексного подхода к лечению рубцовых поражений кожи лица и шеи. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2013;2:49-55.
REFERENCES
1. Khodachenko V. V. Immunopathogenetic aspects of botulinum therapy ef fects in correction of involutionary changes in facial skin and local hyperhidrosis. Cand. ...Cand. of Medical Sciences. Rostov-on-Don; 2015. Available at: https://www. dissercat.com/content/immunopatogeneticheskie-aspekty-effektov botulinoterapii-pri-involyutsionnykh-izmeneniyakh-k
2. Morrison A. V., Bocharova Y. M., Morrison V.V. Botulism Toxin - therapeutic effect in cosmetology (review). Saratov Scientific Medical Journal. 2016;3(12):521-524
3. Timoshenko E. V., Yutskovskaya Ya. A., Orlova O. R. Non-standard use of botulinum toxin type A: possibilities for prevention of formation and scar correction. Injection methods in cosmetology. 2011;3:64-71
4. Batyrshina S. V., Haertdinova L. A. Hyperhidrosis: a method of correction. Practical medicine. 2014;8(84):16-23
5. Stefania Guida, Francesca Farnetani, Steven P. Nistico, Caterina Giorgio Mariarosaria, Graziella Babino, Giovanni Pellacani, Elisabetta Fulgione. New trends in botulinum toxin use in dermatology. Dermatology practical & conceptual. 2018;8(4):5-10.
6. Ali S. Al-Ghamdi, Noah Alghanemy, Hanan Joharji, Dhafer Al-Qahtani, Hasan Alghamdi et al. Botulinum toxin: Non cosmetic and off-label dermatological uses. Journal of Dermatology & Dermatologic Surgery. 2015;19:1-8.
7. Burylina O. M., Karpova A. V. Cosmetology: clinical guidelines. Moscow: GOETAR-Media; 2018.
8. Khodachenko V. V., Sizyakina L. P., Sidorenko S. L. Kliniko-immunological patient characteristics in the dynamics of aesthetic botulinum therapy. Medical bulletin of Southern Russia. 2014;1:94-97.
9. Andreeva V. V., Kuzmina E. N. Modern view on the classification of scarring changes in the skin. Medical technologies. Evaluation and selection. 2018;4:83-86.
10. Kovaleva L. N. Modern differentiated approach to complex treatment and prevention of skin scars of different etiologies. Dermatovenerology. Cosmetology. Sexopathology. 2016;1(4):188-198.
11. Stenko A. G., Shmatova A. A., Kruglova L. S., Zhukova O. V., Shustov S. A. Strategy for an integrated approach to the treatment of facial and neck scarring lesions. Russian Journal of Skin and Venereal Diseases. 2013;2:49-55.
