CC BY
59
О Н К О У Р О Л О Г И Я 1 ’ 2 0 1 3 Обзор
Возможности и механизмы действия гормональной терапии у больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы
Б.Я. Алексеев, А.Н. Андрианов
МНИОИ им. П.А. Герцена
Контакты: Андрей Николаевич Андрианов [email protected]
Гормональная терапия является основным методом лечения местно-распространенного и/или метастатического рака предста -тельной железы (РПЖ), однако с течением времени у большинства пациентов возникает резистентность к терапии первой линии. Абиратерон — высокоактивный, селективный, необратимый ингибитор CYP17, предотвращающий конверсию прегнено-лона в дегидроэпиандростендион и прогестерона в андростендион в яичках и надпочечниках, а также непосредственно в опухолевой ткани. Данный препарат позволяет значительно улучшить показатели опухолеспецифической и общей выживаемости у больных кастрационно-резистентным РПЖ(КРРПЖ) и одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) для лечения данной когорты пациентов. Несмотря на эффективность абиратерона, доказанную в ходе клинических исследований, с течением времени заболевание прогрессирует. Данный обзор литературы посвящен возможным механизмам развития резистентности к абиратерону. Глубокое понимание указанных механизмов может открыть новые возможности в борьбе с резистентностью и позволит улучшить показатели выживаемости больных КРРПЖ.
Ключевые слова: абиратерона ацетат, абиратерон, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, гормональная терапия
The possibilities and mechanisms of action of hormone therapy for castration-resistant prostate cancer
B.Ya. Alekseev, A.N. Andrianov
P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute
Hormone therapy is a basic treatment for locally advanced and/or metastatic prostate cancer (PC); however, most patients become resistant to first-line therapy in the course of time. Abiraterone is a highly active, selective, irreversible CYP17 inhibitor that prevents the conversion of pregnenolone to dehydroepiandrostenedione and that of progesterone to androstenedione in the testes and adrenals, as well as directly in tumor tissue. This drug is able to considerably improve tumor-specific and overall survival rates in patients with castration-resistant PC (CRPC) and it has been approved by the U.S. Food and Drug Administration to treat this cohort of patients. Despite the efficacy of abiraterone, which has been proven during clinical trials, the disease progresses over time. This literature review deals with the possible mechanisms of resistance to abiraterone. A deep insight into the above mechanisms can open up fresh opportunities for resistance control and improve survival rates in patients with CRPC.
Key words: abiraterone acetate, abiraterone, castration-resistant prostate cancer, hormone therapy
Введение
Гормональная терапия (ГТ) является основным методом лечения у большинства больных местно-распространенным и/или метастатическим раком предстательной железы (РПЖ). Имеющиеся в настоящее время методы андрогенной депривации, включающие медикаментозную (аналоги и антагонисты лютеини-зирующего гормона рилизинг-гормона — ЛГРГ) или хирургическую (двусторонняя орхэктомия) кастрацию, обеспечивают ответ примерно у 90 % больных в первой линии терапии РПЖ [1]. Однако с течением времени у большинства пациентов возникает резистентность к ГТ первой линии, проявляющая себя увеличением опухолевых узлов и нарастанием уровня сывороточного простатспецифического антигена (ПСА) [2], что может быть обусловлено интратумо-ральным синтезом дигидротестостерона из стероидов
предшественников [3, 4]. Последующее назначение кетоконазола (препарат, ингибирующий синтез андрогенов) или антагонистов андрогеновых рецепторов (АР) первого поколения (флутамид, бикалутамид, ни-лутамид) в ряде случаев приводит к снижению уровня сывороточного ПСА, но ответ на данную терапию, как правило, непродолжителен. Традиционно на этом этапе развития болезнь называли гормонорефрактерной или андрогеннезависимой и, несмотря на низкую эффективность, лечение ограничивалось цитотоксиче-ской химиотерапией (ХТ) [5]. Только в 2004 г. было доказано, что цитотоксический препарат доцетаксел достоверно улучшает показатели выживаемости в данной когорте больных [6—8].
В настоящее время становится очевидным, что прогрессирование заболевания остается процессом, зависимым от андрогенов и, следовательно, чувстви-
тельным к гормональным воздействиям, даже на стадии, ранее называемой гормонорефрактерной. Данные исследований говорят, что даже при кастрационном уровне тестостерона в сыворотке крови (< 50 нг/дл) сигнальный путь АР остается активным в опухолевых клетках и продолжает играть роль в их пролиферации [9]. Клинически повышение уровня ПСА (экспрессия гена которого зависит от сигнального пути АР), наблюдаемое при прогрессировании заболевания на фоне ГТ 1-й линии, и его снижение при назначении ГТ 2-й линии демонстрируют тот факт, что опухоль остается андрогензависимой, несмотря на низкий уровень циркулирующего тестостерона [10]. Аналогично ПСА изменяются уровни белков — продуктов других генов, таких как ТЫРВ.882 и КЬК2, экспрессия которых зависит от андрогенового сигнального пути [11]. Несмотря на то, что ГТ с использованием антагонистов ЛГРГ снижает плазматическую концентрацию тестостерона на 95 %, механизм ее действия связан с ингибированием исключительно гонадного синтеза андрогенов и не влияет на экстрагонадный синтез. Установлено, что при развитии кастрационно-резис-тентного (КР) РПЖ сохраняется синтез андрогенов в надпочечниках, а также непосредственно в опухолевой ткани [9,12]. Вследствие этого даже в условиях кастрационной резистентности интрапростратические концентрации тестостерона и дигидротестостерона сохраняются на уровне, достаточном для активации АР. Основные механизмы, благодаря которым при развитии КРРПЖ преодолевается низкий уровень циркулирующих андрогенов, — это интрапростатическая конверсия в тестостерон андрогенов, синтезируемых надпочечниками (например, андростендион) [13], а также интратуморальный синтез андрогенов за счет повышенной экспрессии стероидогенных ферментов, таких как цитохром Р450С17 (СУР17). Следовательно, более подходящим для данного заболевания является термин «кастрационно-резистентный рак предстательной железы» (КРРПЖ).
Сигнальный путь АР
АР человека закодирован одним геном, располагающимся в хромосоме Х (Хд11-12) [11]. В отсутствие андрогенов АР связан с белками теплового шока и находится преимущественно в цитоплазме. При активации андрогенами АР диссоциируется из комплекса с белками теплового шока, перемещается в клеточное ядро, где вместе с коактиваторами и корепрессорами связывается с участками ДНК, ответственными за экспрессию андрогензависимых генов, активируя их транскрипцию [14], что приводит к пролиферации опухолевых клеток. При прогрессировании заболевания до кастрационной резистентности, индуцированной постоянным подавлением синтеза андрогенов, функционирование сигнального пути АР поддержи-
вается за счет разнообразных механизмов, включающих повышенный уровень экспрессии АР [15,16], амплификации гена АР [17] и структурные изменения АР вследствие генных мутаций [18] и измененного сплайсинга мРНК [19].
Высокий уровень экспрессии, повышенная стабильность и локализация АР в ядре приводят к гиперактивности АР, для стимуляции которых достаточны минимальные концентрации циркулирующих андрогенов [20]. В экспериментах на животных установлено, что гиперэкспрессия АР необходима для обеспечения опухолевого роста при КРРПЖ [21]. Аналогично в клетках опухолевой ткани больных КРРПЖ отмечено повышение транскрипции гена АР и уровня протеина АР. Помимо амплификации гена, увеличение концентрации АР в опухолевой ткани может быть связано с повышенной стабильностью и снижением деградации АР [22]. Кроме того, ряд соматических мутаций может приводить к снижению специфичности лигандсвязывающего домена АР, в результате чего активация АР может происходить за счет связывания с эстрогенами, прогестинами, тиро-зинкиназами и другими онкогенными сигнальными молекулами. Наконец, в результате измененного сплайсинга мРНК образуются молекулы, не имеющие лиганд-связывающего домена, перманентно активные [23—25].
Остаточный синтез андрогенов при КРРПЖ
Холестерол является предшественником всех стероидов, включая андрогены [26]. Для синтеза андрогенов необходимы 2 ключевых фермента семейства цитохрома P450 (CYP11 и CYP17) и 2 гидроксистероид-дегидрогеназы (Зр-HSD и 17P-HSD) [27, 28]. Экспрессия CYP11, CYP17 и Зр-HSD в стероидогенных тканях регулируется посредством фактора транскрипции SF-1 (steroidogenic factor-1), который связывается с промо-торными зонами соответствующих генов [29]. Инактивация SF-1, вызванная мутациями в зародышевых клетках человека или генетическими манипуляциями у мышей, приводит к гонадной и надпочечниковой дисфункции [30]. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) активирует SF-1 в коре надпочечников посредством сигнального пути цАМФ/протеин киназа А [31, 32].
Основные продукты синтеза андрогенов в надпочечниках человека, андростендион, дегидроэпианд-ростендион (ДГЭА) и сульфат ДГЭА, будучи слабыми агонистами АР, служат основным источником остаточной стимуляции сигнального пути АР у больных РПЖ после ГТ первой линии. Для превращения этих слабых андрогенов в тестостерон необходим фермент семейства 17P-HSD, в ткани предстательной железы эту функцию выполняет HSD17B5 (AKR1C3) [33].
Роль цитохрома P450c17 в синтезе андрогенов
Цитохром P450c17 (CYP17) является ферментом, катализирующим 2 реакции, необходимые для био-
синтеза андрогенов: 17-а-гидроксилирование стероидов C21 и отщипление в позициях C17, 20 стероидов С21 [34]. Эти реакции — ключевые в биосинтезе ДГЭА и андростендиона, предшественников тестостерона и эстрадиола. Биологические последствия ингибирования CYP17 известны у больных с врожденным дефицитом CYP17, редким заболеванием, характеризующимся гиперплазией надпочечников и неадекватным синтезом кортизола, андрогенов и эстрогенов, сопровождающимся замедленным половым развитием. Благодаря сохраненности биосинтеза минерало-кортикоидов и слабой активности глюкокортикостероидов (ГКС), которую обеспечивает гидрокортизон, у больных данным заболеванием не развивается недостаточность коры надпочечников. Однако в результате низкого уровня циркулирующего кортизола по механизму обратной связи повышается синтез АКТГ гипофизом, что приводит к избыточной продукции минералокортикоидов и клинически характеризуется гипертензией, гипокалиемией, гиперволемией и снижением уровня ренина. Данный синдром эффективно устраняется с помощью назначения ГКС в низких дозах (с добавлением антагонистов минералокортикои-дов, необходимых для подавления выработки АКТГ, или без таковых) [24].
В связи со своей ключевой ролью в биосинтезе андрогенов CYP17 вызвал интерес как биологическая мишень в лечении КРРПЖ, что стимулировало исследования эффективности его ингибиторов [35].
Абиратерона ацетат
Абиратерон — высокоактивный, селективный, необратимый ингибитор CYP17 [36]. Абиратерон предотвращает конверсию прегненолона в ДГЭА и прогестерона в андростендион в яичках и надпочечниках. Также абиратерон подавляет синтез андрогенов de novo в ткани предстательной железы, о чем свидетельствуют ксенотрансплантатные модели, лишенные тестикулярных и надпочечниковых андрогенов. В отличие от неспецифических ингибиторов CYP17, таких как кетоконазол, абиратерон не снижает синтез минерало-кортикоидов, обеспечивая лучшую переносимость терапии [37].
Ранние клинические исследования абиратерона ацетата у некастрированных мужчин показали, что изначальное снижение уровня андрогенов быстро компенсируется за счет компенсаторного повышения выработки лютеинизирующего гормона, и дальнейшие исследования были сосредоточены на популяции мужчин, которым выполнили хирургическую или медикаментозную кастрацию [38]. Клинические исследования I фазы показали, что абиратерон снижает концентрацию тестостерона ниже определяемого уровня. Другие системные эффекты, связанные с селективным ингибированием CYP17, включающие
стимуляцию выработки АКТГ в ответ на снижение уровня кортизола и, как следствие, повышение концентрации предшественников минералокортикоидов (деоксикортикостерон и кортикостерон), легко корригировались посредством назначения ГКС, таких как дексаметазон или преднизолон, эффективно снижающих побочные эффекты, в частности гипертензию, гипокалиемию и гиперволемию [39]. Кроме того, было отмечено снижение уровня ПСА более чем на 50 % в 57 % наблюдений [40]. Для II фазы клинических испытаний была рекомендована суточная доза 1000 мг.
Назначение абиратерона в рекомендованной дозе в исследовании I/II фазы привело к снижению уровня ПСА более чем на 50 % у 67 % больных. Кроме того, вторичное снижение концентрации ПСА более чем на 50 % было отмечено при добавлении дексаметазона. Объяснением данного феномена может быть следующий механизм: ингибируя CYP17, абиратерон подавляет синтез как андрогенов, так и ГКС. В отсутствие поддерживающей терапии ГКС абиратерон приводит к компенсаторному повышению уровня АКТГ и повышенному преобразованию холестерола в прогестерон в надпочечниках (реакция, не требующая CYP17). Последний может функционировать как агонист АР, а также может последовательно превращаться в За5а-17-гидроксипрегнанолон и дегидротестостерон посредством «обходных» путей [41]. Таким образом, назначение низких доз ГКС в комбинации с абиратероном рекомендовано не только для снижения риска побочных эффектов, но и для усиления противоопухолевой активности. В другом исследовании
II фазы, проведенном с включением 58 больных метастатическим КРРПЖ, прогрессировавшим после терапии доцетакселом, также была использована комбинация абиратерона с низкими дозами ГКС [40]. Снижение уровня ПСА более чем на 50 % было отмечено у 36 % больных с тенденцией к лучшему ответу у пациентов без предшествующей терапии кетокона-золом.
В рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы 1195 больных метастатическим КРРПЖ, ранее получавших терапию доцетакселом, были распределены в соотношении 2 : 1 на группы, получавшие 10 мг преднизона ежедневно и 1000 мг абиратерона ацетата (n = 797) или плацебо (n = 398) [42]. При достижении медианы времени наблюдения 12,8 мес был проведен промежуточный анализ и исследование было переведено в открытое. Общая выживаемость оказалась достоверно выше в группе абиратерона, чем в группе плацебо (14,8 мес против 10,9 мес соответственно, p < 0,001). Также достоверные улучшения достигнуты в выживаемости без прогрессирования (5,6 мес против 3,6 мес в группе абиратерона и плацебо соответственно). Абиратерон был одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарс-
твенными препаратами США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения больных КРРПЖ, резистентных к терапии доцетакселом. Побочные эффекты были выражены минимально и связаны с вторичным избытком минералокортикоидов, они включали гиперволемию (30,5 %) и гипокалиемию (17,1 %); побочные эффекты
III и IV степени, гипокалиемия (17,1 %) и гипертензия (1,3 %), встречались достаточно редко.
Несмотря на то, что изначально абиратерон был одобрен для терапии пациентов, резистентных к доце-такселу, понимание механизма его действия и относительно хорошая переносимость делают возможность его назначения до ХТ достаточно привлекательной. В 2012 г. были представлены промежуточные данные исследования COU-AA-302, направленного на изучение эффективности абиратерона у пациентов, ранее не получавших ХТ. Многоцентровое исследование, включившее 1088 пациентов, показало достоверное улучшение общей выживаемости и выживаемости без объективного прогрессирования при применении абиратерона. Медиана общей выживаемости в группе абиратерона еще не достигнута, в группе плацебо — 22,7 мес (р = 0,0097), медиана безрецидивной выживаемости в группе абиратерона также не достигнута, в группе плацебо — 8,3 мес (р < 0,0001). Среди вторичных целей исследования время до начала ХТ оказалось больше в группе абиратерона, чем в группе плацебо (25,2 мес против 16,8 мес) [43]. 10 декабря 2012 г. препарат абиратерона ацетат в комбинации с преднизо-ном был одобрен FDA для терапии больных КРРПЖ, не получавших ХТ.
Возможные механизмы резистентности к абиратерону
Развитие и прогрессирование РПЖ определяет взаимодействие множества разнообразных механизмов. Такая гетерогенность обусловливает способность опухолевых клеток приспосабливаться к новым условиям, не теряя способности к пролиферации.
Несмотря на эффективность абиратерона, доказанную в ходе клинических исследований, с течением времени заболевание прогрессирует. Механизмы развития резистентности к абиратерону, как и к другим ингибиторам CYP17A1, находятся в процессе изучения и до конца неясны. Однако ряд наблюдений, проведенных как в клинических исследованиях, так и в экспериментах на животных, позволяет предположить возможные механизмы резистентности.
Показано, что на фоне антиандрогенной терапии в 2—3 раза повышена экспрессия гена АР [44]. Кроме того, нарушения сплайсинга мРНК АР приводит к появлению мутантных АР, специфичность лигандсвязы-вающего домена которых снижена, а также перманентно активных АР без лигандсвязывающего домена [19, 45]. Данные доклинических исследований позволяют предположить, что терапия абиратероном повышает экспрессию как «дикого типа» АР, так и мутантных вариантов [41]. В результате активация сигнального пути АР происходит даже в отсутствие тестостерона.
Другие предполагаемые механизмы резистентности к абиратерону включают повышение экспрессии стероидогенных ферментов, в том числе СУР17Л1, и интраопухолевых концентраций прегненолона и прогестерона, которые могут активировать АР сами, особенно в присутствии мутаций лигандсвязываю-щего домена, либо посредством последовательного превращения в 3а5а-17-гидроксипрегнанолон и 5а-дигидротестостерон, посредством «обходных» путей [41]. Для подтверждения предполагаемых механизмов резистентности к абиратерону (и другим ингибиторам СУР17) необходимы исследования образцов ткани опухоли, рефрактерной к данной терапии. Имеющиеся данные подчеркивают важность остаточного метаболизма андрогенов при терапии абиратеро-ном ввиду возможности борьбы с резистентностью за счет применения более высоких доз абиратерона, назначения других ингибиторов стероидогенных ферментов или комбинации с активными антагонистами АР, такими как энзалутамид [44].
Заключение
Кастрационная резистентность у больных РПЖ может быть обусловлена внегонадным синтезом андрогенов, а также гиперэкспрессией АР («дикого типа» и мутантных вариантов). Абиратерона ацетат, ингибирующий активность фермента СУР17, ключевого в синтезе андрогенов независимо от тканевой принадлежности, позволяет улучшить показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости больных КРРПЖ, получавших и не получавших ХТ. Внедрение данного препарата в клиническую практику расширило арсенал возможностей в терапии РПЖ. Более детальное изучение сигнальных путей, участвующих в процессах пролиферации опухоли и развитии кастра-ционной резистентности, указывает на возможность применения последовательности и комбинации препаратов с различными механизмами действия.
ЛИТЕРАТУРА
1. Lam J.S., Leppert J.T., Vemulapalli S.N. et al. Secondary hormonal therapy for advanced prostate cancer. J Urol 2006;175: 27-34.
2. Holzbeierlein J., Lal P., LaTulippe E. et al. Gene expression analysis of human prostate carcinoma during hormonal therapy identifies androgenresponsive genes and mechanisms of therapy resistance. Am J Pathol 2004;164:217-27.
3. Montgomery R.B., Mostaghel E.A., Vessella R. et al. Maintance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res 2008;68:4447-54.
4. Titus M.A., Schell M.J., Lih F.B. et al. Testosterone and dihydrotestosterone tissue levels in recurrent prostate cancer. Clin Cancer Res 2005;11:4653-7.
5. Scher H.I., Sawyers C.L. Biology of progressive, castration-resistant prostate cancer: directed therapies targeting the androgen-receptor signaling axis. J Clin Oncol 2005;23:8253-61.
6. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502-12.
7. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M. et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomized open-label trial. Lancet 2010;376:1147-54.
8. Lheureux S., Joly F. Cabazitaxel after docetaxel: a new option in metastatic castration-resistant prostate cancer. Bull Cancer 2012;99:875-80.
9. Mostaghel E.A., Page S.T., Lin D.W. et al. Intraprostatic androgens and androgenregulated gene expression persist after testosterone suppression: therapeutic implications for castration-resistant prostate cancer. Cancer Res 2007;67:5033-41.
10. Scher H.I., Beer T.M., Higano C.S. et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study. Lancet 2010;375:1437-46.
11. Scher H.I., Buchanan G., Gerald W. et al. Targeting the androgen receptor: improving outcomes for castration-resistant prostate cancer. Endocr Relat Cancer 2004;
11:459-76.
12. Stigliano A., Gandini O., Cerquetti L.
et al. Increased metastatic lymph node 64 and CYP17 expression are associated with high stage prostate cancer. J Endocrinol 2007;194:55-61.
13. Stanbrough M., Bubley G.J., Ross K.
et al. Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer. Cancer Res 2006;66:2815-25.
14. Gelmann E.P. Molecular biology of the androgen receptor. J Clin Oncol 2002;20:3001-15.
15. Chen C.D., Welsbie D.S., Tran C. et al. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004;
10:33-9.
16. Tomlins S.A., Mehra R., Rhodes D.R.
et al. Integrative molecular concept modeling of prostate cancer prosression. Nat Genet 2007;39:41-51.
17. Koivisto P., Kononen J., Palmberg C.
et al. Androgen receptor gene amplification: a possible molecular mechanism for androgen deprivation therapy failure in prostate cancer. Cancer Res 1997;57:314-9.
18. Taplin M.E., Bubley G.J., Shuster T.D.
et al. Mutation of the androgen-receptor gene in metastatic androgen-independent prostate cancer. N Engl J Med 1995;332:1393-8.
19. Sun S., Sprenger C.C., Vessella R.L. et al. Castration resistance in human prostate cancer is conferred by a frequently occurring androgen receptor splice variant. J Clin Invest 2010;120:2715-30.
20. Nupponen N., Visakorpi T. Molecular biology of progression of prostate cancer. Eur Urol 1999;35:351-4.
21. Tamura K., Furihata M., Tsunoda T. et al. Molecular features of hormone-refractory prostate cancer cells by genome-wide gene expression profiles. Cancer Res 2007;67:5117-25.
22. Gregory C.W., Johnson R.T. Jr,
Mohler J.L. et al. Androgen receptor stabilization in recurrent prostate cancer is assosiated with hypersensitivity to low androgen. Cancer Res 2001;61:2892-8.
23. Brooke G.N., Bevan C.L. The role of androgen receptor mutations in prostate cancer prosression. Curr Genomics 2009;10:18-25.
24. Hu R., Dunn T.A., Wei S. et al. Ligandindependent androgen receptor variants derived from splicing of cryptic exons signify hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res 2009;69:16-22.
25. Watson P.A., Chen Y.F., Balbas M.D. et al. Constitutively active androgen receptor splice variants expressed in castration-resistant prostate cancer require full=length androgen receptor. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759-65.
26. Scott H.M., Mason J.I., Sharpe R.M. Steroidogenesis in the fetal testis and its susceptibility to disruption by exogenous compounds. Endocr Rev 2009;30:883-925.
27. Payne A.H., Hales D.B. Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol to active steroid hormone. Endocr Rev 2004;25:947-70.
28. Luu-The V., Bélanger A., Labrie F. Androgen biosynthetic pathways in the human
prostate. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008;22:207-21.
29. Hoivik E.A., Lewis A.E., Aumo L.,
Bakke M. Molecular aspects of steroidogenic factor 1 (SF-1). Mol Cell Endocrinol 2010;315:27-39.
30. Lin L., Achermann J.C. Steroidogenic factor-1 (SF-1, Ad4BP, NR5A1) and disorders of testis development. Sex Dev 2008;2:200-9.
31. Aesey R., Mellgren G., Morohashi K., Lund J. Activation of cAMP-dependent protein kinase increases the protein level of steroidogenic factor-1. Endocrinology 2002;143:295-303.
32. Schimmer B.P., White P.C. Minireview: steroidogenic factor 1: its roles in differentiation, development, and disease.
Mol Endocrinol 2010;24:1322-37.
33. Penning T.M., Byrns M.C. Steroid hormone transforming aldo-keto reductases and cancer. Ann NY Acad Sci 2009; 1155:33-42.
34. Auchus R.J. The genetics, pathophysyology, and management of human deficiencies of P450c17. Endocrinol Metab Clin North Am 2001;30:101-19.
35. Dreicer R., Agus D.B., MacVicar G.R.
et al. Safety, pharmacokinetics, and efficacy of TAK-700 in castratation-resistant metastatic prostate cancer: a phase I/II open label study. Genitourin Cancer Symp Proc 2010;89: abstr 103.
36. Barrie S.E., Potter G.A., Goddard P.M. et al. Pharmacology of novel steroidal inhibitors of cytochrome P450 (17)alpha (17 aplha-hydroxylase/C17-20 lyase). J Steroid Biochem Mol Biol 1994;50:267-73.
37. Montgomery B., Mostaghel E., Nelson P. et al. Abiraterone suppresses castration resistant human prostate cancer growth in the absence of testicular and adrenal androgens. Presented at American Association for Cancer Research Special Conference: Advances in Prostate Cancer Research, San Diego, California, January 21-24, 2009.
38. O’Donnell A., Judson I., Dowsett M. et al. Hormonal impact of the 17-aplha-hydroxylase/C(17,20)-lyase inhibitor abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer. Br J Cancer 2004;90:2317-25.
39. Attars G., Reid A.H.M., Yap T.A. et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008;28:4563-71.
40. Ryan C.J., Smith M.R., Fong L. et al. Phase I clinical trial of the CYP17 inhibitor abiraterone acetate demonstrating clinical activity in patients with castration-resistant prostate cancer who recieved prior ketoconazole. J Clin Oncol 2010;28:1481-8.
41. Attard G., Reid A.H., Auchus R.J. et al. Clinical and biochemical consequences of CYP17A1 inhibition with abiraterone given with and without exogenous glucocorticoids in castrate men with advanced prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:507-16.
42. de Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A. et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364:1995-2005.
43. Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al. Interim analysis (IA) results of COU-AA-302, a randomized, phaze III study of abiraterone acetate (AA) in chemotherapy-naive patients (PTS) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCPRC). J Clin Oncol 2012;30: abstr. LBA4518.
44. Mostaghel E.A., Marck B.T.,
Plymate S.R. et al. Resistance to CYP17A1
inhibition with abiraterone in castration-resistant prostate cancer: induction of steroidogenesis and androgen receptor splice variants. Clin Cancer Res 2011; 17(18):5913-25.
45. Hornberg E., Ylitalo E.B., Crnalic S. et al. Expression of androgen receptor splice variants in prostate cancer bone metastases is associated with castration-resistance and short survival. PLoS ONE 6(4): e19059.
