CC BY
26
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ НАУЧНЫЙ ОБЗОР /SCIENTIFIC REVIEW/
УДК616.853:575.113: 612.014.42:616-085
ОРОС М.М., СМОЛАНКА B.I. УжгороАський нацюнальний унверситет
МОЖЛИВОСТ ТА ПЕРСПЕКТИВИ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ
В Л|КУВАНЫ ЕП1ЛЕПС1Т
Резюме. Фармакогенетичн до^дження показують р1зт варiанти генетичного впливу на iндивiдуальну ефективтсть медикаментiв. Хоча фармакогенетика сьогодн е предметом нтенсивних до^джень в рядi галузей медицини, вона, як i ранше, порiвняно мало вивчена щодо етлепси. Медикаментозне лкування епыепси характеризуешься непередбачуватстю ефективностi, побiчних реакцш та оптимальних доз в окремих пацiентiв. Крiм того, у значноЧ частини пацiентiв розвиваеться фармакорезистентна форма епиепси, незважаючи на оптимальне лкування.
У nатогенезi епыепсп та мехатзмах дп протиетлептичних препаратiв (ПЕП) важливуроль вiдiграють генетичш детермшанти вiдnовiдi на ПЕП. Першi nовiдомлення про ефективтсть цього напрямку медицини при лжуванш епыепси стали можливими завдяки останшм досягненням у галузi генетики i зниженню витрат на генотипування. Хочеться сnодiватися, що в кшцевому тдсумку результати фармакогенетичних дослiджень при етлепси призведуть до бльш ефективного та менш ш^дливого лкування етлепси, створять умови для появи генераци бльш ефективних ПЕП i полегшать ^тчш випробування нових ПЕП. Фармакогенетика, безсумтвно, покращить нашi уявлення про мехатзми ди ПЕП та про причини виникнення фармакорезистентно'1 етлепси. У найближчому майбутньому фармакогенетика стане основою адекватного лкування nацiентiв з етлепаею та принесе значну користь у клшчнш практищ. Цей огляд анал1зуе сучасш знання про генетичш фактори, що впливають на ефективтсть ди ПЕП, i показуе потенцшт можливостi фармакогенетики в клтчному лжуванш етлепси тарозвитку нових ПЕП. Ключовг слова: фармакогенетика, ептепая, протиетлептичт препарати.
Актуальнгсть
Ептепшя е одним iз поширених хрошчних захворю-вань головного мозку, на сьогодш близько 50 мтьйошв людей страждае вщ ще! недуги [1].
Сьогодш використовуються близько 20 рiзних проти-ептептичних препаратав (ПЕП), яы мають рiзнi меха-шзми ди. Напади можуть зникати в бтьшосп пащенпв тд впливом одного або дектькох iз цих препаратав [2]. Та, на жаль, у третини пащенпв не вдаеться контролю-вати епшептичт напади за допомогою фармакотерапи, незважаючи на оптимальний пiдбiр ПЕП. Враховуючи прогресуюче ураження центрально! нервово! системи при ептепси, дуже часто хiрургiя та iншi альтернативш методи лшування проводяться у фармакорезистентних хворих зашзншо. На сьогодш не повшстю зрозумш мехашзми, що лежать в основi фармакорезистентност ептепш!.
Рефрактершсть чи ефектившсть ПЕП, а також по-бiчнi ефекти ПЕП, як правило, е непередбачуваними у конкретного пашента в дебют лiкування. Крiм того,
на початку лшування неможливо передбачити, яка саме доза ПЕП буде необидною, щоб контролювати напади i водночас не спричинить небажаних лшарських реакцiй (НЛР). Таким чином, навпъ у пацieнтiв, якi добре реа-гують на ПЕП, шлях до контролю над нападами може бути досить тривалим. При цьому використовують ПЕП, призначення яких базуеться на емшричнш основi та якi потенцшно можуть викликати НЛР.
Генетичш чинники, що впливають на ефективтсть ди ПЕП
Ефективнiсть та безпека ПЕП багатограннi та е результатом взаемодп навколишнього середовища, органiзму та генетичних факторiв.
Фармакогенетика спрямована на виявлення генетичних критерив, що пояснюють рiзну вiдповiдь органiзму на ПЕП, у тому чи^ виникнення фармакорезистент-ностi. Зокрема, можливостi фармакогенетики спрямо-ванi на виявлення генетичних варiантiв, якi потенцiйно можуть бути використаш для оптимiзацii лiкування
у конкретного хворого, що робить лшування хворих з ептепшею бiльш цшеспрямованим, ефективним та менш шкiдливим. ^ím того, пацiентiв Í3 резистентною формою ептепсй можна буде вчасно (до розвитку еш-лептогенезу) скерувати на оперативне л^вання. Також виявлення генетичних факторiв, що можуть передбачити ПЕП-втповть, може сприяти винайденню нових, ефек-тивнiших ПЕП i мати важливi наслiдки для проведення нових випробувань ПЕП.
Власне кажучи, фармакогенетика вщповщ на ПЕП нiчим не вiдрiзняеться вiд фармакогенетики в iнших галузях медицини, тобто ефективнiсть ПЕП залежить вiд взаемодй' декiлькох факторiв. Зокрема, це сукуп-нiсть факторiв зовшшнього середовища, особливостей перебiгу ешлепси та шдивщуальних особливостей конкретного органiзму. У цьому оглядi ми розглянемо генетичш чинники ефективностi дц ПЕП. На сьогодш потрiбно почати з наших знань про фармакоюнетику та фармакодинамшу ПЕП.
Фармакокiнетика препарату включае в себе три ета-пи: всмоктування, розподт та виведення. Всмоктування ПЕП в органiзмi може бути пасивним або активним за рахунок ряду транспортних систем. Бтьшють ПЕП про-ходять двохфазну бiотрансформацiю в печшцк перша фаза включае в себе процес окислення, вщновлення або пдроксилювання, що в основному здiйснюеться за допомогою ферментiв CYP450. У другш фазi проходить процес глюкурошзаци вже юнуючих метаболiтiв ПЕП, якi потам виводяться з органiзму. Деякi з нових ПЕП ви-даляються через нирки без бютрансформаци в печшщ.
Фармакодинамiка — це взаемодая препарату з мше-нями дй' ПЕП, метою чого е зв'язування з рецептором або шпбування ферменту. ^ím леветирацетаму, який дiе на синаптичш мiхурцi бiлка SV2A [3], уш iншi анти-конвульсанти дiють за такими мехашзмами: модулюють напруження вольтаж-залежних iонних каналiв (Nа, Ca, K), пщвищують ГАМК-опосередковану гальмiвну нейро-трансмюш й ослаблюють збудпивiсть (зокрема, глутамат-опосередковано!) трансмiсil [4]. Механiзм дй' деяких ПЕП залишаеться не повнютю зрозумiлим.
Вiдповiдно до вищенаведеного видтяють три важ-ливi категорiй гешв — кандидатiв iз потенцiалом впливу на ефективнiсть дй' ПЕП: 1) гени, що кодують транспорт антиконвульсанпв до вiдомих субстратiв, 2) гени, що кодують ферменти метаболiзму препарату ПЕП, тобто ri, що беруть участь у руйнуванш медикаментiв у печш-цi, 3) гени, що кодують взаемодш ПЕП iз мшенями у центральнiй нервовiй системi. Далi ми коротко про-аналiзуемо можливост фармакогенетики для кожно! з цих категорш
Гени, що кодують транспортування ПЕП
Транспортерами ПЕП е члени розширено! шм'!' мембранних транспортних бтюв, iз яких найбiльш важ-ливим е супершмейство АТФ-зв'язуючого (ABC) бтка,
що кодуеться геном медикаментозно!' мультирезистент-ност (MDR або ABCB) та медикаментозно-мульти-резистентним асоцшованим бiлком (MRP або ABCC). Даш бтки експресують на ендотелiальних клгганах гематоенцефалiчного бар'еру i в судинному сплетшш епiтелiальних клiтин гематоенцефалiчного бар'еру, де вони виступають як активш захиснi механiзми передачi речовин iз внутрiшньоï сторони клiтини назовнi i навпа-ки [5, 6]. Вони можуть створювати умови для повернення медикаменту з лквору до судинного русла, тим самим обмежуючи накопичення ПЕП у головному мозку.
Дослщження тканини головного мозку в пащентав iз фармакорезистентною формою епiлепсiï рiзноï етiологiï показали, що в регуляци' транспорту ПЕП беруть участь таи гени: MDR1, MRP1, MRP2 i MRP5. ïx полiморфiзм може бути важливим фактором у резистентностi до лшарських засобiв, хоча чiткi докази причинно-наслт-кового зв'язку в органiзмi людини на сьогоднi вiдсутнi. Щкаво, що, за даними ряду роби, один ПЕП може про-никати через гематоенцефалiчний бар'ер за допомого ктькох транспортерiв, а в деяких випадках один тран-спортний бток може переносити рiзнi ПЕП. Таким чином, можна очiкувати, що функцюнальний полiморфiзм в одному з гешв, яы кодують фармакокiнетику, втразу впливае на перенесення цiлого ряду ПЕП. Це могло б пояснити те, що пащенти з рефрактерною ешлепшею, як правило, стшы до широкого спектра ПЕП з рiзними мехашзмами да [10]. У табл. 1 наведенi гени, що кодують бшки — транспортери ПЕП.
Таблиця 1. Вщповщнсть гешв транспортних бшюв до ПЕП
Протиепшептичний препарат Ген транспортера
КарбамазепЫ MDR1, MRP2
Флебамат MDR1
Габапентин MDR1, LNNA
Ламотриджин MDR1
Прегабалiн LNNA
Фенобарбiтал MDR1
ФенiтоÏн MDR1,MRP2
Топiрамат MDR1
Вальпроат MDR1, MRP
Один полiморфiзм MDR1 (також називаеться P-gp або ABCB1) гена був предметом деюлькох дослтжень щодо генетичних асоцiацiй у хворих Í3 фармакорезистентною формою епiлепсiï. Було встановлено, що наявнють оди-ночних нуклеотидних полiморфiзмiв (SNP) (С3435Т) в екзош 26 вiроriдно корелювала з рiвнем експресй' i функцй' MDR1 у европейщв [11]. Нещодавно виявлена асоцiацiя С3435Т полiморфiзму з фармакорезистентнютю у хворих 3i рiзними видами ептепсй' [12]. Це единий генетичний полiморфiзм, що був вiрогiдно пов'язаний з фармакоре-
зистентнiстю при ептепсй на сьогодш Згодом було проведено чотири групи дослiджень, у яких зроблена спроба шдтвердити дану асоцiацiю [13—16]. Хоча, за результатами двох дослщжень, асощащя певного полiморфiзму МБЮ з фармакорезистентними формами ептепсй була тд-тверджена, н1хто не змiг отримати точного вiдтворення початково1 асоцiацii. Нещодавно ОеропШ: й а1. знайшли нечггку кореляцiю м1ж полiморфiзмом МБШ С3435Т та дозами фештошу або карбамазешну у 281 i 425 пащентав вiдповiдно [17]. На завершення вщзначимо, що роль ге-нетично! варiацii в генi МБШ та фармакорезистентнш ептепсй залишаеться невизначеною в даний час.
Гени, що кодують ферменти метабол1зму лЫв
Основними генами — кандидатами в цю категорiю е п, що кодують рiзнi ферменти системи цитохрому Р450 (СУР450). Кожен фермент може мати кшька рiзних субстратiв i впливати на кшька титв бiотрансформацii, кожна бiотрансформацiя може мати деюлька каталiзую-чих ферментав. 6 чотири основних сiмейства ферменпв (СУР1-4), закодованих принаймнi 25 рiзними генами, що беруть участь у метаболiзмi лiкарських препаратiв [18, 19]. Щонайменше вiсiм iзоферментiв беруть участь у метаболiзмi ПЕП (табл. 2).
Таблиця 2. Метабол'зм основних протиеплептичних препаратв
Протиепшеп-тичний препарат Метаболiзм
КарбамазепЫ (CYP3A4OCYP1A2, CYP2C8), глюкуронiзацiя, кон'югащя
Клоназепам Ацетилювання
Етосуксимiд Окислення та кон'югацiя (CYP3A4OCYP2B, CYP2C9, CYP2E1)
Флебамат 60 % гщроксилювання, 40 % кон'югащя
Габапентин На 95 % елiмiнуeться в нирках
Ламотриджин Глюкуроыза^я в печiнцi
Леветирацетам Гiдролiз та ренальна екскрещя
Окскабазепш Гiдроксилювання та кон'югацiя
ПрегабалЫ На 98 % елiмiнуeться у нирках
Фенобарбiтал (w90% CYP2C9, w10% CYP2C19) гщроксилювання МЕН
Фенiтоíн Гщроксилювання (CYP2C9, CYP2C19OCYP2E1)
Тiагабiн Окислення (090% CYP3A4)
Вальпроат Окислення та глюкуроызащя CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19
Зонюамщ Ацетилювання CYP3A4
Основш функцюнальш полiморфiзми, що лежать в 0CH0Bi алельних змш та впливають на метаболiзм коду-ються геном цитохрому CYP450 [20]. Щ варiанти можуть призвести до змш концентрацп ПЕП у плазмi кров^ ефективностi та/або виникнення НЛР. Малоймовiрно, що цi функцiональнi варiанти значно впливають на розвиток ютинно! резистентност до лiкарських засобiв. Роль другого етапу метаболiзму ПЕП — це дая ферментiв, яю вiдповiдають за детоксикацш активних метаболiтiв. Найбiльш важливим ферментом у цiй категори е ЕСГ (UDP-glucuronosyltransferases), що вiдповiдае за глю-куронiзацiю ПЕП у печшщ. У двох основних субсiм'ях UGT1 i UGT2 е ряд iзоферментiв UGT та кiлька спе-цифiчних субстратiв, що показують широкий стушнь перекриття специфiчних реакцiй [21, 22]. Iншi фази метаболiзму ПЕП включають роль ферментiв в обмiнi метаболтв ПЕП, зокрема фермент N-acetyltransferases (NAT1 i NAT2) i глутатiон-S-трансферази (GST).
Клька дослiджень виявили кореляци мiж генами, що кодують ацетилювання та рiвнем токсичностi ПЕП. Низька актившсть алелiв CYP2C9, на частку яких при-падае до 90 % метаболiзм фештошу, пов'язана зi знижен-ням клiренсу фештошу, бiльш високою концентрацiею його в плазмi кровi i пiдвищенням токсичностi даного препарату [23, 24]. Дослщження виявило зв'язок мiж алельним полiморфiзмом CYP2C9 * 2 та CYP2C9 * 3 i токсичшстю низьких доз фенггошу [17]. Нещодавно бельгшсьы вченi на 281 пацiентовi довели вiрогiдну кореляцш мiж алельним полiморфiзмом CYP2C9 * 2 та CYP2C9 та токсичшстю карбамазешну та фештошу з вiрогiднiстю (pZ0.0066) [25].
1зоформами CYP3A4 метаболiзуеться кiлька ПЕП (табл. 2). Хоча калька полiморфiзмiв у CYP3A4 детально вивчаються, на сьогодш не виявлено вiрогiдних кореляцiй м1ж даними генами та токсичшстю зонюамщу й таагабшу.
Ген, що кодуе мiкросомальнi епоксидпдролази (MEH), який вiдповiдае за детоксикацш фенобарбиталу, е кандидатом для дослщження щодо токсичностi даного ПЕП. Але два невеликих дослщження не знайшли кореляци мiж мутацiями в геш MEH та токсичнiстю ПЕП. Генетичш дослiдження асоцiацiй генiв, що кодують ферменти II фази метаболiзму, не е дослщженими при ептепсй на сьогоднi [27, 28].
Гени, що кодують мшеш протиешлептичних препаропв
Основними кандидатами в цiй категори е гени, що кодують субодиниш iонних каналiв та блокують ре-цептори нейромедiаторiв рiзними ляхами. Цтий ряд протиепiлептичних препаратiв дiе через блокування на-трiевих вольтаж-залежних каналiв. Таким чином, гени, що кодують субодиниш натрiевих каналiв, е першими кандидатами в цю категорш. 1ншими важливими мь шенями дл ПЕП е калiевi та кальцiевi канали, ГАМК i глутаматнi рецептори, ГАМК i ГАМК-транспортери та трансамiнази. Леветирацетам, як нещодавно було
показано, дie через зв'язування з бшком синаптич-них везикул 2А (SV2A) [3]. 1ншими кандидатами до фармакогенетичних дослщжень e гени, що кодують шляхи ди нейротрасмiтерiв. Полiморфiзм у генах, що кодують мшеш антиконвульсантiв, може змшити фармакодинамiку ПЕП, а отже, ефектившсть ix дл. Першi дослщження про можливу роль полiморфiзму в генах, що кодують медикаментозш мшеш при лшу-ваннi епiлепсii, були проведет на початку XXI столгг-тя. В одному з дослщжень порiвнювали ефективнiсть вальпроату й карбамазешну у хворих iз мутацiями в геш CHRNA4, що викликае автосомно-домшантну нiчну фронтальну епiлепсiю (ADNFLE) [29]. Вони показали, що карбамазешн дie як неконкурентний iнгiбiтор ацетилxолiнергiчноi передачi в нiкотиновиx рецепторах i цей ефект був посилений у мутанта a4b2 нАХР порiвняно iз хворими, яы мають первинний вид рецепторiв. Крiм того, ще одне дослщження, проведене останнiм часом, показало, що мутацл допомiжниx b1-субодиниць натрieвиx каналiв кодуються геном SCN1B, який вщповщае за появу епiлептичного синдрому GEFSC (генералiзованоi епiлепсii з фебрильними судомами), при певних полiморфiзмаx даного гена пащенти з епiлептичним синдромом е резистентними до дл фенiтоiну [30]. Цi результати припускають, що мутаци генiв, якi кодують розвиток та будову мiшеней ПЕП, можуть вплинути на ефектившсть ди ПЕП. Недавно рядом учених було розглянуто роль полiморфiзму основних гешв, що кодують вольтаж-залежнi натрieвi канали нейронiв головного мозку. По-перше, було про-аналiзовано роль загальних генетичних полiморфiзмiв SCN1A — гена, що кодуe альфа-субодиницi натрieвиx каналiв, та ефектившсть дл ПЕП у пацieнтiв з ептеп-сieю (Depondt та ствавт.). Хоча попереднi результати не показали статистично значимо'! кореляцл, шсля корекци рiзниx випробувань дослiдниками було ви-явлено прикордоннi значущi асошаци мiж геном SNP (rs2126152) та вщповщдю на фенiтоiн, карбамазепiн, ламотриджин та окскарбазепiн. Також було встановле-но, що ефективнiсть д11 ПЕП при генетичних варiацiяx гена SCN1A, зокрема SNP (rs3812718), дуже пов'язана з максимальною дозою крбамазетну та фештошу (p = 0,0014 i 0,0045 в1дпов1дно) [17]. Ц1 дослщження також показали, що цей пол!морф!зм впливаe на пропорци альтернативних транскрилпв у тканинах головного мозку в ошб 1з фармакорезистентною формою ептепси. Tate et al. оцiнювали сшввщношення м1ж пол1морф1з-мами SCN1A та р!внем концентраци фенiтоiну в плазм! кровь Було виявлено статистично значущу асощацш м1ж полiморфiзмами вищевказаних гешв та р1вжм концентраци фенiтоiну в сироватщ кров1, що мали по-зитивний протиепiлептичний ефект (p = 0,03).
Вплив загальноi генетичноi мшливосл в п'яти 1нших генах вольтаж-залежних натрieвиx каналiв (SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN1B i SCN2B) на ефектившсть ди ПЕП було дослiджено в роботах Cavalleri et al. Жоден
результат не був статистично значущим. Таким чином, малоймовiрно, що полiморфiзми цих генiв вщграють важливу роль в ефективностi ди ПЕП на хворих з ет-лепсieю.
¡нш1 гени-кандидати
Крiм трьох основних категорш генiв-кандидатiв, iснуe безлiч iнших генiв, полiморфiзм яких ми би впли-вати на ефектившсть дл ПЕП. Цiлком iмовiрно, що генетичш чинники впливають на схильшсть людини до розвитку своeрiдних реакцш на препарат. Виявлення таких чинниыв може мати важливе клiнiчне значення, оскшьки реакцл iдiосинкразii на лши е потенцiйно небезпечними для життя пацieнта та рiзко зменшують спектр можливих для використання ПЕП. Найбтьш вiдомим прикладом реакцй' органiзму на ПЕП e синдром гшерчутливоста, iндукований ароматичними ПЕП (карбамазепiн, фенобарбитал, фенiтоiн i ламотриджин) [31]. Вщомо виникнення апластично'1' анемй', iндукованоi фелбаматом [32].
Хоча фiзiологiчна основа реакцй' щосинкрази на препарат не була повшстю з'ясована, вважаeться, що це неадекватна вщповщь iмунноi системи, ймовiрно, з утворенням реактивних метаболiтiв [33]. На сьогодш опублiковано данi про двi асоцiацii мiж генами та ре-акцiями iдiосинкразii на ПЕП у хворих з епiлепсieю. Першi визначили зв'язок мiж алельним полiморфiзмом гена фактора некрозу пухлини (ФНП), що призводить до пiдвищеноi експреси ФНП, та гiперчутливiстю до карбамазешну. За даними цього дослщження, гало-типи (LD) з HLA-DR3 i-DQ2 генiв i TNF-DR3-DQ2 можуть вщповщати за високу токсичнiсть препарату. У другому дослщженш виявлено вiрогiдну асощацш мiж алельним полiморфiзмом гена HLA-B * 1502 та виник-ненням синдрому Слвенса — Джонсона при прийомi карбамазепiну, але дослiдження проводилося ттьки на китайських пацieнтах. Бельгшськими вченими було проведено дослiдження асощаци ефективностi дй ПЕП iз полiморфiзмом (K1021C/T) у DBH гена, що кодуe допамiн ß-гiдроксилазу, тобто фермент, що каталiзуe перетворення допамiну в ноадреналш [36]. Норадре-налiн справляe потужний ендогенний протисудомний ефект [37]. Наявшсть певних полiморфiзмiв DBH гена асощкються зi зниження ефективностi ди ПЕП [38, 39].
На сьогодш лише деяы з численних гешв — кандидат для лшування ептепси були вивчеш за допо-могою фармакогенетичних та клiнiчних дослщжень. За винятком вiрогiдноi асоцiацii мiж полiморфiзмом CYP2C9 та токсичними ефектами ПЕП, шяких iнших статистично вiрогiдних зв'язкiв мiж генами та дieю препаратiв отримано не було. Часто результати одного дослщження заперечуються результатами подальших фармакогенетичних дослiджень. На нашу думку, k^e багато iнших гешв-кандидатав, як1 повиннi бути вивченi. У табл. 3 даeться огляд фармакогенетичних асошацш при епiлепсii, зареeстрованих на сьогодш
Таблиця 3. Фармакогенетичш асоц1аци при епшепсй
Категорiя гешв Ген Фенотип. прояв + асоцiацiя - асо^афя
Транспортер MDR1 Фармакорезистентна ептепая 2 2
Фенiтоïн i КБР дози 0 1
CYP2C9 Феыто'ш токсичнiсть 2 1
Метаболiзм Фенiтоïн доза 2 0
mEH НЛРнаПЕП 0 2
Мiшенi ПЕП CHNRA4 КБР сенситивнють 1 0
SCN1B Феыто'ш сенситивнiсть 1 0
Ефективнiсть ПЕП 1
SCN1A Феыто'ш доза 1 0
Рiвень фенiтоïну 1 0
SCN 2B-8B, 3A,2A,8A Ефективнiсть ПЕП 1
1мунна вiдповiдь TNFa Пперсенситивнють до КБР 1 0
HLA-B(*1502) Синдром Спвенса — Джонса на КБР 1 0
lншi ензими DBH Ефективнють ПЕП 0 1
Потенцмш можливост фармакогенетики в лкуванш ешлепсм
Фармакогенетика потенцiйно може вплинути на ль кування епiлепсii двома способами: через безпосереднiй внесок у клшчне лiкування i як шструмент для розробки i дослiдження нових ПЕП.
Фармакогенетика в клшчшй практиц
Сьогоднi на вибiр лiкаря мiж рiзними ПЕП вплива-ють так! фактори, як тип ептепсй, супутш захворювання та побiчнi ефекти ПЕП. Генетичш чинники не вiдiграють н1яко1 ролi у виборi ПЕП. За допомогою практики спроб i помилок перший використаний ПЕП е ефективним у 50 % хворих [40], наступш ПЕП шдбираються за тими ж принципами, що i стартова терашя, але ефективнiсть !х набагато менша. За допомогою фармакогенетики можна розробити ряд критерив прогнозу ефективност дН ПЕП, якими мiг би керуватися лшар у виборi лшу-вання. Результати визначення цих критерив можуть допомогти лiкарю визначити, який ПЕП, швидше за все, буде найбтьш ефективний для контролю нападiв у даного пацiента. Також фармакогенетичш дослiдження могли б встановити, що даний ПЕП, швидше за все, призведе до НЛР у конкретного пащента. Таы тести також можуть допомогти передбачити, як дози повинш бути направлен для контролю нападiв, не викликаючи НЛР, i, можливо, як швидко доза може бути збтьшена. Крiм того, якщо генетичне тестування може допомогти виявити пащенпв iз фармакорезистентною формою епiлепсii, час затримки в хiрургiчному лiкуваннi або використанш шшо1 терапи друго1 лшй може бути скоро-чений [42]. Хочеться сподiватися, що таке ращональне лiкування буде бiльш ефективним i менш шкiдливим, що приведе до зниження захворюваност i, можливо,
навпъ до зменшення смертностi вiд ептепсй та побiчниx ефектiв лiкування. Крiм того, якщо епiлептичнi напади зможуть швидше й ефектившше контролюватися, то вартють медичного обслуговування й тягар ептепсй в цiлому можуть бути зведеш до мiнiмуму.
Протягом останшх п'яти рокiв розпочався цiлий ряд фармакогенетичних дослщжень у галузi ептепш. Бтьшють дослiдникiв дiйшли висновку, що кшшчно корисним буде визначення полiморфiзму цiлого ряду генiв в одного пащента для прогнозування ефективностi дй ПЕП.
Завдяки покращенню розумiння шляхов метаболiзму ПЕП та меxанiзмiв ix дй, з одного боку, та значному прогрес в генотипуваннi — з шшого, тепер можна вивчити вс загальнi генетичнi змiни на всьому шляху фармакокшетики та фармакодинамши ПЕП, що може привести до конкретних асощацш мiж генетичними критерiями та ефективнiстю дГ1' ПЕП у конкретного пащента. Проте для об'еднання та шдсумку результа-тiв вшх дослiджень у данiй галузi необхщно розробити загальну методологiю вивчення фармакогенетичних критерп'в прогнозу ефективностi ПЕП. Вичерпний виклад цих проблем виходить за рамки цього огляду й дизайн фармакогенетичних дослщжень, iз яким ми погоджуемося, був розроблений Cardon et al. ще у 2001 рощ. Тим не менше деяы з цих питань заслуговують на особливу увагу щодо фармакогенетики ешлепсп'. В iдеалi фармакогенетичш та фармацевтичш досль дження повинш проводитися перспективно, тобто пащенти повинш бути генотиповаш до початку при-йому певного препарату, а потам протягом довгого часу потрiбно вивчати ефектившсть даного ПЕП та його кореляцш з генотипом. Таы дослщження, очевидно, важче проводити, шж ретроспективнi. Результати ви-явлених асощацш школи важко iнтерпретувати через
рiзнi принципи, яю використовуються у фенотипуванш пацiентiв. Часто проблема пов'язана з вибором адекватно! контрольно! групи. Наприклад, важко сказати,що е щеальною контрольною групою для пацiентiв iз фар-макорезистентною формою ептепси. 1ншими словами, як прогнозувати ефективнiсть ПЕП? До того ж, кр!м частоти нападiв, важливими е час настання ефекту вщ ПЕП та тривалють ремiсi!. Цi проблеми свiдчать про необхщшсть багатоцентрових фармакогенетичних дослiджень. Ттьки таким чином можна буде залучити велику кiлькiсть добре фенотипованих пащентав, яким було проведено адекватне протиептептичне лiкування та визначено полiморфiзм вщповщних генiв.
Фармакогенетика як зааб для розвитку нових ПЕП
Фармакогенетика може сприяти розвитку ПЕП у двох напрямках: виявлення нових лшарських препаратав i як iнструмент пiд час клшчних випробувань нових ПЕП. Незважаючи на наявшсть широкого спектра ПЕП iз рiзними механiзмами дц, близько одше! третини пацiентiв з ептепшею е фармакорезистентними [2]. На-впъ з появою деюлькох нових ПЕП над!! на абсолютну ефективнiсть медикаментозно! терапи епiлепсi! е при-марними [43]. Це свщчить про необхщнють створення нових ПЕП !з мехашзмами д!!, як! в!др!зняються вщ мехашзму д!! сучасних ПЕП. 1дентифшашя гешв-кан-дидапв, як! впливають на р!зну ефективнють ПЕП та розвиток фармакорезистентноста, може спонукати до нового розумшня молекулярних мехашзм!в, що лежать в основ! резистентних форм ептепси, як! можуть привести до розробки нових, бтьш ефективних препаратав. Наприклад, з'ясування рол! бтюв пол!медикаментозно! резистентност сприяло кшшчним випробуванням шп-бггор!в МБЯ [44]. На сьогодн застосування шпбггор!в МБЯ у груш ПЕП е новим потенцшним пщходом у терапи ептепси [45, 46]. Дослщження асощацш м1ж пев-ними пол!морф!змами гешв та фармакорезистентними формами ептепси може також вказувати на зовшм нов! типи ПЕП. Розробка селективного ПЕП, який поеднуе в соб! р!зн ланки д!! ПЕП може р!зко збтьшити ефективнють терапи ептепси [47].
Кр!м дослщження асощаци можуть бути виявлен нов! мшеш д!! ПЕП.
Наприклад, мшромасиви можуть бути використаш для виявлення вщмшностей у р!вн експрес!! гешв м!ж чутливою до д!! ПЕП ! фармакорезистентною формами ептепси [48, 49].
Останшм часом фармацевтична промисловють також защкавлена в фармакогенетищ як шструменп щодо дослщження ефективност нових медикаменпв [50—52]. Калька фармацевтичних компанш сьогодн систематично збирають ДНК у пащенпв, як! беруть участь у другш фаз! кшшчних випробувань. Пщ час дослщження вони намагаються визначити генетичш вар!анти, як! могли б передбачити вщповщь оргашзму на препарат (ефективнють) ! генетичш вар!анти, пов'язан з токсичнютю (безпека). Випробування медикаменпв, таким чином, може стати швидшим, бтьш щлеспрямованим, ефек-
тивн1шим та безпечшшим. Кр1м того, препарат, що e ефективним, але викликаe серйозну токсичнють у вщ-носно невеликий груш людей i тому зазвичай не отримуe схвалення, може бути препаратом вибору для тих пащ-eнтiв, як1 не мають токсичност1 в1д нього, внаслщок осо-бливостей свого генотипу. Прикладом такого препарату може бути фелбамат, що повинш були б скасувати через р1дк1сн1 прояви потенцшно смертельноi апластичноi анемii i печшково!' недостатностi. Якщо набiр генетично-го пол1морф1зму може бути встановлено, щоб в1рогщно передбачити ризик розвитку таких серйозних НЛР, то таи препарати можна було б безпечно використовувати в окремих пацieнтiв.
Висновки
fc^e достатньо доказiв того, що ефективнють ПЕП залежить в1д генетичних факторiв. Завдяки прогресу в нашому розумшш молекулярних основ д!! ПЕП на об-м1н речовин, численнi гени — кандидати потенцшно ефективних ПЕП, тепер можуть бути визначеш Завдяки деяким кардинальним досягненням у галузi генетики великомасштабний проект скрин1нгу дектькох генiв у даний час orae реальнiстю. Наприклад, мiжнародний проект HapMap створив каталог, що м1стить бтьше одного мiльйона поширених варiантiв людських геномiв. Ц1 данi, як очiкуeться, сугтeво сприяють визначенню генетичних критерив прогнозу ефективностi ПЕП. Виявлення таких генетичних варiантiв, у свою чергу, може полшшити наше розумшня меxанiзмiв, що лежать в основ1 фармакорезистентних форм епiлепсii. Сьогод-н1 стають доступними першi результати дослщження асоцiацii м1ж генотипом та ефектившстю д1!' ПЕП. Тому фармакогенетика, як очiкуeться, буде корисна в кшшчному лiкуваннi епiлепсii, в розробш нових ПЕП i в проведенш випробувань 1снуючих ПЕП. 6 ^д1я, що в кiнцевому п1дсумку, досягнення галузi фармакогенети-ки призведе до появи нових, бтьш ефективних i менш шк1дливих ПЕП. Кр1м того, фармакогенетичш критери дадуть можлив1сть прогнозувати розвиток фармакорезистентних форм ептепси ще в дебюта захворювання, що, у свою чергу, буде вчасно коригувати тактику л1-кування пацieнта з використанням хирурги ептепси та шших альтернативних методiв.
Список лператури
1. Shorvon S.D. The treatment of epilepsy. — Oxford: Blackwell Publishers, 2009. — 966p.
2. Devinsky O. Patients with refractory seizures // N. Engl. J. Med. — 1999. — 340(20). — 1565-70.
3. Lynch B.A., LambengN, Nocka K. et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetirace-tam //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. — 101(26). — 9861-6.
4. Meldrum B.S. Update on the mechanism of action of antiepileptic drugs //Epilepsia. — 1996. — 37(Suppl. 6). — S4-S11.
5. Schinkel A.H. Pharmacological insights from P-glycoprotein knockout mice //Int. J. Clin. Pharmacol. Ther — 1998. — 36(1). — 9-13.
6. Seetharaman S, Barrand M.A., Maskell L, Scheper R.J. Multidrug resistance-related transport proteins in isolated human
brain microvessels and in cells cultured from these isolates// J. Neu-rochem. — 1998. — 70(3). — 1151-9.
7. Dombrowski S.M., Desai S.Y., Marroni M. et al. Overexpression of multiple drug resistance genes in endothelial cells from patients with refractory epilepsy//Epilepsia. — 2001. — 42(12). — 1501-6.
8. Sisodiya S.M., Lin W.R., Harding B.N., Squier M.V., Thom M. Drug resistance in epilepsy: expression of drug resistance proteins in common causes of refractory epilepsy//Brain. — 2011. — 125(Pt1). — 22-31.
9. Sisodiya S.M., Martinian L, Scheffer G.L. et al. Major vault protein, a marker of drug resistance, is upregulated in refractory epilepsy // Epilepsia. — 2010. — 44(11). — 1388-96.
10. Sisodiya S.M. Mechanisms ofantiepileptic drug resistance // Curr. Opin. Neurol. — 2003. — 16(2). — 197-201.
11. Hoffmeyer S., Burk O., von Richter O. et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2000. — 97(7). — 3473-8.
12. Siddiqui A., Kerb R., Weale M.E. et al. Association of multi-drug resistance in epilepsy with a polymorphism in the drug-transpor-tergene ABCB1 //N. Engl. J. Med. — 2011. — 348(15). — 1442-8.
13. HungC.C., Tai J.J., Lin C.J, LeeM.J., LiouH.H. Complex haplotypic effects of the ABCB1 gene on epilepsy treatment response // Pharmacogenomics. — 2005. — 6(4). — 411-7.
14. Sills G.J., Mohanraj R., Butler E. et al. Lack of association between the C3435Tpolymorphism in the human multidrug resistance (MDR1) gene and response to antiepileptic drug treatment// Epilepsia. — 2005. — 46(5). — 643-7.
15. Tan N.C., Heron S.E., Scheffer I.E. et al. Failure to confirm association of a polymorphism in ABCB1 with multidrug-resistant epilepsy // Neurology. — 2004. — 63(6). — 1090-2.
16. Zimprich F, Sunder-Plassmann R., Stogmann E. et al. Association of an ABCB1 gene haplotype with pharmacoresistance in temporal lobe epilepsy // Neurology. — 2004. — 63(6). — 1087-9.
17. Tate S.K., Depondt C, Sisodiya S.M. et al. Genetic predictors of the maximum doses patients receive during clinical use of the anti-epileptic drugs carbamazepine and phenytoin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2005. — 102(15). — 5507-12.
18. Park B.K., Pirmohamed M, Kitteringham N.R. The role of cytochrome P450 enzymes in hepatic and extrahepatic human drug toxicity//Pharmacol. Ther. — 1995. — 68(3). — 385-424.
19. Patsalos P.N., Froscher W., Pisani F., van Rijn C.M. The importance of drug interactions in epilepsy therapy // Epilepsia. — 2002. — 43(4). — 365-85.
20. Daly A.K. Pharmacogenetics of the major polymorphic metabolizing enzymes // Fundam. Clin. Pharmacol. — 2003. — 17(1). — 27-41.
21. Burchell B., Brierley C.H., Rance D. Specificity of human UDP- glucuronosyltransferases and xenobiotic glucuronidation // Life Sci. — 1995. — 57(20). — 1819-31.
22. King C.D., Rios G.R., Green M.D., Tephly T.R. UDP-glucuronosyltransferases // Curr. Drug Metab. — 2000. — 1(2). — 143-61.
23. Brandolese R, Scordo M.G., Spina E., Gusella M., Pa-drini R. Severe phenytoin intoxication in a subject homozygous for CYP2C9*3// Clin. Pharmacol. Ther. — 2001. — 70(4). — 391-4.
24. Ninomiya H., Mamiya K., Matsuo S. et al. Genetic polymorphism of the CYP2C subfamily and excessive serum phenytoin
concentration with central nervous system intoxication // Ther. Drug Monit. — 2000. — 22(2). — 230-2.
25. Van derWeide J., Steijns L.S., van Weelden M.J., de Haan K. The effect of genetic polymorphism of cytochrome P450 CYP2C9 on phenytoin dose requirement // Pharmacogenetics. — 2001. — 11(4). — 287-91.
26. Lamba J.K., Lin Y.S., SchuetzE.G., ThummelK.E. Genetic contribution to variable human CYP3A-mediatedmetabolism//Adv. Drug Deliv. Rev. — 2002. — 54(10). — 1271-94.
27. GaedigkA., SpielbergS.P., GrantD.M. Characterization of the microsomal epoxide hydrolase gene in patients with anticonvulsant adverse drug reactions // Pharmacogenetics. — 1994. — 4(3). — 142-53.
28. Green V.J., Pirmohamed M., Kitteringham N.R. et al. Genetic analysis of microsomal epoxide hydrolase in patients with carbamazepine hypersensitivity//Biochem. Pharmacol. — 1995. — 50(9). — 1353-9.
29. PicardF., BertrandS., Steinlein O.K., BertrandD. Mutated nicotinic receptors responsible for autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy are more sensitive to carbamazepine//Epilepsia. — 1999. — 40(9). — 1198-209.
30. Lucas P.T., Meadows L.S., Nicholls J., Ragsdale D.S. An epilepsy mutation in the beta1 subunit of the voltage-gated sodium channel results in reduced channel sensitivity to phenytoin //Epilepsy Res. — 2005. — 64(3). — 77-84.
31. Knowles S.R., Shapiro L.E., Shear N.H. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: incidence, prevention and management// Drug Saf. — 1999. — 21(6). — 489-501.
32. Dieckhaus C.M., Thompson C.D., Roller S.G., Macdonald T.L. Mechanisms of idiosyncratic drug reactions: the case of felbamate//Chem. Biol. Interact. — 2002. — 142(1-2). — 99-117.
33. Uetrecht J. Screeningfor the potential ofa drug candidate to cause idiosyncratic drug reactions // Drug Discov. Today. — 2003. — 8(18). — 832-7.
34. Pirmohamed M., Lin K., Chadwick D., Park Bk>K.. TN-Falphapromoter region gene polymorphisms in carbamazepine-hypersensitive patients // Neurology. — 2001. — 56(7). — 890-6.
35. Chung W.H., Hung S.I., Hong H.S. et al. Medical genetics: a marker for Stevens — Johnson syndrome // Nature. — 2004. — 428(6982). — 486.
36. Depondt C, Cock H.R., Healy D.G. et al. The -1021C-)T DBHgene variant is not associated with epilepsy or antiepileptic drug response // Neurology. — 2004. — 63(8). — 1497-9.
37. Weinshenker D., Szot P. The role of catecholamines in seizure susceptibility: new results using genetically engineered mice // Pharmacol. Ther. — 2002. — 94(3). — 213-33.
38. Szot P., Weinshenker D., White S.S. et al. Norepinephrine-deficient mice have increased susceptibility to seizure-inducing stimuli// J. Neurosci. — 1999. — 19(24). — 10985-92.
39. Szot P., Weinshenker D, Rho J.M., Storey T.W., Schwartzk-roin P.A. Norepinephrine is required for the anticonvulsant effect of the ketogenic diet//Brain Res. Dev. Brain. — 2001. — 129(2). — 211-4.
40. Kwan P., Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy //N. Engl. J. Med. — 2000. — 342(5). — 314-9.
41. WangW.Y., Barratt B.J., Clayton D.G., Todd J.A. Genome-wide association studies: theoretical and practical concerns // Nat. Rev. Genet. — 2005. — 6(2). — 109-18.
42. Cardon L.R., Bell J.I. Association study designs for complex diseases//Nat. Rev. Genet. — 2001. — 2(2). — 91-9.
43. Perucca E. The spectrum of the new antiepileptic drugs // Acta Neurol. Belg. — 1999. — 99(4). — 231-8.
44. Avendano C, Menendez J.C. Inhibitors of multidrug resistance to antitumor agents (MDR) // Curr. Med. Chem. — 2002. — 9(2). - 159-93.
45. Newman M.J., Dixon R, Toyonaga B. OC144-093, a novel P-glycoprotein inhibitor for the enhancement of anti-epileptic therapy // Novartis Found Symp. — 2002. — 243. — 213-26.
46. Summers M.A., Moore J.L., McAuley J.W. Use ofverapamil as a potential P-glycoprotein inhibitor in a patient with refractory epilepsy//Ann. Pharmacother. — 2009. — 38(10). — 1631-4.
47. Fishman M.C., Porter J.A. Pharmaceuticals: a new grammar for drug discovery //Nature. — 2005. — 437(7058). — 491-3.
48. Kim S.K., Wang K.C., Hong S.J. et al. Gene expression profile analyses of cortical dysplasia by cDNA arrays // Epilepsy Res. — 2003. — 56(2-3). — 175-83.
49. Becker A.J., Chen J., Paus S. et al. Transcriptional profiling in human epilepsy: expression array and single cell real-time qRT-PCR analysis reveal distinct cellular gene regulation // Neurore-por. — 12002. — 13(10). — 1327-33.
50. Evans W.E., RettingM.V. Movingtowards individualized medicine withpharmacogenomics//Natur. — 2004. — 429(6990). — 464-8.
Орос М.М., Смоланка В.И. Ужгородский национальный университет
ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ В ЛЕЧЕНИИ ЭПИЛЕПСИИ
Резюме. Фармакогенетические исследования показывают различные варианты генетического влияния на индивидуальную эффективность медикаментов. Хотя фармакогенетика в настоящее время является предметом интенсивных исследований в ряде областей медицины, она по-прежнему сравнительно мало изучена в плане эпилепсии. Медикаментозное лечение эпилепсии характеризуется непредсказуемостью эффективности, побочных реакций и оптимальных доз у отдельных пациентов. Кроме того, у значительной части пациентов развивается фар-макорезистентная форма эпилепсии, несмотря на оптимальное лечение.
В патогенезе эпилепсии и механизмах действия противоэпи-лептических препаратов (ПЭП) важную роль играют генетические детерминанты ответа на ПЭП. Первые сообщения об эффективности этого направления медицины при лечении эпилепсии стали возможными благодаря последним достижениям в области генетики и снижению затрат на генотипирование. Хочется надеяться, что в конечном итоге результаты фармакогенетических исследований при эпилепсии приведут к более эффективному и менее вредному лечению эпилепсии, создадут условия для генерации более эффективных ПЭП и облегчат клинические испытания новых ПЭП. Фармакогенетика, несомненно, повысит наши представления о механизмах действия ПЭП и о причинах возникновения фармакорезистентной эпилепсии. В ближайшем будущем фармакогенетика станет основой адекватного лечения пациентов с эпилепсией и принесет значительную пользу в клинической практике. Этот обзор анализирует современные знания о генетических факторах, влияющих на эффективность действия ПЭП, и показывает потенциальные возможности фармакогене-тики в клиническом лечении эпилепсии и развития новых ПЭП.
Ключевые слова: фармакогенетика, эпилепсия, противоэпи-
51. Roses A.D. Pharmacogenetics and the practice of medicine // Nature. — 2000. — 405(6788). — 857-65.
52. Roses A.D. Pharmacogenetics and drug development: the path to safer and more effective drugs// Nat. Rev. Genet. — 2004. — 5(9). — 645-56.
53. Altshuler D., Brooks L.D., Chakravarti A. et al. A haplo-typemap of the human genome//Nature. — 2005. — 437(7063). — 1299-320.
54. Loscher W., Potschka H. Role of multidrug transporters in pharmacoresistance to antiepileptic drugs // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2002. — 301(1). — 7-14.
55. Jezyk N., Li C., Stewart B.H. et al. Transport of pregabalin in rat intestine and Caco-2 monolayers//Pharm. Res. — 1999. — 16. — 519-26.
56. Staines A.G., Coughtrie M.W., Burchell B. N-gluc-uronidation of carbamazepine in human tissues is mediated by UGT2B7// J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2004. — 311(3). — 1131-7.
57. Kwan P., Sills G.J., Brodie M.J. The mechanisms of action of commonly used antiepileptic drugs//Pharmacol. Ther. — 2011. — 90. — 21-34.
OmpuMaHO 23.04.12 D
Oros M.M., Smolanka V.I. Uzhgorod National University, Ukraine
POSSIBILITIES AND PERSPECTIVES OF PHARMACOGENETICS IN THE TREATMENT OF EPILEPSY
Summary. Pharmacogenetic studies show different variations of the genetic influence on drugs individual performance. Although pharmacogenetics is currently a subject ofintensive research in several areas of medicine, it is still relatively little studied for epilepsy. Drug treatment of epilepsy is characterized by unpredictability of efficacy, adverse reactions and optimal doses in individual cases. In addition, many patients had drug resistance epilepsy despite optimal treatment. Genetic determinants of response to antiepileptic drugs (AEDs) are important in the pathogenesis ofepilepsy and mechanisms of action of AEDs. The first reports on the effectiveness ofthis medicine branch in the treatment of epilepsy became possible due to recent achievements in genetics and reduction of genotyping cost. The pharmacogenetic research for epilepsy are believed to lead to more effective and less harmful treatment of epilepsy, to provide facilities for generation of more effective AEDs and facilitate clinical trials of new AEDs. Pharmacogenetic undoubtedly increase our understanding of the mechanisms of AEDs action and causes of drug resistance epilepsy development. In the near future pharmacogenetics will form the basis for the adequate treatment of epileptic patients and offer significant benefits in clinical practice. This review examines current knowledge about genetic factors that influence the effectiveness of AEDs and shows potential ofpharmacogenetics in clinical treatment of epilepsy and the development of new AEDs.
Key words: pharmacogenetics, epilepsy, antiepileptic drugs.
