CC BY
36УДК 616.36-002.1;615.281.8 doi:10.25298/2616-5546-2021-5-1-50-55
ВОЗМОЖНОСТИ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ОСТРОЙ и
ХРОНИЧЕСКОЙ ФОРМАХ ГЕПАТИТА В
1Е. Н. Прийма, 1,2А. Д. Бушманова, 1К. Е. Новак, 12Е. В. Эсауленко
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация
2Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Санкт-Петербург, Российская Федерация
Введение. В настоящее время этиотропная терапия гепатита В в большинстве случаев проводится с использованием нуклеот(з)идных аналогов. Конечная цель терапии зависит от периода ее назначения -острый или хронический гепатит. Пока не установлено влияние молекулярно-генетического профиля вируса гепатита В на эффективность терапии как при остром, так и при хроническом течении заболевания, что требует продолжения исследований.
Цель исследования - оценить возможности современной этиотропной терапии при острой и хронической формах гепатита В.
Материал и методы. В статье проанализированы показатели клинико-лабораторных и инструментальных данных пациентов, получавших этиотропную терапию препаратами нуклеот(з)идных аналогов.
Результаты. У всех пациентов, независимо от формы течения гепатита В и инфицирования «мутант-ным», или «диким» штаммом вируса на фоне этиотропной терапии достигнуто снижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня. При остром гепатите В - ДНК ВГВ не определялась в 100% случаев на 24 неделе терапии, при сероконверсии по HBsAg - на 36 неделе; при хроническом гепатите В - на 36 неделе без сероконверсии по HBsAg. Через полгода после завершения лечения пациентов с хроническим гепатитом В в 89,7% случаев развился рецидив, однако уровень вирусной нагрузки был менее 2000 МЕ/мл, а степень выраженности фиброза печени - незначительная. В остальных случаях требовалось возобновление терапии.
Заключение. Установлено, что мутации вируса гепатита В не оказывают влияния на эффективность этиотропной терапии. Скорость снижения вирусной нагрузки коррелирует с формой гепатита В и значительно выше при остром течении заболевания.
Ключевые слова: острый гепатит В, хронический гепатит В, этиотропная терапия, аналоги нуклео-зидов.
Ф
ETIOTROPIC THERAPY FOR DIFFERENT FORMS OF HEPATITIS B
1E. N. Priima, 12A. D. Bushmanova, 1K. E. Novak, 1 2E. V. Esaulenko
1Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Saint Petersburg, Russian Federation 2Saint Petersburg Pasteur Institute, Saint Petersburg, Russian Federation
Background. Currently, etiotropic therapy of hepatitis B in most cases is carried out using nucleot(s)ide analogues. The ultimate goal of the therapy depends on the period of its administration - in acute or chronic hepatitis. The influence of the molecular genetic profile of the hepatitis B virus on the effectiveness of therapy in both acute and chronic forms of the disease has not yet been established, which requires further research.
Objective. To assess the possibilities of modern etiotropic therapy in acute and chronic forms of hepatitis B. Material and methods. The article analyzes the indicators of clinical, laboratory and instrumental data of patients who received etiotropic therapy with nucleot(s)ide analogues.
Results. Etiotropic therapy resulted in a viral load decrease to an undetectable level in all patients regardless of the course of hepatitis B and infection with either a "mutant" or "wild" virus strain. In acute hepatitis B, HBV DNA was not detected in 100% of cases after 24 weeks of therapy, in HBsAg seroconversion - after 36 weeks; in chronic hepatitis B - after 36 weeks without HBsAg seroconversion. Six months after the completion of the treatment, the patients with chronic hepatitis B developed relapse in 89.7% of cases, but the viral load was less than 2000IU /ml, and the severity of liver fibrosis was insignificant. In the rest of the cases, resumption of therapy was required.
Conclusions. It was found that mutations of the hepatitis B virus do not affect the effectiveness of etiotropic therapy. The rate of viral load decrease correlates with the form of hepatitis B and is significantly higher in acute disease. Keywords: acute hepatitis B, chronic hepatitis B, etiotropic therapy, nucleoside analogues.
Автор, ответственный за переписку: Corresponding author:
Прийма Екатерина Николаевна, ФГБОУ ВО «Санкт-Пе- Priima Ekaterina Nikolaevna, Saint-Petersburg State
тербургский государственный педиатрический медицинский Pediatric Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian
университет» Минздрава РФ; e-mail: [email protected] Federation; e-mail: [email protected]
50 Hepatology and Gastroenterology № 1, 2021
Для цитирования:
Возможности этиотропной терапии при острой и хронической формах гепатита В / Е. Н. Прийма, А. Д. Буш-манова, К. Е. Новак, Е. В. Эсауленко // Гепатология и гастроэнтерология. 2021. Т. 5, № 1. С. 50-55. https://doi. огд/10.25298/2616-5546-2021-5-1-50-55
Введение
В настоящее время гепатит В (ГВ) - одна из значимых социально-экономических и медицинских проблем глобального общественного здравоохранения [1, 2, 3]. Первыми препаратами, предложенными в качестве этиотропных для терапии хронического ГВ (ХГВ), были интерферо-ны-альфа. Однако их парентеральное введение, широкий спектр противопоказаний и высокая частота развития нежелательных явлений (до 88%) обуславливали продолжение поиска более эффективных средств, подавляющих репликацию вируса гепатита В (ВГВ) [4, 5, 6]. С 2003 г. стали применяться препараты пегилированного интер-ферона-альфа, эффективного в большей степени при лечении пациентов, инфицированных ВГВ генотипа А [6, 7]. Известно, что в Российской Федерации (РФ) циркулирует преимущественно ВГВ генотипа D, при котором эффективность ин-терферонов низкая (до 10%) [8].
Нуклеот(з)идные аналоги (НА), как альтернативный вариант терапии ХГВ, высокоэффективны, независимо от генотипа вируса. Первым НА, зарегистрированным в РФ в 2000 г., был ламиву-дин. Однако установлено, что терапия с его использованием более года приводит к высокой частоте развития вирусологических прорывов (ВП) и прекращению его дальнейшего использования [9]. Начиная с 2007 г., зарегистрированы НА второго поколения - энтекавир и телбивудин, в 2013 г. - тенофовир, который в настоящее время признан препаратом выбора [8, 10]. Противовирусное действие НА заключается в подавлении дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) ВГВ [9]. Препараты из данной группы применяются как при тяжелом течении острого гепатита В (ОГВ), так и при ХГВ. Цели этиотропной терапии зависят от формы ГВ - при тяжелом течении острого процесса терапия направлена на профилактику летальных исходов, а также предотвращение хронизации патологического процесса в печени. Использование средств противовирусной терапии способствует достижению сероконверсии по НВэАд, устойчивому подавлению ДНК ВГВ с последующей эрадикацией вируса из организма пациента [11, 12, 13]. Основная цель этиотропной терапии ХГВ направлена на длительное ин-гибирование вирусной репликации, что приводит к замедлению прогрессирования фиброза печени или даже его регрессии, тем самым замедляя процессы цирротизации и малигнизации органа, приводящие к смерти пациента [14, 15].
For citation: Priima EN, Bushmanova AD, Novak KE, Esaulenko EV. Etiotropic therapy for different forms of hepatitis B. Hepatology and Gastroenterology. 2021;5(1):50-55. https:// doi.org/10.25298/2616-5546-2021-5-1-50-55
Сегодня при терапии ГВ как острого, так и хронического, препараты первой линии - энтекавир и тенофовир, приводящие к потере HBsAg в 100% случаев при ОГВ и в 5% случаев при ХГВ через пять лет лечения [11]. В настоящее время клиницисты пришли к консенсусу о длительности проведения этиотропной терапии при ОГВ и ХГВ (HBeAg-положительном).
В РФ, включая Северо-Западный федеральный округ, большинство пациентов с ХГВ являются HBeAg-отрицательными, которым по современным стандартам этиотропная терапия должна проводиться пожизненно [11, 12, 13]. Однако в ряде случаев лечение пациентов прекращается, развивается рецидив заболевания, алгоритм действий при котором до сих пор остается не разработанным.
Цель исследования - оценить возможности современной этиотропной терапии при острой и хронической формах ГВ.
Материал и методы
В исследование были включены 40 пациентов с диагнозом ОГВ (тяжелое течение) и 106 - с ХГВ (HBeAg-отрицательный). Степень тяжести устанавливали на основании общепринятых критериев с учетом интенсивности синдрома желтухи и выраженности интоксикации [11]. Всем пациентам выполнены серологическая и ПЦР-диагности-ка, а также традиционный для гепатологических пациентов комплекс биохимических показателей крови. Выделение ДНК ВГВ из плазмы крови и определение вирусной нагрузки (ВН) проведено методом ПЦР с использованием тест-систем «Ам-плиСенс HBVМонитор-FRT» и «АмплиСенс HBV» с сертифицированным нижним порогом определения 50 МЕ/мл. Этиотропная терапия проводилась препаратами: энтекавир в 40,6% (n=43) при ХГВ и в 30,0% (n=12) при ОГВ, телбивудин 59,4% (n=63) пациентов с ХГВ и 70,0% (n=28) c ОГВ. Дозы и режим приема препаратов соответствовали инструкции фирмы-производителя.
Эффективность терапии оценивали по активности АлАТ и количеству ДНК ВГВ в плазме крови в динамике терапии в сравнении с показателями перед началом ее проведения.
Оценка выраженности фиброза (F) проведена методом непрямой эластометрии печени на аппарате FibroScan (Франция) в показательном пределе от 2,5 до 75 кПа.
Секвенирование ВГВ выполнялось на генетическом анализаторе ABI-PRISM 3100 ("Applied
Biosystems" (США)) с определением генотипа ВГВ в изолятах. Полученные фрагменты первичного сравнительного анализа определяли с помощью программы NCBI Blast. Мутации рге-соге/соге областей генома ВГВ определены с использованием коммерческой тест-системы INNO-LIPA HBV РгеСоге (США) согласно прилагаемой аннотации.
Для статистической обработки полученных данных использовались программы Microsoft Excel 2010 и SPSS Statistica 17.0.
Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании, все этапы которого соответствуют законодательству РФ, а также одобрены этическим комитетом при ФГБОУ ВО "Санкт-Петербургский медицинский университет" Минздрава России (протокол № 5/7 от 30.05.16).
Результаты и обсуждение
Острое течение заболевания подтверждено наличием в сыворотке крови HBsAg и анти-HBcore 1дМ, а также значимым повышением уровней трансаминаз (АлАТ - 2524,8± 1141,3 Ед/л и АсАТ - 1422,5±874,6 Ед/л). Гипербилирубинемия (299,7±40,7 мкмоль/л) и выраженные нарушения белково-синтетиче-ской функции печени (альбумины - 31,2±5,4 г/л; гамма-глобулины - 22,0±5,5%) свидетельствовали о тяжелом течении заболевания и высоком риске развития осложнений.
Хроническое течение HBV-инфекции подтверждалось наличием HBsAg и HBcoreAb при отсутствии HBeAg, длительностью заболевания более 6 месяцев без клинического улучшения и наличием фибротических изменений в печени. Синдром цитолиза был менее выражен, чем у пациентов с ОГВ: АлАТ - 109,8±102,4 Ед/л и АсАТ - 30,9±10,1 Ед/л.
Из исследований, проведенных ранее, известно, что в Санкт-Петербурге циркулирует ВГВ трех генотипов: А, С и D, c преобладанием
последнего [16, 17]. В ходе молекулярно-генети-ческого анализа нами установлено, что в большинстве случаев как при ОГВ, так и при ХГВ инфицирование пациентов произошло ВГВ генотипа D - 87,5 и 75,6%, соответственно.
Перед началом терапии пациентам определяли наличие/отсутствие рге-соге/соге- мутаций ВГВ, поскольку они способны оказывать влияние на эффективность этиотропной терапии [16, 18]. В нашем исследовании «мутантный» штамм вируса выделен в 30,0% случаев при ОГВ и в 22,2% - при ХГВ.
На старте терапии медиана ВН при ОГВ составила: 5,82х105 МЕ/мл (7,76х104/9,06х 106МЕ/мл),априХГВ-2,2х105МЕ/мл(1,95х103/5,07х 106 МЕ/мл), что соответствовало критериям назначения НА [11]. По данным Американской и Европейской ассоциаций по изучению заболеваний печени, показания к проведению этиотроп-ной терапии с использованием НА у пациентов с ОГВ напрямую зависят от тяжести заболевания и активности цитолиза. При ХГВ этиотропная терапия показана всем пациентам с репликатив-ной активностью ВГВ выше 2000 Ед/мл и фиброзом печени F2 и более [11, 12].
Установлено, что медиана ВН при ОГВ в зависимости от наличия/отсутствия мутаций ВГВ достоверно не различалась, составляя 5,42х 105 МЕ/мл (8,45х105/3,78х106 МЕ/мл) и 5,72х 105 МЕ/мл (7,4х104/6,7х105 МЕ/мл), соответственно (р>0,05). Аналогичная ситуация наблюдалась и при ХГВ: «мутантный» штамм - 2,2х
105 МЕ/мл (1,94х103/4,17х106 МЕ/мл) и «дикий» штамм - 3,1х105 МЕ/мл (2,01х103/4,98х
106 МЕ/мл), соответственно (р>0,05). На фоне проводимой этиотропной терапии снижение ВН при наличии рге-соге/соге-мутаций происходило медленнее, чем у пациентов, инфицированных «диким» штаммом вируса, однако разница не была достоверной (р>0,05), данные представлены на рисунке 1.
Рисунок 1. - Снижение вирусной нагрузки у пациентов с ОГВ и ХГВ на фоне этиотропной терапии в зависимости от наличия/отсутствия мутаций вируса
Picture 1. - Reduction of viral load in patients with acute and chronic hepatitis B against the background of the use of nucleoside analogs, depending on the presence or absence of virus mutations
При ОГВ к концу месяца терапии ^4) установлено десятикратное снижение медианы ВН: с 5,82х105 МЕ/мл (7,76х104/9,06 х106 МЕ/мл) до 3,27х 104 МЕ/мл (1,25х103/5,83х105 МЕ/мл), р<0,05. Полученные результаты подтверждаются и исследованиями, проводимыми ранее [16]. При ХГВ на W4 медиана ВН снизилась в три с половиной раза и достигла 6,2х104 МЕ/мл (1,15х
102 /8 ,67х105 МЕ/мл).
Через три месяца терапии ^12) при ОГВ установлено стократное снижение медианы ВН (р=0,04) до 1,23х103 МЕ/мл (1,12х102/2,73х
103 МЕ/мл). В то же время при ХГВ у 86,0% пациентов ВН снизилась до неопределяемого уровня, у оставшихся 16,0% (п=12) составила 9,5х 102 МЕ/мл (1,04х102/1,15х103 МЕ/мл).
Через полгода терапии ^24) у пациентов с ОГВ ДНК ВГВ в плазме крови не определялась, и в 27,5% (п=12) случаев была достигнута сероконверсия по HBsAg. У пациентов с ХГВ вирусологический ответ был получен в 91,5% случаев, а медиана ВН у оставшихся 8,5% (п=9) пациентов составила 3,4х102 МЕ/мл (1,1х102/5,8х 102 МЕ/мл).
В ходе анализа результатов лабораторного обследования пациентов с ОГВ на W32 ДНК ВГВ в плазме крови не определялась ни у кого из них, кроме того, в 100% случаев произошла сероконверсия по HBsAg. По данным литературы, достижение сероконверсии HBsAg-HbsAb подтверждает эффективность проводимой эти-отропной терапии и выздоровление пациента после последующей консолидирующей шестимесячной терапии [18, 19].
При хроническом течении заболевания вирусологический ответ достигнут на W36 в 100% случаев независимо от применяемого препарата, что служит критерием эффективности проводимой этиотропной терапии [11].
Таким образом, у всех пациентов, независимо от формы течения ГВ и инфицирования «мутант-ным» или «диким» штаммом ВГВ, было достигнуто снижение ВН до неопределяемого уровня. Следовательно, наличие рге-соге/соге-мутаций не влияет на эффективность терапии, что совпадает с данными других исследований, проведенных ранее [17, 18].
Установлено, что на W52 у 6,7% (п=7) пациентов с ХГВ на фоне проводимого лечения развил-
ся ВП, что обусловлено развитием мутаций вируса, приводящих к лекарственной резистентности [8, 14]. По результатам нашего исследования установлено, что ВП развивался в разные сроки терапии в период с W52 по W364, но максимальное число случаев пришлось на W104 - 41,2% (п=14) и W260 - 12,5% (п=5). Всего ВП развился у 34 пациентов (32,1%), из них в 22 случаях он был связан с приемом телбивудина, а в 12 -энтекавира, однако разница не была достоверной (р>0,05). Следует отметить, что максимальный уровень ВН в момент ВП составил 2,76х 106 МЕ/мл, а у 26,5% пациентов (п=9) данный показатель не превышал 2,0х103 МЕ/мл. Изменение ВН и биохимических анализов крови при ВП представлено в таблице.
У 67,9% пациентов ВП не зарегистрирован и терапия продолжилась. Установлено, что на фоне приема НА произошло снижение доли пациентов с F1 (с 22,9 до 14,3%) и с F3 (с 5,7 до 0), что свидетельствовало о регрессии фиброза печени. После завершения лечения у большинства обследованных пациентов (91,7%) фибротиче-ские изменения в ткани печени отсутствовали или были минимальными. Известно, что терапия ХГВ с использованием препаратов НА не только предупреждает прогрессирование фиброза печени, но и способствует его регрессии [20].
Средняя продолжительность терапии ХГВ составила 190,1±77,7 недель и на момент ее завершения у 71 пациента был достигнут неопределяемый уровень ВН при положительном HBsAg.
Установлено, что у всех пациентов, независимо от формы ГВ, на момент завершения терапии активность цитолиза и уровень общего билирубина сохранялись в пределах нормальных значений.
С целью оценки эффективности этиотропной терапии и установления исхода заболевания после ее завершения пациенты с ОГВ наблюдались на протяжении пяти лет и с ХГВ - шести лет. Ежегодно проводились объективный осмотр, а также лабораторные и инструментальные исследования. На всех этапах наблюдения в сыворотке крови обследуемых с ОГВ серологические маркеры ВГВ (HBsAg, НВеАд, анти-НВе) были отрицательными, с сохранением анти-HBs. ДНК ВГВ в плазме крови отсутствовала в 100%
Таблица. - Изменение показателей лабораторных данных при вирусологическом прорыве Table. - Changes in laboratory indicators during virological breakthrough
Показатель Среднее значение, M±SD P
Пациенты с ВП (n=34) Пациенты без ВП (n=72)
ВН, МЕ/мл 2,6*105±7,4*104 не определяется -
АлАТ, Ед/л 40,1±27,6 31,9±25,9 0,05
АсАТ, Ед/л 44,0±26,7 33,2±22,7 0,03
Общий билирубин, мкмоль/л 33,9±16,9 14,7±7,2 0,0001
случаев. Активность АлАТ/АсАТ, определяемая на всех визитах, оставалась в пределах рефе-ренсных значений. При проведении непрямой эластометрии печени признаки фибротических изменений отсутствовали.
У пациентов с ХГВ через полгода после отмены терапии в 89,7% случаев развился вирусологический рецидив, однако медианы ВН в разные сроки наблюдения не превышали 2,5х103 МЕ/ мл, а также отсутствовало прогрессирование фиброза печени до F3-F4, что не требовало, на наш взгляд, возобновления этиотропной терапии. Через два года наблюдения число пациентов с рецидивом увеличилось, составив в общей сложности 95,6%. Увеличения активности АлАТ и уровня общего билирубина за весь период наблюдения выше референсных значений не наблюдалось.
В настоящее время проводится разработка новых препаратов, способных воздействовать на все этапы жизненного цикла ВГВ, тем самым обеспечивая полное выздоровление пациента с ХГВ. К новым терапевтическим направлениям относят вакцино-, иммуно-, сссДНК- и локус-те-
рапию [21, 22, 23]. Но это терапия будущего.
Выводы
Использование НА в качестве этиотропной терапии тяжелого течения ОГВ способствует предотвращению развития летальных исходов и перехода заболевания в хроническую форму. Длительное диспансерное наблюдение пациентов подтвердило их полное выздоровление.
При ХГВ (НВеАд - отрицательный) после отмены терапии через шесть месяцев в 89,7% случаев развился рецидив, однако уровень ВН был менее 2000 МЕ/мл и степень выраженности фиброза печени была минимальной ^1^2), что не требовало возобновления терапии. Таким образом, пациенты с клиническим рецидивом после отмены терапии подлежат диспансерному наблюдению с возобновлением терапии при увеличении ВН до 4 1од10 и прогрессировании фиброза печени.
Активная разработка новых подходов к терапии ХГВ позволит добиться эрадикации ВГВ и регламентировать сроки проведения терапии в будущем.
References
1. World Health Organization. Globalnaja strategija sektora zdravoohranenija po virusnomu gepatitu 2016-2021 na puti k likvidacii virusnogo gepatita [Internet]. Available from: https://www.who.int/hepatitis/strategy2016-2021/ghss-hep/ ru/ (Russian).
2. Mikhaylov MI, Yushchuk ND, Malinnikova EYu, Kyuregyan KK, Isaeva OV, Znoyko OO, Klimova EA. Proekt programmy po kontrolju i likvidacii virusnyh gepatitov kak problemy obshhestvennogo zdorovja v Rossijskoj Federacii [The design of the program for control and elimination of viral hepatitis as public health problem in the Russian Federation]. Infekcionnye bolezni: novosti, mnenija, obu-chenie [Infectious diseases: news, views, education]. 2018;7(2):52-58. doi: 10.24411/2305-3496-2018-12005. (Russian).
3. Polyanina AV, Bystrova TN. Molekuljarno-jepidemiologicheskaja harakteristika virusa gepatita B v uslovijah massovoj vakcinoprofilaktiki [Molecular and epidemiological characteristics of hepatitis B virus in conditions of mass vaccine prophylaxis]. Zhurnal MediAl [Journal MediAl]. 2019;24(2):10-39. doi: 10.21145/22250026-2019-2-10-39. (Russian).
4. Nguyen MH, Wong G, Gane E, Kao JH, Dusheiko G. Hepatitis B Virus: Advances in Prevention, Diagnosis, and Therapy. Clin Microbiol Rev. 2020;33(2):e00046-19. doi: 10.1128/CMR.00046-19.
5. Zampino R, Sagnelli C, Boemio A, Sagnelli E, Coppola N. Treatment of chronic HBV infection in developing countries. Ann Hepatol. 2016;15(6):816-823. doi: 10.5604/16652681.1222096.
6. SorianoV,BarreiroP,CachayE,KottililS,Fernandez-Montero JV, de Mendoza C. Advances in hepatitis B therapeutics. Ther Adv Infect Dis. 2020;7:2049936120965027. doi: 10.1177/2049936120965027.
7. Mehta P, Reddivari AKR. Hepatitis. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK554549/
8. Zaitsev IA, Novak IM, Zaitseva OYe, Kiriienko VT. Genotipy HBV i protivovirusnaja terapija gepatita B [HBV genotypes and antiviral therapy of hepatitis B]. Aktualnaja infektologija [Actual infectology]. 2019;7(4):189-195. doi: 10.22141/2312-413x.7.4.2019.178879. (Russian).
9. Alexopoulou A, Vasilieva L, Karayiannis P. New Approaches to the Treatment of Chronic Hepatitis B. J Clin Med. 2020;9(10):3187. doi: 10.3390/jcm9103187.
10. Efremova OS, Yurin OG. Sravnitelnaja harakteristika osnovnyh mezhdunarodnyh i nacionalnyh rekomendacij po lecheniju hronicheskogo gepatita B [Comparative characteristics of major international and national guidelines for the treatment of chronic hepatitis B]. Epidemiologija i infekcionnye bolezni. Aktualnye voprosy [Epidemiology and infectious diseases. Current items]. 2016;(2):48-57. (Russian).
11. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67(2):370-398. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.021.
12. Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Brown RS Jr, Bzowej NH, Wong JB. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560-1599. doi: 10.1002/hep.29800.
13. Sarin SK, Kumar M, Lau GK, Abbas Z, Chan HL, Chen CJ, Chen DS, Chen HL, Chen PJ, Chien RN, Dokmeci AK, Gane E, Hou JL, Jafri W, Jia J, Kim JH, Lai CL, Lee HC, Lim SG, Liu CJ, Locarnini S, Al Mahtab M, Mohamed R, Omata M, Park J, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int. 2016;10(1):1-98. doi: 10.1007/s12072-015-9675-4.
14. Esaulenko EV, Sukhoruk AA. Transplantacija pecheni v detskom vozraste i u vzroslyh [Liver transplantation in children and adults]. Pediatr [Pediatrician]. 2015;6(3):98-103. (Russian).
15. Abd El Aziz MA, Sacco R, Facciorusso A. Nucleos(t) ide analogues and Hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: A literature review. Antivir Chem Chemother. 2020;28:2040206620921331. doi: 10.1177/2040206620921331.
16. Priima EN, Novak KE, Esaulenko EV, Ivanova NV, Alekseeva MV. Klinicheskaja znachimost molekuljarno-geneticheskogo issledovanija genoma virusa pri ostrom virusnom gepatite B [The clinical significance of molecular genetic research of the virus genome in acute viral hepatitis B]. Vestnik Novgorodskogo gosudarstvennogo universiteta [Vestnik NovSU]. 2019;113(1):60-65. doi: 10.34680/2076-8052.2019.1(113).60-65. (Russian).
54
Hepatology and Gastroenterology № 1, 2021
17. Ellaeva EA, Poretskova EA, Pisareva MA, Alikyan AU, Galbreikh RB, Grudinin MP, Yesaulenko EV. Genotipicheskaja harakteristika virusa gepatita B u hronicheski inficirovannyh bolnyh [Genotypic characteristics of viral hepatitis in chronically infected patients]. Dalnevostochnyj Zhurnal Infekcionnoj Patologii [The Far Eastern Journal of Infectious Pathology]. 2009;15(15):55-58. (Russian).
18. Priima EN, Alekseeva MV, Ivanova NV. Vlijanie mutacij v PRE-CORE oblasti genoma virusa gepatita B na effektivnost terapii ostrogo gepatita B. In: Gorodin VN, Zhukova LI, Lebedev PV, editors. Socialno-znachimye i osobo opasnye infekcionnye zabolevanija. Materialy V Vserossijskoj mezhdisciplinarnoj nauchno-prakticheskoj konferencii s mezhdunarodnym uchastiem; 2018 Oct 30 -Nov 2; Sochi. Krasnodar: OOO «Tipografija B+»; 2018. p. 195-197. (Russian).
19. Correa ASM, Lamarao LM, Vieira PCM, de Castro RBH, de Almeida NCC, de Castro JAA, de Lima MSM, Palmeira MK, Meireles ALLP, Burbano RR. Prevalence, incidence and
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Финансирование данной работы не проводилось.
Соответствие принципам этики. Исследование одобрено локальным этическим комитетом. Сведения об авторах:
Прийма Екатерина Николаевна, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РФ; e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-2997-0890
Бушманова Анастасия Дмитриевна, канд. мед. наук, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РФ, ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Роспотребнадзора; e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-5010-7856
Новак Ксения Егоровна, канд. мед. наук, доц., ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РФ; e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0001-9633-4328
Эсауленко Елена Владимировна, д-р мед. наук, проф., ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РФ, ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Роспотребнадзора; e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-3669-1993
Поступила: 03.05.2021 Принята к печати: 15.05.2021
residual risk of transfusion-transmitted HBV infection before and after the implementation of HBV-NAT in northern Brazil. PLoS One. 2018;13(12):e0208414. doi: 10.1371/ journal.pone.0208414.
20. Esaulenko EV, Nikitina OE, Poreckova EA, Pisareva MM. Virusnaja nagruzka pri hronicheskom gepatite B: korreljacii s laboratorno-morfologicheskimi pokazateljami. Zhurnal in-fektologii. 2012;4(2):67-72.
21. Bertoletti A, Le Bert N. Immunotherapy for Chronic Hepatitis B Virus Infection. Gut Liver. 2018;12(5):497-507. doi: 10.5009/gnl17233.
22. Easterbrook PJ, Roberts T, Sands A, Peeling R. Diagnosis of viral hepatitis. Curr Opin HIV AIDS. 2017;12(3):302-314. doi: 10.1097/C0H.0000000000000370.
23. Wooddell CI, Gehring AJ, Yuen MF, Given BD. RNA Interference Therapy for Chronic Hepatitis B Predicts the Importance of Addressing Viral Integration When Developing Novel Cure Strategies. Viruses. 2021;13(4):581. doi: 10.3390/v13040581.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Financing. No financial support has been provided for this work.
Conformity with the principles of ethics. The study was approved by the local ethics committee.
Information about authors:
Priima Ekaterina Nikolaevna, Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation; e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-2997-0890
Bushmanova Anastasia Dmitrievna, PhD (Medicine), Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Saint Petersburg Pasteur Institute; e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-5010-7856
Novak Kseniya Egorovna, PhD (Medicine), Associate Professor, St. Petersburg State Pediatric Medical University; e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0001-9633-4328
Esaulenko Elena Vladimirovna, PhD, MD (Medicine), Professor; Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Saint Petersburg Pasteur Institute; e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-3669-1993
Received: 03.05.2021 Accepted: 15.05.2021
