CC BY
52
о
J
го
-О
s
.ср
Возможности антиоксидантной терапии в лечении хронической ишемии мозга и профилактике острых дисгемий
О.В.Воробьева Кафедра нервных болезней Института профессионального образования врачей Первого московского государственного медицинского университета им.
И.М.Сеченова, Москва
В статье рассматриваются основные подходы к стратификации больных хронической ишемией мозга с высоким риском срыва антиоксидантных защитных механизмов для проведения целевой антиоксидантной терапии. Анализируются возможности протективной терапии острых дисгемий препаратом Нейрокс.
Ключевые слова: хроническая ишемия мозга, эндо-телиальная дисфункция, оксидантный стресс, анти-оксидантная терапия, Нейрокс.
Possibilities of Antioxidant Treatment for Chronic Cerebral Ischemia and Prevention of Acute Dishemia
O.V.Vorob'eva
Department of Neurological Diseases, Institute for Professional Education of Physicians, I.M.Sechenov First Moscow State Medicine
University, Moscow
The paper discusses main approaches to stratification of patients with chronic cerebral ischemia and high risk of disruption of antioxidant protective mechanisms for target antioxidant treatment. It analyses possibilities of the protective treatment for acute dishemia with Neurox.
Keywords: chronic cerebral ischemia, endothelial dysfunction, oxidant stress, antioxidant treatment, Ne-urox.
Цереброваскулярные заболевания - наиболее распространенные патологические состояния в неврологической и общетерапевтической практике. Со-цио-демографические изменения и улучшение качества системы здравоохранения в развитых стра-
нах привели к скачкообразному увеличению продолжительности жизни, но в тоже время создали условия для увеличения в популяции цереброваску-лярной патологии. Только в нашей стране в течение последних десяти лет распространенность данной патологии увеличилась в два раза. Хроническая ишемия мозга - наиболее частая форма церебровас-кулярных заболеваний. В отличие от острых нарушений мозгового кровообращения, связанных с патологией крупных экстра- и интракраниальных артерий или кардиогенными эмболиями, хроническая ишемия мозга обусловлена поражением мелких мозговых артерий (микроангиопатией). Однако поражение мелких церебральных сосудов значительно увеличивает риск инсульта. В случае поражения мелких сосудов ишемизации подвергаются зоны, кровоснабжающиеся перфорирующими артериями, в частности базальные ганглии и белое вещество глубинных отделов мозга. МРТ маркерами этого процесса являются лакунарные инфаркты и очевидное поражение перивентрикулярного белого вещества. Наличие этих МРТ находок значительно повышает риск инсульта, когнитивного дефицита, демен-ции и смертности как в общей популяции, так и у пациентов, перенесших инсульт.
Основу современной превентивной ангионевро-логии составляет прогнозирование вероятных механизмов возможного инсульта и своевременная коррекция выявленных патологических процессов. К поражению мелких сосудов чаще всего приводят соматические заболевания, такие как гипертоническая болезнь или сахарный диабет. Понимание патогенеза микроангиопатии и целевое терапевтическое воздействие на известные звенья патогенеза может иметь колоссальное влияние на общественное здоровье и качество жизни больших групп населения. Безусловно, атеросклероз, артериальная гипертен-зия оказывают негативное воздействие на церебральные сосуды, но не меньшую роль играет эндоте-лиальная дисфункция - основной патогенетический фактор микроангиопатии. В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению состояния эндотелия сосудов при различных заболеваниях. Формирование гипертензивных состояний, ишемических нарушений сердца, изменений гоме-остаза, нарушений метаболизма по типу гиперхоле-стеринемии и гипергликемии, ведущих к возникновению атеросклероза, диабета, ожирения обусловлено изменениями функции эндотелия, и в первую очередь нарушениями продукции дилатационных и констрикторных субстанций, а также факторов, регулирующих взаимодействие эндотелия с клетками крови. К настоящему времени известно, что факторы риска, такие как артериальная гипертензия, ожирение, дислипидемия, во многом реализуют свое патологическое влияние именно через эндоте-лиальную дисфункцию. При наличии инсулиноре-зистентности происходит снижение продукции оксида азота, вследствие чего формируется повышенная чувствительность сосудистой стенки к действию сосудосуживающих веществ, нарушаются процессы эндотелий-зависимой вазодилатации. Текущие исследования свидетельствуют, что эндотелий сосудистого русла не только доставляет метаболические субстанции к тканям, но и индуктивный сигнал к органогенезу (нейрогенезу) [1, 2]. Эндотелиальная дисфункция может значительно влиять на степень
Сведения об авторе:
Воробьева Ольга Владимировна - д.м.н., профессор кафедры нервных болезней ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
поражения мозговой ткани при ишемии. Эндотели-альная дисфункция идет рука об руку с оксидант-ным стрессом. Снижение мозгового кровотока и, соответственно, возникновение гипоксии, приводит к развитию оксидантного стресса. В тоже время окси-дантный стресс - один из важнейших предиспози-ционных факторов в развитии и прогрессировании множества заболеваний, включая болезни позднего возраста (в частности нейродегенеративные), диабет, атеросклероз.
Окислительный стресс как важное звено ишеми-ческого повреждения мозга. Оксидантный стресс (ОС) определяется как нарушение баланса между продукцией производных свободнорадикального окисления (СРО) и перекисного окисления липидов (ПОЛ) и способностью к удалению (нейтрализации) из организма этих высокореактивных веществ. В основе оксидантного стресса может лежать как повышение продукции производных СРО и ПОЛ, так и истощение антиоксидантных защитных механизмов, но в случае эндотелиальной дисфункции в патологический процесс вовлекаются оба эти звена.
Причины как острых, так и хронических нарушений мозгового кровообращения едины, и ОС в обоих случаях выступает как универсальный патологический процесс, одного из основных механизмов повреждения клеток при ишемии мозга. В условиях хронической гипоперфузии энергетическое обеспечение мозга становится недостаточным, а механизмы компенсации антиоксидантных систем могут истощаться. Острые и хронические формы ишеми-ческого нарушения мозгового кровообращения могут переходить одна в другую. Ишемический инсульт в большинстве случаев развивается на уже измененном фоне. У больных выявляются морфо-функциональные и гистохимические изменения, обусловленные предшествующим дисциркуляторным процессом, признаки которого значительно нарастают в постинсультном периоде. Острый ишемиче-ский процесс, в свою очередь, запускает каскад реакций, в том числе ОС, часть из которых завершается в остром периоде, а часть сохраняется на определенный срок и способствует усугублению процессов клеточной гибели, приводящих к нарастанию признаков хронической недостаточности мозгового кровообращения [3]. Однако, несмотря на наличие универсальных закономерностей, повреждающий эффект ОС всегда индивидуален, особенности его течения определяются фоновым состоянием метаболизма мозга, а также статусом и реактивностью антиоксидантных систем.
В настоящее время стратификация больных с высоким риском неблагоприятного течения ОС и показания для проведения антиоксидантной и нейро-протективной терапии у пациентов с дисциркуля-торной энцефалопатией недостаточно разработаны. Однако постепенно накапливаются факты, позволяющие выделить целевые группы больных дисцир-куляторной энцефалопатией, в зависимости от про/антиоксидантного состояния. Известно, что по мере прогрессирования хронической недостаточности мозгового кровообращения происходит нарастающее снижение защитных саногенетических механизмов, в том числе и антиоксидантных свойств плазмы. Например, показана значимая связь между степенью истощения антиоксидантных свойств плазмы (содержание SH-групп в плазме, антиокислительная активность альбумина, витамин Е) и возрастом, а также выраженностью когнитивных нарушений (количеством баллов по шкале ММSE), ате-рогенными фракциями липопротеинов, индексом
атерогенности. Кроме того, у пациентов с дисцирку-ляторной энцефалопатией, протекающей с острыми эпизодами дисгемии, обнаружено повышение маркеров активации свободно-радикальных процессов и эндотелиальной дисфункции [4]. Согласно большинству исследований основными клиническими факторами, способствующими развитию оксидант-ного стресса у больных, страдающих хронической ишемией мозга, являются: возраст старше 60 лет, артериальная гипертония, артериальная гипертония в сочетании с атеросклерозом, коронарная болезнь сердца с изменением геометрических параметров сердца, дислипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет 2 типа с избыточной массой тела. Состояние про/антиоксидантной системы в процессе старения является одним из патогенетических факторов, определяющих вероятность развития различных патологических состояний, которые обусловлены снижением мозгового кровотока и, соответственно, возникновением гипоксии тканей, приводящей к развитию острых состояний.
Исходя из экспериментальных исследований и научных наблюдений, можно рекомендовать анти-оксидантную терапию с целью профилактики острых дисгемий, в том числе завершенных инсультов при следующих состояниях:
• хронической ишемии мозга, протекающей с острыми эпизодами дисгемии;
• умеренных когнитивных нарушениях;
• нестабильности системной гемодинамики (нестабильная артериальная гипертония, коронарная болезнь сердца, с изменением геометрических параметров сердца);
• возраст старше 60 лет с сопутствующими дисмета-болическими состояниями (дислипидемия, гипер-гомоцистеинемия, сахарный диабет 2 типа, избыточная масса тела);
• наличие лакунарных инфарктов и/или поражение белого вещества глубинных отделов головного мозга при МРТ исследовании.
Обычно у пациентов наблюдается несколько патологических состояний, ассоциированных с нарушениями про/антиоксидантной защиты. Большинство из описанных патологических состояний не вызывают диагностических затруднений. Однако васку-лярные или сосудистые когнитивные нарушения (СКН) могут длительное время рассматриваться как возрастное снижение памяти.
Диагностика васкулярных когнитивных нарушений. В первую очередь врачу не следует пренебрегать активной жалобой пациента на забывчивость. Необходимо проанализировать как «забывчивость» пациента отражается на его ежедневном функционировании. Также важно получить объективное свидетельство родственников о чрезмерной забывчивости пациента в последнее время. Например, свидетельство о том, что пациент не может запомнить новые имена, имеет затруднения при счетных операциях. Умеренные когнитивные нарушения характеризуются постоянной забывчивостью, утомляемостью при выполнении обычной умственной работы. Описанные нарушения вызывают у пациента затруднения, но не лишают его независимости. Такой пациент не может правильно организовать свою деятельность, быстро устает, часто допускает ошибки из-за невнимательности. При беседе с пациентом врач может заметить, что пациент затрудняется самостоятельно полно изложить анамнез, не понимает рекомендаций врача. Если такой пациент оказывается на приеме у врача с сопровождающим, например, родственником, то при попытке ответить
о
го
-О
.CP
на вопрос врача, он поворачивается к сопровождающему лицу, ища поддержки или подсказки. Данный феномен получил название «симптом поворачивающейся головы». Множество неспецифических жалоб у пожилого пациента также должно настораживать клинициста, особенно если пациент не может объяснить их суть. При подозрении на наличие когнитивного дефицита в анамнезе у пациента следует попытаться выявить и взвесить факторы риска СКН: артериальную гипертензию неустановленной давности, наличие избыточной массы тела в прошлом, кардиальную патологию, нарушение глике-мического контроля и другие. Когнитивные нарушения сосудистой природы обязательно сопровождаются нарушениями со стороны неврологического статуса, в частности почти всегда нарушается походка. Эти нарушения походки легко может рассмотреть даже врач, не имеющий навыков неврологического осмотра. Походка у пациента становится замедленной, он испытывает трудности при начале ходьбы, поворотах, иногда шаркает, могут быть падения. В целом походка напоминает «осторожную» ходьбу. Пациент может активно жаловаться на неустойчивость.
Для выявления когнитивных нарушений также полезно использовать простые и нетрудоемкие скрининговые тесты, например МИНИ-КОГ. МИ-НИ-КОГ представляет собой комбинацию теста на запоминание трех слов (лимон, ключ, шар) и рисования часов. Если пациент забыл хотя бы одно слово из трех и ему не удается вспомнить это слово после подсказки или неверно нарисовал часы, то это свидетельствуют об УКН. Проверка теста на валид-ность показала, что он демонстрирует наилучшее соотношение сенситивность/специфичность для УКН.
Терапия больных с хронической ишемией мозга включает неспецифическое профилактическое лечение с учетом факторов риска, имеющее целью предотвратить или значительно замедлить прогрес-сирование заболевания, в том числе развития острых состояний. Популяционные профилактические стратегии включают:
• нормализацию АД, углеводного и липидного обмена при их нарушении;
• борьбу с курением, ожирением и гиподинамией;
• ограничение употребления алкоголя, соли, животных жиров;
• при стенозирующем атеросклерозе магистральных артерий головы - оперативную коррекцию. Хроническая васкулярная протекция активно
применяется у лиц перенесших мозговой инсульт и/или имеющих хроническую недостаточность перфузии головного мозга. Васкулярная протекция включает следующие направления: улучшение эн-дотелиальной функции; сдерживание процессов апоптоза эндотелиальных клеток; супрессию тром-бообразования и воспалительных процессов в васку-лярном русле. Доказанным эффектом в отношении васкулярной протекции обладают статины, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Поэтому приоритет в лечении хронической ишемии мозга должен быть направлен на подбор адекватной гипотензивной, гиполипидемической терапии, воздействия на тромбоцитарное звено гемостаза. Эти направления, оптимизируя мозговой кровоток, одновременно выполняют и ангиопротектив-ную функцию.
В связи с той большой ролью, которую играет ок-сидантный стресс в гибели мозгового вещества, отдельным категориям больных с хронической ишемией мозга показаны курсы антиоксидантной тера-
Информация о препарате
НЕЙРОКС (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия) Этилметилгидроксипиридина сукцинат Раствор для в/в и в/м введения, 50 мг/мл
О
н
е
ц а
ы н
нду р
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Этилметилгидроксипиридина сукцинат является ингибитором свобод-норадикальных процессов, мембранопротектором, обладающим анти-гипоксическим, стрессопротективным, ноотропным, противосудорож-ным и анксиолитическим действием. Механизм действия обусловлен антиоксидантным и мембранопротекторным свойствами. Подавляет пе-рекисное окисление липидов, повышает активность супероксиддисму-тазы, повышает соотношение липид-белок, улучшает структуру и функцию мембраны клеток. Модулирует активность мембраносвязанных ферментов, рецепторных комплексов, что способствует их связыванию с лигандами, сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Повышает концентрацию в головном мозге дофамина. Усиливает компенсаторную активацию аэробного гликолиза и снижает степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением аденозинтрифосфорной кислоты и креатин-фосфата, активирует энергосинтезирующую функцию митохондрий. Повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов при патологических состояниях (шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация этанолом и антипсихотическими лекарственными средствами). Улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза. Обладает гиполипидемическим действием, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеинов низкой плотности.
Нормализует метаболические процессы в ишемизированном миокарде, уменьшает зону некроза, восстанавливает и/или улучшает электриче-
скую активность и сократимость миокарда, а также увеличивает коронарный кровоток в зоне ишемии, повышает антиангинальную активность нитропрепаратов, уменьшает последствия реперфузионного синдрома при острой коронарной недостаточности. Стрессопротекторное действие проявляется в нормализации постстрессового поведения, соматовегетативных нарушений, восстановлении циклов «сон-бодрствование», нарушенных процессов обучения и памяти, снижении дистрофических изменений в различных структурах головного мозга.
Обладает выраженным антитоксическим действием при абстинентном синдроме, устраняет неврологические и нейротоксические проявления острой алкогольной интоксикации, корректирует поведенческие и когнитивные нарушения. Под влиянием этилметилгидроксипиридина су-кцината усиливается действие транквилизирующих, нейролептических, антидепрессивных, снотворных и противосудорожных средств, что позволяет снизить их дозы и уменьшить побочные эффекты.
ПОКАЗАНИЯ
Острые нарушения мозгового кровообращения (в составе комплексной терапии); дисциркуляторная энцефалопатия; нейроциркуляторная дис-тония; легкие когнитивные расстройства атеросклеротического генеза; тревожные состояния при невротических и неврозоподобных состояниях; абстинентный синдром при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств; острая интоксикация антипсихотическими лекарственными средствами.
Разделы: Противопоказания, Способ применения и дозы, Побочные действия, Передозировка, Взаимодействие, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата.
пии [5]. Эффективность антиоксидантной терапии при острых и хронических цереброваскулярных заболеваниях подчеркивается большим количеством исследователей [6, 7]. Известные к настоящему времени биологические и химически синтезированные антиоксиданты (АО) подразделяются на жирорастворимые и водорастворимые. Среди жирорастворимых АО наиболее известен а-токоферол, который, взаимодействуя с гидроксильным радикалом ОН, оказывает подавляющее влияние на синглет-ный кислород.
Среди водорастворимых АО важное значение имеет глутатион, играющий ключевую роль в защите клеток от токсических интермедиатов кислорода. Второй по значимости среди водорастворимых ан-тиоксидантных систем является система аскорбиновой кислоты. Наиболее адекватным синергистом и практически повсеместным спутником аскорбиновой кислоты является система физиологически активных фенольных соединений. В значительных количествах они встречаются во всех живых растительных организмах. Эти классы фенольных соединений в физиологических условиях образуют буферную окислительно-восстановительную систему. Фенолы выступают в роли ловушек свободных радикалов, превращаясь в малоактивные феноксиль-ные радикалы. Помимо антиоксидантных веществ, вырабатываемых организмом, важны и АО, поступающие в составе пищи. К такого рода АО относятся также минеральные вещества (соединения селена, магния, меди), некоторые аминокислоты, растительные полифенолы (флаваноиды). Природный фито-алексин, содержащийся в винограде и красном вине, демонстрирует редукцию зоны повреждения связанной с инсультом на животных моделях. Поэтому диета с превалированием растительных продуктов с минимальной технологической обработкой наиболее показана лицам пожилого возраста.
Применение токоферолов и каротиноидов, связывающих катализаторы и инактивирующих синглет-ный кислород, показано в комплексе интенсивной терапии ишемического инсульта. Токоферол также успешно используется при хронической ишемии мозга. Однако строгих доказательств эффективности токоферола пока недостаточно.
Среди существующих антиоксидантов наиболее эффективными оказались препараты янтарной кислоты, в частности, этилметилгидрооксипиридина су-кцинат - Нейрокс. Основными эффектами препарата является торможение ПОЛ и активация антиокси-дантной системы. В частности под его воздействием происходит увеличение концентрации восстановленной формы глутатиона, активация антиокси-дантной системы супероксиддисмутазы и церуло-плазмина. Благодаря этим эффектам нивелируется выраженность ОС и его последствий. Кроме этого, препарат стимулирует энергосинтезирующие функции митохондрий, повышая устойчивость клеток мозга к гипоксии и ишемии. Антигипоксический эффект реализуется, благодарю прямому окислению сукцината (составной части препарата), что приводит к усилению эндогенного дыхания, сопровождающееся восстановлением флавинопротеидов. Дополнительным важным эффектом этилметилгидро-оксипиридина сукцината является его гиполипиде-мическое действие (повышает содержание липопро-теидов высокой плотности, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности).
Нейрокс может вводиться внутримышечно, внутривенно струйно (медленно в течение 5-7 мин) и
внутривенно капельно на физиологическом растворе со скоростью 40-60 капель в минуту. Нейрокс при острых нарушениях мозгового кровообращения применяется внутривенно капельно по 200-300 мг 1 раз в сутки в течение первых 7-10 дней, затем внутримышечно по 100 мг 2-3 раза в сутки в течение 10-15 дней.
При хронической ишемии мозга Нейрокс применяется в виде курсового лечения (2-3 раза в год) внутримышечно по 100-250 мг 1-2 раза в сутки в течение 15-20 дней. Исследователи отмечали на фоне проведенного лечения повышение работоспособности, двигательной активности, улучшение памяти и концентрации внимания (увеличивается количество заучиваемых слов, уменьшается число ошибок). Субъективный и объективный положительный эффект при лечении Нейроксом наблюдается приблизительно через неделю от начала терапии.
Если на фоне дисциркуляторной энцефалопатии возникают дисгемические состояния (головокружения, появления (или усиления) неустойчивости, резкая общая слабость, усиления когнитивных нарушений), то рекомендуется внутривенное введение анти-оксидантной терапии. В этом случае Нейрокс назначается внутривенно струйно (медленно) или лучше внутривенно капельно по 250-500 мг 1-2 раза в сутки на протяжении 14 дней, затем по 250 мг внутримышечно на протяжении последующих 14 дней [8].
Так как нарушение биохимии про/антиоксидант-ных систем у данных больных, а также у пациентов с сосудистой коморбидностью, является постоянным, применение антиоксидантов становится базовой нейропротекторной терапией. Оптимальной при данных патологиях является пунктирная схема применения Нейрокса: в отсутствие симптомов декомпенсации препарат применяют в течение 2 мес в стандартной суточной дозе 100-250 мг, затем после 2-месячного перерыва курс повторяется.
В целом антиоксидантная терапия является патогенетически обоснованным звеном профилактики острых состояний у пациентов с цереброваскуляр-ными нарушениями.
Курсовое применение Нейрокса 2-3 раза в год рекомендовано пациентам, перенесшим инсульт или ТИА, и больным с хронической ишемией мозга, особенно в сочетании с умеренными когнитивными нарушениями.
Литература
1. Lammert E., Cleaver O., Melton D. Induction of pancreatic differentiation by signals from blood vessels. Science. 2001 ; 294: 564-567.
2. Matsumoto K., Yoshitomi H., Rossant J., Zaret K.S. Liver organogenesis promoted by endothelial cells prior to vascular function. Science. 2001; 294: 559-563.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., Медицина, 2001; 327.
4. Соловьева Э.Ю., Миронова О.П., Баранова O.A., Бекман Э.М., Aсейчев A.B., Федин A.K, Aзизова O.A. Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная терапия при ишемии мозга. Ж-л неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. М.: 2008; 6: 34-45.
5. Кадыков ^С., Шахпаронова Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга. Миклош. 2006; 192.
6. Камчатнов П.Р., Михайлова H.A., Жданова С.В. Коррекция сво-боднорадикального окисления у больных с расстройствами мозгового кровообращения. Трудный пациент.2010; 8: 6-7: 26-30.
7. Суслина 3.A., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю. и др. Amw^^ дантная терапия при ишемическом инсульте. Журнал неврологии и психиатр. 2000; 10: 34-38.
8. Бадалян О.Л., Савенков A.A., Таишева К.Х., Тертышник О.Ю. Возможности применения Нейрокса в комплексном лечении хронической ишемии мозга. РМЖ. 2010; 18: 6: 1-4.
О
i
го
-О
S
.CP
