CC BY
76
УДК 616-002.52-08:615.322
А.Г. Мархаев, И.П. Убеева, М.В. Бадлеева
Возможности фитотерапии в коррекции гепатотоксических эффектов при химиотерапии туберкулеза
Бурятский государственный университет (Улан-Удэ)
Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в России остается напряженной в Бурятии. Эффективный курс химиотерапии, отмечается, не более чем. у 60 % больных.
Среди факторов, обусловливающих низкие показатели, эффективности лечения, больных туберкулезом, большое значение имеют, побочные реакции противотуберкулезных лекарственных средств. Исследование влияния лекарственных препаратов из лекарственных растений на снижение побочных реакций противотуберкулезных лекарственных средств, эффективности лечения, туберкулеза, его течения, в Республике Бурятия, является, чрезвычайно актуальным..
Ключевые слова: химиотерапия туберкулеза, гепатотоксичность, фитотерапия
phytotherapy possibilities in correction of hepatotoxic effects at the pharmacotherapy of tuberculosis
A.G. Markhayev, I.P. Ubeeva, M.V. Badleeva
Buryat state university, ulan-ude
Epidemiological situation of tuberculosis in Russia remains strained, in Buryat Republic. No more than at 60 % of patients have an effective course of pharmacotherapy.
Among the factors causing low indices of efficiency of consumptives treatment concurrent reactions of antitu-berculous remedies import.
Research of influence of remedies from herbs on decrease of concurrent reactions of antituberculous remedies, of efficiency of tuberculosis treatment and of tuberculosis course still remains relevant in Buryat Republic. Key words: pharmacotherapy of tuberculosis, hepatotoxicity, phytotherapy
введение
Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в России в последние десять лет ухудшилась, в некоторых округах страны она может характеризоваться как эпидемия [11, 12].
В 2008 году показатель общей заболеваемости туберкулезом составил 85,1 на 100 тысяч населения, рост составил 2,2% (в 2007 г. — 83,3 на 100 тыс. населения) .
Обращает на себя внимание значительное увеличение показателя смертности от туберкулеза — с 7,9 на 100 тысяч в 1991 г. до 17,9 в 2008 г.
Неблагоприятная ситуация по заболеваемости активным туберкулезом сложилась в Уральском (104,8 случая на 100 тыс. населения), Сибирском (132,9 случая на 100 тыс. населения) и Дальневосточном (145,7 случая на 100 тыс. населения) федеральных округах.
В 24 субъектах Российской Федерации зарегистрирована заболеваемость туберкулезом выше уровня (100 случаев на 100 тысяч населения), что в несколько раз превышает среднее значение показателя заболеваемости в европейском регионе. Наиболее высокие уровни заболеваемости активными формами туберкулеза с впервые установленным диагнозом в 2008 году зарегистрированы среди населения Республики Тыва (241,0 на 100 тыс. населения), Приморского края (191,3 на 100 тыс. населения), Еврейской автономной области (189,7 на 100 тыс. населения) и Республики Бурятия (159,1 на 100 тыс. населения).
По данным ЦНИИОИЗ, от мая 2009 года в ранжированном перечне регионов Российской Федерации на основании 10 интегральных показателей эпидситуации по туберкулезу Республика Бурятия занимает 76 место среди 79 территорий России при удовлетворительной степени доверия.
Заболеваемость туберкулезом в Республике Бурятия выросла с 140,9 на 100000 населения в 2000 году до 173,6 в 2006, в 2008 году она составила 159,1 на 100000 и, по прогнозам, превысит 168,0 на 100000 населения в 2009 году (126,0 — по итогам 9 месяцев 2009 года), т.е. не имеет тенденции к снижению.
Смертность от туберкулеза в Республике Бурятия (25,1 на 100000) также значительно превышает показатель по Российской Федерации (17,9).
По данным годовой когорты 2008 года впервые выявленных больных туберкулезом легких, зарегистрированных с положительным результатом микроскопии мазка мокроты, в РФ эффективный курс химиотерапии был отмечен у 57,2 % больных, неэффективный — у 14,7 %, досрочное прекращение лечения — у 10,4 %, умерло от туберкулеза — 9,3 %, умерло от других причин — 3,5 %.
Низкая эффективность лечения, признаки роста распространенности туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью говорят об острой необходимости решения задач, направленных на:
• повышение эффективности лечения;
• обеспечение непрерывности химиотерапии;
• контролируемость приема препаратов;
• оказание социальной поддержки больным туберкулезом.
Среди факторов, обусловливающих низкие показатели эффективности лечения больных туберкулезом, развитие лекарственной устойчивости, большое значение имеют побочные реакции противотуберкулезных лекарственных средств.
Побочные реакции противотуберкулезных лекарственных средств развиваются в среднем у 10—15 % пациентов. Примерно в 4 % случаев из-за развития побочных реакций от дальнейшего применения этих препаратов приходится отказаться. При использовании стандартных курсов химиотерапии побочные реакции противотуберкулезных лекарственных средств особенно часто возникают в первые 2 месяца, а в последующем вероятность их развития снижается [10].
По данным Центра мониторинга побочных реакций противотуберкулезных лекарственных средств при ВОЗ (2007), среди противотуберкулезных монопрепаратов по частоте возникновения ПР в мире доминируют препараты изониазида (29,2 %), рифампицина — (26,7 %), капреомицина (17,1 %), этамбутола (10,2 %). Менее 10 % побочных реакций были отмечены при применении пиразинамида (9,8 %), аминосалициловой кислоты (2,2 %), рифа-бутина (2,1 %) и комбинированных лекарственных средств.
Побочные реакции токсического генеза обусловлены избирательным влиянием противотуберкулезных лекарственных средств на функцию различных органов и систем организма. В отличие от аллергических побочных реакций, клинические проявления токсических реакций в значительной степени зависят от дозы применяемого препарата и исходного функционального состояния органов и систем, ответственных за его метаболизм [10]. Чаще всего поражается печень, так как в ней осуществляется инактивация всех противотуберкулезных лекарственных средств. В целом все токсические побочные реакции этих препаратов можно разделить на нейротоксические, гепатотоксические, нефротоксические и гематотоксические. Наиболее часто встречается побочное действие противотуберкулезных препаратов на печень (44,9 % пациентов), почки (17,7 %), центральную нервную систему (13,8 %) и слуховой аппарат (12,9 %).
Побочные действия противотуберкулезных препаратов ограничивают возможности проведения полноценной химиотерапии, особенно при использовании стандартных курсов химиотерапии. Химиопрепараты, оказывая токсическое действие на организм больного, могут вызывать различные побочные эффекты. Особенно часто они возникают при наличии сопутствующих заболеваний печени, желудка, почек, сердечно-сосудистой системы и пр. Побочный эффект химиопрепаратов в 23 раза чаще проявлялся у больных, имеющих сопутствующие заболевания. В то же время сопутствующие заболевания встречаются у больных туберкулезом более чем в 60 % случаев.
Одновременное применение различных патогенетических средств может предупредить или ликвидировать побочные действия химиопрепаратов. Отмена их производится только при явлениях полной непереносимости или опасности вызвать тяжелые проявления лекарственных осложнений.
Десенсибилизирующие средства, кортикостероидные препараты, экстракорпоральные методы лечения ликвидируют побочное действие химиопрепаратов у 64 % больных без их отмены, а у 36 % приходится заменять препарат, вызвавший побочный эффект.
Уменьшение дозировки, отмена противотуберкулезных препаратов, замена их на менее активные аналоги способствуют снижению эффективности лечения больных туберкулезом, повышению риска развития лекарственной устойчивости.
Рядом научных исследований доказан не-фро- и гепатопротективный эффект препаратов из лекарственных растений. Однако влияние их на побочные реакции противотуберкулезных лекарственных средств, течение туберкулезного процесса, эффективность лечения туберкулеза исследовано недостаточно. Данная проблема, учитывая ее масштабность, имеет чрезвычайно важное социально-медицинское значение.
Таким образом, в связи с неблагополучной эпидемиологической обстановкой по туберкулезу в стране, в том числе и в Республике Бурятия, исследование влияния лекарственных препаратов из лекарственных растений на снижение побочных реакций противотуберкулезных лекарственных средств, эффективность лечения туберкулеза, его течение в Республике Бурятия является чрезвычайно актуальным.
Наиболее интересным представляется исследование возможностей фитотерапии в коррекции гепатотоксических эффектов, определение нефропротективного эффекта фитопрепаратов при интенсивной противотуберкулезной терапии больных туберкулезом легких, а также изучение влияния фитопрепаратов на течение туберкулеза легких при общепринятой противотуберкулезной терапии и определение эффективности сочетанной фито- и туберкулостатической терапии в лечении туберкулеза легких.
Печень является мишенью для проявления токсичности ряда лекарственных препаратов, поскольку именно, как известно, в печени происходит метаболизм ксенобиотиков, вследствие чего нередко развиваются лекарственные гепатиты. Гепатоциты функционируют в условиях высоких концентраций реактивных и токсических форм лекарственных препаратов. Последние могут быть токсичными в нативной форме или становиться таковыми в процессе их метаболизма. В процессе обезвреживания ксенобиотиков описывают две фазы: 1) метаболизм, то есть введение полярных групп с помощью цитохрома Р450-гидроксилазной системы; 2) конъюгация молекул с водорастворимыми лигандами.
Противотуберкулезные препараты, такие как изониазид, часто вызывают гепатотоксический эффект. Частота медикаментозного поражения печени при химиотерапии туберкулеза колеблется, по данным ряда авторов, от 10 до 55,4 %. Велика частота субклинического повреждения печени — от 12 до 20 % (Перельман М.И., 2005; Мишин В.Ю., 2000).
Ацетилирование изониазида ведет к образованию гидразина. Под действием лизирующих ферментов из него образуется мощное ацетилирующее вещество, которое вызывает некроз гепатоцитов. Токсическое действие изониазида усиливается при одновременном приёме его с индукторами ферментов, например с рифампицином, алкоголем. Значительно увеличивается гепатотоксический эффект при сочетании изониазида с пиразинамидом. Гепа-тотоксичность изониазида выше у людей с высокой активностью фермента М-ацетилтрансферазы.
Цель исследования заключалась в определении гепатопротекторных свойств комплексного препарата розобтина из 5 видов растительного сырья: корни и корневища девясила, трава золототысячника, плоды боярышника, плоды шиповника, цветки пижмы обыкновенной. Обладает желчегонной и противовоспалительной активностью.
Розобтин применен у 48 больных в возрасте от 17 до 72 лет с впервые выявленным инфильтратив-ным туберкулезом легких. Для контроля рассмотрена группа из 42 больных, не получавших гепатопро-текторы. Основная и контрольная группа по полу, возрасту, распространенности туберкулеза были статистически достоверно идентичными.
Обе группы представлены впервые выявленными больными, не получавшими ранее противотуберкулезную терапию.
Исходные показатели лабораторных тестов (уровень билирубина, трансаминаз) у всех больных были в пределах нормы. Больные обеих групп получали стандартную противотуберкулезную терапию изониазидом (Н), рифампицином (R), пиразинамидом (Z), этамбутолом (Е) в оптимальных дозах в течение двух месяцев.
Эффективность гепатопротекторного действия розобтина в клинических условиях определялась на основе комплексной оценки клинических и лабораторных данных.
Все больные основной группы получали розобтин с 1 -го дня ежедневно в течение 3 недель.
В течение первой недели лечения у части больных отмечались побочные гепатотоксические реакции на прием противотуберкулезных препаратов.
Клинические проявления в виде тошноты, рвоты, диспепсии без повышения уровня трансаминаз — у 3 больных основной (6,3 %) и у 6 больных контрольной группы (14,3 %).
Превышение уровня АЛТ, АСТ не более трех раз относительно верхней границы нормы без клинических проявлений у 2 больных основной (4,2 %) и у 8 больных контрольной группы (19,1 %).
Временная отмена, изменение режима приема противотуберкулезных препаратов (прием после еды, через день) привели в 100 % случаев к ликвидации побочного действия препаратов.
К 4-й неделе лечения были выявлены более стойкие гепатотоксические нарушения, которые не исчезали при изменении режима приема противотуберкулезных препаратов (прием после еды, через день). У 4 больных основной (8,3 %) и у 8 больных контрольной группы (19,1 %) отмечались клинические проявления в виде тошноты, рвоты,
Таблица 1
Распределение больных по полу и возрасту
Признак Основная группа Контрольная группа
Число больных % Число больных %
Пол
Мужчины 30 62,5 26 61,9
Женщины 18 37,5 16 38,1
Возраст
До 20 лет 5 10,4 4 9,5
21-30 лет 22 45,8 19 45,2
31-40 лет 11 22,9 10 23,8
41-50 лет 6 12,5 5 11,9
51-60 лет 3 6,3 2 4,2
61-72 лет 1 2,1 2 4,2
Форма туберкулеза
Ограниченный 31 64,5 28 66,7
Значительный 16 33,4 13 30,9
Распространенный 1 2,1 1 2,4
Всего 48 100 42 100
Таблица 2
Гепатотоксическое действие противотуберкулезных препаратов в основной и контрольной группах больных
туберкулезом
1-я неделя лечения 4-я неделя лечения
Клинические проявления Лабораторные проявления
Основная группа Число больных 3 2 4
% 6,3 % 4,2 % 8,3 %
Контрольная группа Число больных 6 8 8
% 14,3 % 19,1 % 19,1 %
диспепсии, которые сопровождались повышением уровня АЛТ, АСТ. Отмена противотуберкулезных препаратов на 3 — 5 дней приводила к ликвидации клиники и нормализации трансаминаз.
Как показали клинико-лабораторные наблюдения, появление клинических проявлений в виде тошноты, рвоты, диспепсии и незначительные лабораторные отклонения были выявлены в первую неделю приема противотуберкулезных препаратов, что, возможно, связано с токсичностью противотуберкулезных препаратов в нативной форме. Более выраженные токсические эффекты связаны с метаболизмом противотуберкулезных препаратов в процессе их обезвреживания.
выводы
Резюмируя представленные данные, можно сделать заключение о том, что ежедневный прием розобтина хорошо переносится больными и обладает гепатопротекторным действием. На фоне приема препарата у больных отмечалась положительная динамика клинических симптомов, подтвержденная клинико-лабораторными исследованиями.
Необходимы дальнейшие исследования для выяснения того, какие метаболиты каких противотуберкулезных препаратов обладают наибольшей токсичностью.
литература
1. Алексеева Э.А. Влияние комплексного растительного препарата розобтина на токсичность метотрексата / Э.А. Алексеева, Т.А. Ажунова,
В.О. Дагбаева // Забайкал. мед. вестн. — 2001. — № 1. - С. 32-36.
2. Аюшеева Л.Б. Полифитохол — новый гепато-протектор в клинике туберкулеза : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л.Б. Аюшеева. — М., 1998. — 21 с.
3. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей / Ю.Б. Белоусов, В.С. Моисеев, В.К. Лепахин. — М. : Универсум, 1993. — 398 с.
4. Влияние нефрофита на течение гепаторенального синдрома, вызванного комплексом
противотуберкулезных средств / А.Г. Мондодоев [и др.] // Проблемы туберкулеза и болезней легких.
- 2006. - № 6. - С. 11-12.
5. Дугаров С.Л. Повреждения печени противотуберкулезными препаратами и их профилактика комплексным растительным средством - розоп-тином / С.Л. Дугаров, А.Г. Мархаев // Туберкулез в Восточной Сибири и Азии: Сб. науч. тр. - Улан-Удэ, 1999. - С. 143-146.
6. Лечение туберкулеза: Руководящие принципы для национальных программ : Сб. науч. тр.
- Женева : ВОЗ, 1994. - 46 с.
7. Маркарян А.А. Экспериментальное исследование антиоксидантных свойств нового сухого экстракта «Нефрофит», полученного на основе лекарственного растительного сырья / А.А. Маркарян, Р.Н. Аляутдин, Т.Д. Даргаева // Вестник Российской Академии медицинских наук. - М., 2004. - С. 33.
8. Мархаев А.Г. Применение полифитохола для профилактики токсического действия противотуберкулезных препаратов при лечении больных туберкулезом / А.Г. Мархаев, М.С. Бадмаев // Проблемы социально значимых заболеваний в туристко-рекреационной зоне озера Байкал : Сб. тр. науч.-практ. конф. - Улан-Удэ, 2008. -
С. 106-111.
9. Новикова Т.И. Частота побочных реакций на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом легких / Т.И. Новикова, А.А. Возненко, Т.А. Задремайлова // 80-летие ЦНИИТ РАМН : Мат. юбилейной сессии. - М., 2001. - С. 204-205.
10. Частота и характер побочных реакций при лечении больных туберкулезом легких противотуберкулезными препаратами резервного ряда / Чуканов В.И. [и др.] // Проблемы туберкулеза. -2004. - № 10. - С. 6-10.
11. Хоменко А.Г. Туберкулез как глобальная и национальная проблема здравоохранения / А.Г. Хоменко // Большой целевой журнал о туберкулезе. - 1998. - № 1. - С. 8-11.
12. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2007 году / Шилова М.В. - СПб., 2008. - 63 с.
сведения об авторах
Мархаев Андрей Григорьевич - ст. преп. кафедры ИНФБ БГУ, к.м.н. (670017, г. Улан-Удэ, ул. Фрунзе, 9, кв. 3.; тел. 8 (3012) 63-09-15).
Бадлеева Мария Владимировна - ст. преп. кафедры ИНФБ БГУ, к.м.н.
Убеева Ираида Поликарповна - зав. кафедрой ИНФБ, д.м.н., профессор
