CC BY
24
ВОЗМОЖНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ^ТЕРМИНАЛЬНОГО ФРАГМЕНТА МОЗГОВОГО НАТРИЙ-УРЕТИЧЕСКОГО ПРОПЕПТИДА КАК МАРКЕРА МУЛЬТИФОКАЛЬНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST
Барбараш О. Л. 1'2, Усольцева Е. Н.1, Шафранская К. С. 1, Зыков М. В. 1'2, Груздева О. В. 1, Поликутина О. М.1, Кашталап В. В. 1
Цель. Оценить различия в концентрации ^терминального фрагмента мозгового натрий-уретического пропептида (Nt-proBNP) в сыворотке крови в зависимости от выраженности атеросклеротического поражения коронарных и некоронарных артерий у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST
Материал и методы. Обследованы 165 больных с ИМ с подъемом сегмента ST Всем пациентам при поступлении проведены коронароангиография и ангиопластика со стентированием инфаркт-зависимой артерии, а также скрининговая оценка некоронарного атеросклероза брахиоцефальных артерий и магистральных артерий нижних конечностей. Оценка концентрации №-proBNP проведена на 10-14 сутки от начала ИМ.
Результаты. Не выявлено зависимости концентрации Nt-proBNP от степени поражения коронарного русла. Однако с увеличением количества пораженных атеросклерозом некоронарных бассейнов, возрастают средние значения Nt-proBNR Концентрация Nt-proBNР зависит не только от количества пораженных бассейнов, но и от степени выраженности некоронарного атеросклероза. После уравнивания пациентов по проявлениям сердечной недостаточности, миокардиальной дисфункции, возрасту сохранились различия значений Nt-proBNR в зависимости от выраженности мультифокального атеросклероза. Заключение. Выявлена зависимость концентрации Nt-proBNP от тяжести и распространенности некоронарного атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST что может быть использовано в практической деятельности с целью прогнозирования риска повторных сердечно-сосудистых событий, ассоциированных с атеросклерозом.
Российский кардиологический журнал 2012, 3 (95): 12-18
Ключевые слова: атеросклероз, инфаркт миокарда, мозговой натрий-урети-ческий пропептид.
Федеральное государственное бюджетное учреждение Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения РАМН1, Кемерово, Россия; Государственное бюджет-
ное образовательное учреждение высшего профессионального образования Кемеровская государственная медицинская академия МЗ и СР2, Кемерово, Россия.
Барбараш О. Л. - д. м.н., профессор, директор ФГБУ, заведующая кафедрой кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ; Усольцева Е. Н. - к. м.н., младший научный сотрудник лаборатории патофизиологии мультифокального атеросклероза; Шафранская К. С. - к. м.н научный сотрудник лаборатории патофизиологии мультифокального атеросклероза; Зыков М. В. - к. м.н., ассистент кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии, научный сотрудник лаборатории патофизиологии мультифокального атеросклероза ФГБУ; Груздева О. В. - к. м.н., заведующая лабораторией исследований гоме-остаза отдела диагностики сердечно-сосудистых заболеваний; Поликутина О. М. - к. м.н., заведующая лабораторией электрофизиологических методов исследования отдела диагностики сердечно-сосудистых заболеваний; Кашталап В. В.* - к. м.н., заведующий лабораторией патофизиологии мультифокального атеросклероза.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected], 650002, г. Кемерово, Сосновый бульвар, д. 6.
АГ - артериальная гипертензия, АНК - артерии нижних конечностей, БЦА -брахиоцефальные артерии, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ИМ -инфаркт миокарда, ИМсПST - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, КАГ - коронарная ангиография, КИМ - комплекса интима-медия, МФА - муль-тифокальный атеросклероз, Nt-proBNP - N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пропептида, СД - сахарный диабет, ФК - функциональный класс, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ЦДС - цветное дуплексное сканирование, ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство, ЭКГ - электрокардиография.
Рукопись получена 20.03.2012 Принята к публикации 16.04.2012
Известно, что атеросклероз — генерализованный процесс, в который вовлекаются несколько сосудистых бассейнов [1]. С современных позиций атеросклероти-ческое поражение двух и более артериальных бассейнов, влияющее на тяжесть заболевания, затрудняющее выбор адекватной лечебной тактики и ставящее под сомнение оптимистичность прогноза, определяется термином «мультифокальный атеросклероз» (МФА) [2]. Традиционно используемый в литературе термин "гемо-динамически значимый стеноз" не имеет в настоящее время четкого клинического определения, поскольку осложнения, ассоциированные с атеросклеротическим поражением, лишь отчасти обусловлены степенью сте-нозирования и зависят от ряда других факторов, включая гемодинамические, воспалительные, тромботиче-ские, а также распространенность системного атеросклеротического поражения [2]. Наличие даже
незначимых стенозов некоронарных артериальных бассейнов может ухудшать течение инфаркта миокарда (ИМ) [1].
Частота сочетанных поражений различных артериальных бассейнов может достигать от 25 до 90% среди больных с ИБС [3]. По результатам ранее проведенных исследований, изолированный коронарный атеросклероз у больных инфарктом миокарда — скорее исключение и выявляется не более, чем у 5% пациентов. При этом с увеличением степени некоронарных стенозов у больных ИМ возрастают распространенность факторов сердечно-сосудистого риска, тяжесть по шкале Т1М1, активность маркеров субклинического воспаления [2, 3].
В ряде исследований показана связь у больных ИМ между распространеностью коронарного атеросклероза, уровнем субклинического воспаления и тяжестью
Таблица 1
Концентрация Nt-proBNP в зависимости от числа пораженных сосудов коронарных артерий, Ме (25%, 75%)
Показатели Поражение 2 сосудов Поражение 3 сосудов Р
n=47 (28%) n=66 (40%)
NT-proBNP (фмоль/мл) 54,78 (27,52;80,73) | 64,63 (20,29;122,1) p>0,05
миокардиальной дисфункции, оцениваемой с помощью биохимического маркера сердечной недостаточности — ^терминального фрагмента мозгового натрий-уретического пропептида (Nt-proBNР) [2—4]. Известно, что высокое содержание Nt-proBNР ассоциируется с неблагоприятным ранним и отдаленным прогнозом ИМ [4]. При этом увеличение уровня Nt-proBNР при ИМ может определяться не только тяжестью сердечной недостаточности, но и рядом других причин, влияющих на формирование миокардиальной дисфункции и отдаленный прогноз острой коронарной катастрофы, включая тяжесть коронарного атеросклероза, возраст, фоновую и сопутствующую патологию [5, 6].
Однако до сих пор отсутствуют убедительные данные о взаимосвязи между уровнем NTproBNP и мульти-фокальным атеросклерозом [2, 7].
Цель исследования — оценить различия в концентрации ^терминального фрагмента мозгового натрий-уретического пропептида (Nt-proBNP) в сыворотке крови в зависимости от выраженности атеросклероти-ческого поражения коронарных и некоронарных артерий у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Материал и методы
В исследование включено 165 пациентов, госпитализированных в Кемеровский кардиологический диспансер в 2008 г. с диагнозом ИМ с подъемом сегмента ST (ИМсШТ), из них - 124 (75%) мужчин и 41 (25%) женщина. Средний возраст женщин составил 61,3±7,5 года, мужчин — 57,3± 8,8 года (р=0,0013), что соответствует данным других исследований [3, 5] о различии возраста мужчин и женщин с ИМ.
К критериям включения относились: подтвержденный диагноз ИМ (критерии ВНОК 2007 г.) с началом симптомов не более чем за 24 часа до госпитализации: ангинозная боль >20 минут или ее эквиваленты; подъем сегмента ST > 1 мм. в 2-х и более смежных отведениях электрокардиограммы или впервые возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса; проведенная коронарная ангиография (КАГ) и подписанная пациентом форма информированного согласия.
Критериями исключения были: возраст пациентов более 75 лет; наличие клинически значимых сопутствующих заболеваний, способных изменять уровень изучаемого биохимического маркера, включая онкологическую и системную ревматическую патологию; наличие признаков декомпенсации ХСН за последние 6 месяцев до развития ИМ.
Всем больным проводились стандартные исследования, включая общий и биохимический анализы крови, электрокардиографическое (ЭКГ) исследование, эхокардиографию для оценки сократительной способности миокарда по методике Тейнхольца, сбор демографических, клинических, анамнестических данных. Цветное дуплексное сканирование (ЦДС) брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей (АНК) для выявления признаков мультифо-кального атеросклероза выполнено у 165 пациентов ультразвуковым диагностическим комплексом ALOKA pro sound SSD-5500 (2007, Нидерланды). Основным ультразвуковым признаком, свидетельствующим в пользу наличия атеросклеротического поражения некоронарных магистральных артерий, считалось значение толщины комплекса интима-медия (КИМ) свыше 1,0 мм [2].
Все пациенты с визуализированным коронарным руслом, по результатам проведения коронарографии, были разделены на группы одно-, двух- и трехсосуди-стого коронарного атеросклероза. Дополнительная оценка коронарограмм по шкале SYNTAX позволяет оценить тяжесть поражения коронарного русла с учетом локализации поражения и ряда морфологических показателей стенозов (наличие окклюзии сосуда, бифуркационное поражение, устьевой стеноз, продольное поражение, кальциноз, интракоронарный тромб и другие).
В зависимости от степени выраженности некоронарного атеросклероза проведено разделение пациентов на четыре группы [1]: в первую группу вошли пациенты с отсутствием стенозов и утолщения КИМ некоронарных бассейнов; во вторую — с утолщением КИМ более 1,0 мм или со стенозами до 30% (малый стеноз); в третью — с умеренными стенозами (от 30 до 50%); в четвертую — с выраженными гемоди-намически значимыми стенозами (более 50%).
Всем пациентам при поступлении в стационар проведена коронарная ангиография (КАГ) на рентгеновской установке INNOVA 3100 (США), по результатам которой у 122 (69%) пациентов выполнено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) инфаркт-зависимой артерии, остальным пациентам ЧКВ не выполнялось из-за тяжести коронарного атеросклероза.
Из всех обследованных пациентов при поступлении в стационар артериальная гипертензия (АГ) выявлена у 150 (90%) больных, наследственная отягощен-ность по ИБС - у 29 (17,5%), ожирение - у 127 (77%) пациентов. ИМ в анамнезе регистрировался у 39 (24%)
Таблица 2
Показатели клинической тяжести состояния пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от степени выраженности стенозов некоронарных артерий (Me, 25%, 75%)
Параметры Группы пациентов
Нет стенозов, n =10 Малые стенозы (менее 30%) n =89 Умеренные стенозы (30-50%), n =33 Выраженные стенозы (более 50%), n =33 р
Возраст (лет) 48 57 59 63 р 1-4 =0,001
(44,0-57,0) (51,0-63,0) (53,0-63,0) (56,0-70,0)
Балл по Т1М1 1,0 (1,0-2,0) 2,0 (1,0-3,0) 3,0 (1,0-4,0) 3,0 (2,0-5,0) Р 1-4 =0,04
ФВ ЛЖ (%) 53 50 51 48 p>0,05
(43,0-54,0) (47,0-55,0) (46,0-55,0) (40,0-53,0)
Острая сердечная недостаточность, ЮШр > II, п (%) 0% 10 (11,24%) 5 (15,15%) 9 (27,27%) p>0,05
Инфаркт миокарда в анамнезе, п (%) 1 (11,11%) 14 (15,73%) 8 (25,24%) 13 (39,39%) р 14 =0,03;
р 2-4=0,02
Скорость клубочковой фильтрации (мл/мин) 88,31 (85,4109,27) 88,5 (69,95-98,56) 80,5 (65,29-93,79) 71,69 (59,40-83,52) р 1-4 =0,001
Инсульт в анамнезе, п (%) 0% 2 (2,25%) 5 (15,15%) 3 (9,09%) p>0,05
Стенокардия в анамнезе, п (%) 2,2 (22,22%) 39 (43,82%) 11 (33,33%) 24 (72,73%) р 1 4 =0,003
АГ 8,8 (88,9%) 77 (86,52%) 23 (69,70%) 30 (90,91%) p>0,05
пациентов, клиника стенокардии и хронической сердечной недостаточности (ХСН) высоких (III—IV) функциональных классов (ФК) в анамнезе была у 82 (50%) и 10 (6%) пациентов соответственно. Сахарный диабет 2 типа имел место у 22 (13%) больных. 19 (11,5%) пациентам ранее выполнялось ЧКВ и 4 (2,4%) пациентам ранее проводилась прямая реваскуляризация миокарда — коронарное шунтирование.
Всем пациентам проведена оценка концентрации Nt-proBNP на 10-14-е сутки от начала инфаркта миокарда, что соответствует времени подострого периода заболевания [4, 5, 8]. После центрифугирования сыворотку замораживали при t=—74 °C. Концентрацию Nt-proBNP определяли в образцах сыворотки объемом 50 мкл с помощью иммуноферментного анализа с использованием специализированной тест-системы фирмы BIOMEDICA GRUPPE на иммунофермент-ном ридере фирмы ПИКОН (Россия). Группа контроля (n=20) была сопоставима с основной группой больных ИМ по полу и возрасту, ее составили пациенты со стабильной стенокардией без признаков ХСН. Референсные значения для Nt-proBNP у здоровых лиц соответствующего возраста (n=10) составили 4,8 фмоль/мл.
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования одобрен Объединенным локальным этическим комитетом Кемеровского кардиологического диспансера и Научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.
Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программы STATISTICA версии 8.0.360.0 for Windows компании StatSoft, Inc (USA). Для анализа вида распределения количественных данных использовались критерии Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка. Для оценки и анализа полученных данных применялись стандартные параметры описательной статистики при распределении, отличном от нормального. Полученные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (25-й и 75-й процентили). Две независимые группы сравнивались с помощью U-критерия Манна-Уитни, три и более — с помощью рангового анализа вариаций по Краскелу-Уиллису с последующим парным сравнением групп тестом Манна-Уитни с применением поправки Бонферрони при оценке значения р. Анализ различия частот в двух независимых группах проводился при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью, а также критерия % с поправкой Йетса. Оценка связи признаков проводилась с использованием коэффициента ранговой корреляции Спир-мена. Во всех случаях нулевую гипотезу отвергали при p<0,05.
Результаты
У всех 165 обследованных пациентов имело место поражение коронарных артерий, выявленное при коро-нароангиографии. При этом в группу пациентов с гемо-динамически значимым поражением одного коронарного сосуда вошли 52 пациента (32%); в группу двухсо-судистого поражения коронарных артерий — 47 (28%); в группу трехсосудистого коронарного атеросклероза — 66 (40%) пациентов.
В настоящем исследовании оценка балла по известной шкале оценки тяжести коронарного русла SYNTAX проведена у 106 (64%) пациентов. С учетом балла поражения пациенты были далее разделены на две группы: в первой (n=94, 89%) количество баллов до 22 соответствовало умеренной тяжести поражения коронарного русла, во второй (n=12, 11%) — от 22 баллов и более — тяжелому и крайне тяжелому поражению.
По результатам ЦДС некоронарных магистральных артерий, признаки некоронарного атеросклероза выявлены у 155 (94%) пациентов, при этом гемодинамически значимое (более 50%) поражение двух сосудистых бассейнов (коронарный и БЦА или АНК) выявлено у 28 (17%) пациентов, трех бассейнов (коронарный, БЦА и АНК) — у 5 (3%) пациентов. 132 (80%) пациента не имело гемодинамически значимых стенозов некоронарных артерий, однако они характеризовались наличием признаков МФА в виде малых и умеренных стенозов.
В зависимости от степени стенозирования некоронарных артерий пациенты были разделены на 4 группы (рис. 1). В первую группу [10 (6%) человек] вошли пациенты с отсутствием стенозов и утолщения КИМ некоронарных бассейнов; во вторую — 89 (54%) больных с утолщением КИМ более 1,0 мм или со стенозами до 30% (малый стеноз); в третью [33 (20%) пациентов] — с умеренными стенозами (от 30 до 50%); в четвертую — 33 (20%) пациента с выраженными гемодинамически значимыми стенозами (более 50%).
При оценке концентрации маркера миокарди-альной дисфункции у больных ИМ определено, что средние значения Nt-proBNP в сыворотке крови на 10-14-е сутки госпитализации составили 71,59 (3,10; 415,8) фмоль/мл, что было достоверно выше, по сравнению с пациентами группы контроля (пациентов со стабильной стенокардией), где показатели Nt-proBNP составили почти в 8 раз меньше — 9,07 (3,11; 30,89) фмоль/мл, (р<0,0001).
При определении связи уровня мозгового натрий-уретического пептида и тяжести коронарного атеросклероза установлено, что концентрация Nt-proBNP возрастает пропорционально числу пораженных коронарных артерий, однако результаты оказались недостоверными (табл. 1).
Были оценены различия концентраций Nt-proBNP в двух группах больных в зависимости от тяжести коронарного атеросклероза по шкале SYNTAX. Так, медиана Nt-proBNP оказалась выше у больных с тяжелым и крайне тяжелым коронарным атеросклерозом, по сравнению со значениями мозгового натрий-урети-ческого пептида у больных с умеренной тяжестью поражения коронарных артерий, но эти данные были недостоверны: 45,19 (23,52; 77,85) и 78,50 (32,42;128,4) фмоль/мл, соответственно, (p=0,14). При проведении корреляционного анализа также не выявлено значимой связи между показателями степени поражения коро-
Рис. 1. Распределение пациентов c инфарктом миокарда в зависимости от степени некоронарных стенозов.
нарного русла, оцененной по шкале SYNTAX, и концентрацией Nt-proBNP в плазме крови (r=0,14, р=0,14).
Таким образом, не выявлено достоверной взаимосвязи между показателями Nt-proBNP и тяжестью поражения коронарного русла, оцененного как по количеству пораженных коронарных сосудов, так и по шкале SYNTAX.
При разделении пациентов в зависимости от распространенности некоронарного атеросклероза установлено, что с увеличением количества пораженных атеросклерозом некоронарных бассейнов, возрастают средние значения Nt-proBNP. На рисунке 2 представлены средние уровни Nt-proBNP у пациентов с изолированным коронарным атеросклерозом, с атеросклеро-тическим поражением двух бассейнов (коронарного + экстракраниального или коронарного + сосуды нижних конечностей) и трех артериальных бассейнов. У пациентов c поражением всех трех артериальных бассейнов концентрация Nt-proBNP была почти в 3 раза выше по сравнению с группой пациентов с поражением только коронарного бассейна (р=0,03) либо с поражением двух бассейнов (р=0,01).
Концентрация Nt-proBNP зависела не только от количества пораженных бассейнов, но и от степени выраженности некоронарного атеросклероза. Так, уровень Nt-proBNP увеличивался пропорционально степени атеросклеротического поражения некоронарных сосудистых бассейнов (рис. 3). Медиана концентрации Nt-proBNP в первой группе (без стенозов) составила 37,42 (24,11; 77,5) фмоль/мл, во второй группе (утолщение комплекса интима-медия и/или некоронарные стенозы до 30%) - 44,55 (26,29; 89,24) фмоль/мл, в третьей группе (некоронарные стенозы от 30 до 50%) — 55,62 (29,03; 106,86) фмоль/мл, в четвертой группе (некоронарные стенозы более 50%) — 65,78 (36,43; 126,5) фмоль/мл (р; 4=0,01).
При проведении корреляционного анализа определена положительная связь между концентрацией Nt-proBNP и значением толщины комплекса интима-медиа некоронарных артерий (r=0,16, p=0,03).
Однако наличие мультифокального атеросклероза является не единственным фактором, определяющим
фмоль/мл 200 "
150 "
106,23
100 __ 84,61
50 -- 47.45
' 20,19
+
213
128,5
48,4 78,3
29,46
-I-
Поражение 1 Поражение 2 Поражение 3
бассейнов бассейнов бассейнов
□ Нет признаков атеросклероза
■ Утолщение КИМ, стенозы до 30%
□ Стенозы 30-50% ■ Стенозы более 50%
Рис. 2. Концентрация М-ргоВМР (фмоль/мл) в зависимости от распространенности атеросклероза, Ме (25%; 75%).
уровень изучаемого маркера у пациентов с ИМ. Данные, представленные в таблице 2, позволяют утверждать, что пациенты с наличием выраженных стенозов некоронарных артериальных бассейнов (четвертая группа) отличаются от пациентов с отсутствием признаков МФА (первая группа) по ряду факторов сердечнососудистого риска: возрасту, наличию в анамнезе перенесенного ИМ и стенокардии, по величине скорости клубочковой фильтрации в почках и клинической тяжести острой коронарной катастрофы, оцененной по шкале Т1М1.
Выявлена связь концентрации ЫьргоВЫР с основными клинико-анамнестическими характеристиками. Так, у наиболее тяжелой четвертой группы пациентов — с выраженными стенозами некоронарных артерий выявлена прямая корреляционная связь между уровнем ЫьргоВЫР и возрастом (г=0,30, р=0,000031); средним баллом по Т1М1 (г=0,28, р=0,000096), классом острой сердечной недостаточности по КППр (г=0,19, р=0,01). При анализе корреляционных связей между уровнем ЫьргоВЫР и фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) выявлена отрицательная связь средней силы (г=—0,39, р<0,01), что не позволяет исключить влияние миокардиальной дисфункции на концентрацию ЫьргоВЫР у больных ИМ с различными проявлениями мультифокального атеросклероза.
Таким образом, у больных ИМ имеют место несколько факторов, влияющих на концентрацию М-р го ВЫ Р. Результаты настоящего исследования, а также данные ранее проведенных работ [3—6], позволяют отнести к ним, помимо сниженной насосной функции миокарда левого желудочка, возраст, пол, массу тела, нарушение функции почек, сахарный диабет, наличие сердечной недостаточности в анамнезе.
Для исключения влияния факторов возраста, острой сердечной недостаточности и миокардиальной дисфункции на концентрацию М-ргоВКР проведено
Рис. 3. Концентрация Nt-proBNP (в фмоль/мл) в зависимости от степени выраженности некоронарного атеросклероза.
уравнивание пациентов всех групп больных по вышеперечисленным характеристикам: для последующего анализа сохранили только пациентов в возрасте до 65 лет, исключили пациентов с классом по Killip II—IV и с фракцией выброса менее 50%. Таким образом в субанализ вошли 69 пациентов, распределенных в подгруппы по степени тяжести МФА, при этом не было выявлено различий по возрасту, тяжести острой сердечной недостаточности и миокардиальной дисфункции во вновь сформированных четырех подгруппах.
Сохранялась вышеописанная закономерность в виде достоверных различий концентрации Nt-proBNP в зависимости от выраженности некоронарогенного атеросклероза. Так, в группе пациентов без МФА (п=6) после уравнивания медиана Nt-proBNP составила 32,42 (26,11; 66,52) фмоль/мл, в группе пациентов с малыми стенозами (п=40) - 37,66 (29,78; 78,54) фмоль/мл, в группе с умеренными стенозами (п=16) — 45,41 (17,79; 61,04) фмоль/мл и в группе с выраженными (п=7) неко-ронарными стенозами — 53,72 (36,43; 116,1) фмоль/мл (р ^=0,04).
Таким образом, даже после уравнивания групп по проявлениям сердечной недостаточности и возрасту, т. е. при устранении влияния факторов, самостоятельно оказывающих влияние на концентрацию Nt-proBNP и прогноз ИМ, сохранялись различия его значений в зависимости от выраженности мультифокального атеросклероза.
Обсуждение
Данные литературы о зависимости уровня Nt-proBNP от количества и тяжести поражения коронарного и некоронарного русла малочисленны и противоречивы. Так, существуют данные о зависимости уровня Nt-proBNP от количества пораженных коронарных артерий: уровень Nt-proBNP был значительно выше у больных с поражением трех сосудов по сравне-
нию с больными, имеющими двух или однососудистое поражение. У больных со стенозом передней нисходящей артерии уровень Nt-proBNP был выше в сравнении с пациентами, имеющими поражение других коронарных артерий [8].
По результатам настоящего исследования определено, что тяжесть коронарного атеросклероза может оказывать влияние на концентрацию показателя мио-кардиальной дисфункции — Nt-proBNP: выявлена тенденция к повышению значений этого маркера в группах пациентов с трехсосудистым поражением и тяжелой степенью коронарного атеросклероза, оцененной по шкале SYNTAX.
Однако более убедительные данные выявлены при оценке влияния на Nt-proBNP некоронарного атеросклероза. Определено, что с увеличением степени стенотического поражения и распространенности некоронарного атеросклероза возрастает концентрация маркера миокардиальной недостаточности — Nt-proBNP — независимо от других факторов: возраста, наличия клиники сердечной недостаточности и миокардиальной дисфункции.
Гипотеза, положенная в основу настоящего исследования, строилась на том, что концентрация Nt-proBNP определяется не только степенью миокардиальной дисфункции, но и рядом других факторов, в частности, степенью выраженности коронарного и некоронарного атеросклероза. Данная концепция явилась результатом анализа следующих фактов.
Во-первых, существует ряд исследований, доказавших прогностическую ценность определения Nt-proBNP у больных ИМ не только с позиции оценки вероятного прогрессирования сердечной недостаточности [9, 10]. Несмотря на устоявшееся мнение о том, что использование Nt-proBNP может быть полезно только для выделения группы пациентов с сердечной недостаточностью и прогнозирования ее течения [11], информативность BNP и Nt-proBNP у больных с ИБС без ХСН изучают в течение многих лет. В исследовании Rogers R. K. по величине мозговых натрий — уретиче-ских пептидов (BNP, Nt-proBNP) было возможно прогнозирование риска развития обострений коронарного атеросклероза (инфарктов миокарда) у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца независимо от величины фракции выброса левого желудочка. При этом механизм повышения уровня мозговых натрий — уретических пептидов лишь частично может быть объяснен дисфункцией левого желудочка и остается до конца не изученным [12].
В исследовании FRISC оценивалось прогностическое значение однократного измерения Nt-proBNP на начальном этапе обследования у 755 пациентов с ИМ без подъема сегмента ST. Средний уровень Nt-proBNP был независимым фактором риска развития смертельного исхода и повторного инфаркта миокарда в течение последующих 40 месяцев наблюдения. Данный факт
позволил авторам прийти к выводу о том, что измерение уровня Nt-proBNP на ранних этапах диагностики существенно улучшает раннюю стратификацию риска пациентов с признаками ИМ без подъема сегмента ST [13]. В исследовании De Lemos показано, что у пациентов с острым коронарным синдромом высокие концентрации BNP и Nt-proBNP предсказывают более высокую вероятность летальных исходов повторных эпизодов атеротромбоза в течение одного года наблюдения независимо от других прогностических переменных, в том числе фракции выброса левого желудочка и тяжести сердечной недостаточности [14].
Во-вторых, рядом исследований подтвержден факт выделения Nt-proBNP сосудистым эндотелием, что может объяснять зависимость его концентрации от тяжести мультифокального атеросклероза. Так, в экспериментальном исследовании Bold показано компенсаторное выделение Nt-proBNP эндотелием коронарных артерий при моделировании ишемии [15]. Такой механизм может рассматриваться как один из вариантов адаптогенеза прекондиционирования.
Авторы другого исследования пришли к заключению, что высокий уровень BNP у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца перед плановым чрескожным коронарным вмешательством является предиктором эндотелиального феномена «no-reflow», когда кровоток по магистральной артерии после ангиопластики не восстанавливается вследствие массивной острой дисфункции эндотелия [8].
По результатам различных исследований показано, что повышение Nt-proBNP может ассоциироваться с состояниями, сопровождающимися эндотелиальной дисфункцией и ишемией различной локализации: пожилым возрастом, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, нарушением функций почек [11]. Таким образом, уровень Nt-proBNP зависит он множества факторов, но, в то же время, все они связаны с неблагоприятным прогнозом, а значит Nt-proBNP может использоваться в качестве прогностического параметра. Нельзя исключить и то, что у больных с мультифокальным атеросклерозом общее периферическое сопротивление всегда выше, этим объясняется повышенная гемодинамическая нагрузка на миокард левого желудочка у этих пациентов, что является одной из причин более высокой концентрации Nt-proBNP в отсутствии проявлений систолической сердечной недостаточности. Так, согласно результатам исследования Беленкова Ю. Н. и Мареева В. Ю. [6] при наличии у пациента с ИБС признаков некоронарного атеросклероза, оцениваемого по величине лодыжечно-плечевого индекса, усугубляются проявления бивентрикулярной сердечной недостаточности. Авторами выявлена достоверная корреляционная связь между увеличением периферического сосудистого сопротивления, нарастанием тяжести сердечной недостаточности и концентрацией Nt-proBNP.
Таким образом, повышение концентрации Nt-proBNP может быть вызвано различными причинами, ряд из которых напрямую не связан с проявлениями сердечной недостаточности, а отражает некоторые классические факторы риска сердечнососудистых осложнений, в частности, распространенность и объем атеросклеротического поражения артериальных бассейнов. Данный факт, безусловно, требует дальнейшего подтверждения и анализа. Однако имеющиеся в настоящее время данные позволяют рассматривать концентрацию Nt-proBNP в качестве интегрального прогностического параметра — «кластера» суммарного сердечно-сосудистого риска [15].
Литература
1. Barbarash L. S., Kashtalap V. V., Zykov M. V. et al. Prevalence and clinical significance of polyvascular artery disease in patients with ST elevation myocardial infarction. Cardiology and cardiovascular surgery 2010, 5: 31-36. Russian (Барбараш Л. С., Кашталап В. В., Зыков М.В и др. Распространенность и клиническая значимость мультифокаль-ного атеросклероза у пациентов с инфарктом миокарда и подъемом сегмента ST. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия 2010, 5:31-36).
2. Dudanov I.P., Petrovskiy V. I., Subbotina N. S. Polyvascular artery disease: clinical and pathogenetic aspects of ischemic organ injury. Petrozavodsk: 2004, р.240 Russian (Дуданов И. П., Петровский В. И., Субботина Н. С. Мультифокальный атеросклероз: клинико-патогенетические аспекты ишемических органных поражений. Петрозаводск: 2004, с. 240).
3. Barbarash O. L., Zykov M. V., Kashtalap V. V. et al. Prognostic value of different inflammation markers in ST elevation myocardial infarction. Cardiology 2011, 3: 24-30. Russian (Барбараш О. Л., Зыков М. В., Кашталап В. В. и др. Прогностическая ценность различных маркеров воспаления при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST. Кардиология 2011, 3:24-30).
4. Shavrin A. P., Khovaeva Ja. B., Chereshnev V. A. et al. Inflammation markers in atherogenesis. Cardiovascular therapy and prevention 2009, 3: 13-15. Russian (Шаврин А. П., Ховаева Я. Б., Черешнев В.А. и др. Маркёры воспаления в процессе развития атеросклероза. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009, 3:13-15).
5. Ruda M.Y, Shakhnovich R. M., Shreyder E. V. Prognostic influence of inflammation markers and NT-proBNP in different ACS management strategies. Cardiology bulletin. 2008; Т. III 2: 44-52. Russian (Руда М. Я., Шахнович Р. М., Шрейдер Е. В. Прогностическое влияние маркеров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения больных с ОКС. Кардиол. вестн. 2008, Т. III, 2:44-52).
6. Belenkov Y N., Mareev V.Y Ageev F. T. Heart failure paradoxes: a turn of century's perspective. Heart failure. 2000, 1:4-7. Russian (Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф.Т. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков Сердеч. недостаточность. 2000, 1:4-7).
7. Mitkovskaya N. P., Gerasimenok D. S., Khodosovskaya E. V. et al. Inflammation response activity in patients with acute coronary syndrome and acute ischemic brain injury.
Заключение
В работе выявлена зависимость концентрации Nt-proBNP от тяжести и распространенности атеросклероза, в большей степени некоронарного, у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST вне зависимости от других факторов, влияющих на выделение мозговых натрий — уретических пептидов (возраста, тяжести сердечной недостаточности и миокардиальной дисфункции), что может быть использовано в практической деятельности, с целью прогнозирования не только неблагоприятных исходов, связанных с декомпенсацией сердечной недостаточности, но, вероятно, и повторных сердечно-сосудистых событий, ассоциированных с атеросклерозом.
Medical Journal 2008, 3:34-37. Russian (Митьковская Н. П., Герасименок Д. С., Ходосовская Е. В. и др. Активность воспалительного ответа у пациентов с сочетанием острого коронарного синдрома и острого ишемического повреждения мозга. Мед. журн. 2008, 3: 34-37).
8. Palazzuoli A., Gennari L., Calabria P. et al. Relation of plasma brain natriuretic peptide levels in non-ST- elevation coronary disease and preserved systolic function to number of narrowed coronary arteries. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 96:1705-10.
9. Morrow D. A., de Lemos J. A., Sabatine M. S. et al. Evaluation of B-type natriuretic peptide for risk assessment in unstable angina/non- ST-elevation myocardial infarction-B- type natriuretic peptide and prognosis in TACTICS-TIMI 18. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41:1264-72.
10. Shrejder E. V., Shahnovich R. M., Kaznacheeva E. I. Comparative dynamics of inflammation markers and NT-proBNP in different management strategies of acute coronary syndrome patients. Cardiology 2008, 8: 20-27. Russian (Шрейдер Е.В., Шахнович Р. М., Казначеева Е. И. Сравнительная динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения больных с острым коронарным синдромом. Кардиология. 2008, 8: 20-27).
11. G. McDowell, C. Shaw, K. Buchanan et al. The natriuretic peptide family. Eur. J. Clin. Invest. 1995; 25:291-298.
12. Rogers R. K., May H. T., Anderson J. L. et al. Prognostic value of B-type natriuretic peptide for cardiovascular events independent of left ventricular end-diastolic pressure. American Heart Journal. 2009;158; 5:.777-83.
13. B. Lindahl, J. Lindback, T. Jernberg et al. Serial analyses of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a Fragmin and fast Revascularisation during In Stability in Coronary artery disease (FRISC)-II substudy. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45:533-541.
14. De Lemos, J. A. Natriuretic peptides in the prognosis and management of acute coronary syndromes. J. A. de Lemos, W. F. Peacock, P. A. McCullough. Rev. Cardiovasc. Med. 2010; 11, 2: 24-34.
15. А. Bold, М. Bold. Determinants of natriuretic peptide production by the heart: basic and clinical implications. J. Invest. Med. 2005; 53, 7:371-377.
N-terminal brain natriuretic propeptide as a marker of multifocal atherosclerosis in patients with ST segment elevation myocardial infarction
Barbarash O. L. 1'2, Usoltseva E. N.1, Shafranskaya K. S.1, Zykov M.V. 1'2, Gruzdeva O. V.1, Polikutina O. M.1, Kashtalap V.V. 1
Aim. To investigate the association between serum levels of N-termlnal brain natriuretic propeptide (Nt-proBNP) and the severity of coronary and non-coronary atherosclerosis in patients with myocardial infarction and ST segment elevation (STEMI). Material and methods. The study included 186 STEMI patients. All participants underwent coronary angiography and angioplasty with infarct-related artery stenting, as well as the screening assessment of non-coronary atherosclerosis of brachiocephalic arteries and large lower extremity arteries. The measurement of Nt-proBNP levels was performed 10-14 days after the STEMI onset. Results. Nt-proBNP levels were not associated with the severity of coronary atherosclerosis. However, patients with more advanced non-coronary atherosclerosis and a higher number of affected non-coronary vessels demonstrated elevated Nt-proBNP concentrations. After adjustment for age, severity of heart failure and myocardial dysfunction, Nt-proBNP were still associated with atherosclerosis multifocality.
Conclusion. In STEMI patients, Nt-proBNP concentrations were associated with severity and multifocality of non-coronary atherosclerosis. This could be used in clinical practice for predicting the risk of repeat atherosclerotic cardiovascular events.
Russ J Cardiol 2012, 3 (95): 12-18
Key words: atherosclerosis, myocardial infarction, brain natriuretic propeptide.
1Research Institute of Complex Cardiovascular Problems, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Kemerovo, Russia; Kemerovo State Medical Academy2, Kemerovo, Russia.
