CC BY
37
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Возможно ли улучшить контроль
Л' о о
над бронхиальной астмой в реальной клинической практике?
Т.Н. Карнозова1, А.С. Белевский
2
1 К.м.н., врач-пульмонолог ФГБУ "ФКЦ ВМТ" ФМБА России, Москва 2 Д.м.н., профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФДПО ФГБОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва
Бронхиальная астма (БА) — гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, ощущение заложенности в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей [1]. В настоящее время в мире 334 млн. человек страдают БА [2]. Эта патология является самой распространенной хронической болезнью среди детей. Всемирная организация здравоохранения признает, что БА — это одна из важнейших проблем общественного здравоохранения [3].
Современные цели терапии БА заключаются в достижении и поддержании контроля симптомов БА в течение длительного времени, а также в минимизации рисков будущих обострений БА, фиксированной обструкции дыхательных путей и нежелательных побочных эффектов терапии [1]. Несмотря на широкий выбор препаратов, которые продемонстрировали эффективность в лечении БА в двойных
слепых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и были включены в международные и национальные клинические рекомендации [1, 4], число больных с контролируемой БА варьирует от 40 до 67% в различных странах [5—8].
Основными причинами недостаточного контроля БА являются ошибочный диагноз, неправильная техника ингаляции, низкая приверженность лечению, курение, коморбидные состояния, индивидуальная вариабельность ответа на фармакотерапию.
По мнению экспертов Международной группы по оказанию помощи при респираторных заболеваниях в первичном звене, основными причинами недостаточного контроля БА являются ошибочный диагноз, неправильная техника ингаляции, низкая приверженность лечению, недостаточная эффективность молекул, курение, коморбид-ные состояния, индивидуальная вариабельность ответа на фармакотерапию [9]. При проведении традиционных РКИ новых препаратов пациентов отбирают по строгим
критериям и эффективность лекарства изучается на "идеальном больном", а в реальной клинической практике к врачам приходят совсем другие пациенты [10]. Получается, что РКИ из-за особенностей дизайна не позволяют получить репрезентативные данные по разным группам пациентов, характерных для повседневной клинической практики. Поэтому РКИ по изучению эффективности препарата надо дополнять приближенными к реальной практике исследованиями, которые отображают результативность. При таком типе исследований выборка значительно шире за счет более мягких критериев включения [10, 11].
Результаты Солфордского исследования
18 октября 2017 г. на XXVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания международная фармацевтическая компания GlaxoSmithKline представила результаты инновационного Сол-фордского исследования легких в области БА (Salford Lung Study — Asthma). Это первое проспективное РКИ III фазы с открытым дизай-
.Астма и аллергия
151
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Рандомизация
4233 пациента
• Возраст >18 лет
• Подтвержденный установленный диагноз: БА
• Прием ИГКС или ИГКС/ДДБА
• Клинические симптомы БА
ВИ/ФФ: открытое клиническое исследование
3 телефонных опроса: на 12-й, 24-й и 40-й неделе
Визит рандомизации
• Рутинный опрос респираторного больного
• Инструкция по использованию ингалятора
• Оценка по АСТ
Первичная конечная точка Визит 4 (24-я неделя)
Оценка общего балла ACT и его изменения от исходного
Последний визит исследования
• Рутинный опрос респираторного больного
• Оценка по ACT
Рандомизация
Стандартное лечение
(с применением ИГКС или ИГКС/ДДБА)
Рис. 1. Дизайн исследования Salford Lung Study — Asthma [12]. ACT — Asthma Control Test (тест по контролю БА).
ном, которое проводилось в условиях, максимально приближенных к реальной клинической практике [12]. Целью исследования было сравнение результативности и профиля безопасности комбинации вилантерола и флутиказона фуроа-та (ВИ/ФФ) при приеме в дозах 22/92 и 22/184 мкг 1 раз в день соответственно в сравнении со стандартной поддерживающей терапией, используемой в клинической практике.
В исследовании приняли участие 4233 пациента старше 18 лет с подтвержденным диагнозом БА, проживавшие в Солфорде и Южном Манчестере и находившиеся под наблюдением в 74 центрах первичной медико-санитарной помощи, которые получали постоянную поддерживающую терапию ингаляционными глюкокортикостерои-дами (ИГКС) или их комбинациями с длительнодействующими Р2-агонистами (ДДБА). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Из исследования исключа-
лись только пациенты, перенесшие недавно эпизод жизнеугрожающе-го обострения БА, а также с наличием хронической обструктивной болезни легких и опасных для жизни тяжелых сопутствующих заболеваний.
В реальной клинической практике шансы достижения контроля в 2 раза выше у пациентов с БА, леченных комбинацией виланте-рол/флутиказона фуроат, по сравнению с пациентами, получающими стандартную терапию.
Солфорд и его окрестности были выбраны для проведения исследования нового формата не случайно. Здесь наблюдается низкий уровень миграции среди населения и при этом хорошо развит цифровой компонент организации сферы здравоохранения. Все сведения из медицинских учреждений и местных аптек поступают в единую базу данных. Дизайн исследования представлен на рис. 1. Протоколом исследования предусматривалось
52-недельное наблюдение со сбором информации об эффективности и безопасности терапии и оценкой конечных точек на 12-й, 24-й, 40-й неделе и через 12 мес терапии.
На визите рандомизации пациентов случайным образом распределяли в одну из двух групп. В 1-й группе назначалась терапия исследуемой комбинацией ВИ/ФФ (22/92 или 22/184 мкг 1 раз в день в порошковом ингаляторе Эллип-та), во 2-й группе продолжалось использование стандартной поддерживающей терапии (монотерапия ИГКС или ИГКС/ДДБА 2 раза в день). Врачи могли модифицировать терапию в соответствии с результатами оценки контроля БА и исходя из своего клинического опыта. Разрешалось увеличение, уменьшение объема терапии и добавление другой терапии, а также перевод больных с ВИ/ФФ на стандартную терапию, но не наоборот. Первичной конечной точкой исследования являлась доля пациентов, у которых отмечался ответ на лечение на 24-й неделе. Ответом
рамжина
rf .Дстма и аллергия • 2/2019
Iii!
Практикум
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
80 -
70 -
вГ В 60 -
к о 50 -
а 40 _
о @ о 30 -
р 20 -
й 10 0 -
Стандартная ВИ/ФФ терапия (п=1512) (п = 1514)
Рис. 2. Количество больных, достигших ответа на лечение (улучшение контроля БА) в группах препарата Релвар Эллипта и стандартной терапии (отношение шансов 2,00; 95% доверительный интервал 1,70-2,34; р < 0,001) [12].
Шансы достижения контроля
1,27
Шансы достижения контроля
2,44
Ответ на терапию Стандартная терапия (n = 1514) ВИ/ФФ (n = 1512)
n 1399 1373
Достигли 784 (56%) 977 (71%)
Не достигли 615 (44%) 396 (29%)
Рис. 3. Шансы достижения контроля БА в группах препарата Релвар Эллипта и стандартной терапии [12].
на лечение считалось значительное улучшение контроля БА: сумма баллов >20 в тесте по контролю БА (Asthma Control Test, АСТ) или увеличение суммы баллов на >3 от исходной. Этот показатель оценивался только у больных с исходной суммой баллов по АСТ <20 (популяция для первичного анализа эффективности). По результатам
исследования, через 24 нед при первичном анализе эффективности количество больных, достигших ответа на лечение комбинацией ВИ/ФФ, составило 71%, а ответа на стандартную терапию — 56% (рис. 2). Шансы улучшения контроля БА в группе ВИ/ФФ были в 2 раза выше, чем в группе продолжавших лечение с помощью стандартного подхода (рис. 3). Увеличение доли пациентов, достигших ответа на лечение, наблюдалось как в подгруппе больных, получавших до включения в исследование монотерапию ИГКС, так и у лиц, получавших ИГКС/ДДБА. Различия в уровне контроля отмечались в течение всего периода наблюдения (через 12, 24, 40 и 52 нед исследования). Лучший ответ на терапию в группе комбинации ВИ/ФФ сохранялся во всех подгруппах, в которых проводился анализ. Результат не зависел от статуса курения, исходной степени снижения контроля БА по данным АСТ, количества тяжелых обострений БА за последний год, предыдущей терапии.
Частота серьезных нежелательных явлений была равной в обеих группах, частота пневмонии как критерия безопасности особого интереса была невысокой в обеих группах. Новых предупреждений по безопасности во время исследования не получено. Таким образом, по данным Солфордского исследования было продемонстрировано, что в реальной клинической практике шансы достижения контроля в 2 раза выше у пациентов, получавших лечение комбинацией ВИ/ФФ, чем у пациентов, которым проводилась стандартная терапия. У значимо большего количества
пациентов улучшался и был достигнут контроль по баллам ACT в группе исследуемой комбинации в сравнении с группой стандартной терапии [12, 13].
Комбинация ВИ/ФФ в лечении БА в реальной клинической практике
Релвар Эллипта — первый и единственный представитель нового поколения комбинированных препаратов ИГКС/ДДБА 24-часового действия, т.е. с возможностью приема 1 раз в сутки. В исследованиях установлено, что вероятность точного соблюдения режима терапии гораздо выше, когда препарат назначается 1 раз в сутки, чем при двукратном приеме [14, 15]. Ви-лантерол по сравнению с салме-теролом обладает более быстрым началом и большей продолжительностью действия с гораздо более высокой селективностью в отношении Р2-адренорецепторов [16]. Флутиказона фуроат по сравнению с флутиказона пропионатом (ФП) имеет более длительную продолжительность действия, большую аффинность к рецептору и большую эффективность в клетках дыхательных путей, что позволяет использовать его 1 раз в день для контроля БА [17, 18]. Клинические исследования препарата ВИ/ФФ демонстрируют его значимо более высокую эффективность в сравнении с монотерапией ИГКС (ФФ), применяемыми в эквипотентных дозах, в отношении функции легких, снижения частоты обострений и улучшения качества жизни [19—21].
Еще одно преимущество — это инновационное устройство доставки Эллипта, в котором выпускается
S31 К
.Астма и аллергия
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
комбинация ВИ/ФФ. Отличительной чертой устройства Эллипта является простота использования, которая заключается в одноэтап-ной активации ингалятора. Известно, что в случае ошибки в технике ингаляции снижается эффективность терапии. Чем проще ингаляционное устройство, тем меньше ошибок совершает пациент при его использовании. В клинических исследованиях при сравнении с другими устройствами доставки было отмечено, что времени на обучение технике применения Эллипты затрачивается гораздо меньше, а процент критических ошибок при выполнении ингаляции значимо ниже [22].
Флутиказона фуроат характеризуется более высокой локальной эффективностью при более низком системном воздействии по сравнению с флутиказона пропио-натом и будесонидом.
Как мы знаем, врачей, применяющих ИГКС, беспокоит высокая активность этих препаратов. Существует ложное представление о том, что сильнодействующий препарат имеет более высокую системную активность, что приводит к развитию нежелательных побочных эффектов. 30 сентября на ERS International Congress 2019 (Международный конгресс Европейского респираторного общества 2019), прошедшем в Мадриде, P. Daley-Yates et al. из Великобритании представили результаты исследования, в котором изучался терапевтический индекс трех ИГКС — ФФ, ФП и будесонида. Терапевтический индекс отражает зависимость
между локальной эффективностью и системным эффектом вещества. Оказалось, что наиболее высокий терапевтический индекс имел место у ФФ по сравнению с ФП и будесонидом. В этом исследовании он составил 18,6; 1,8 и 1,31 для ФФ, ФП и будесонида соответственно. Кроме того, было отмечено, что у ФФ наиболее широкое терапевтическое окно по сравнению с другими молекулами. Для подавления активности кортизола плазмы необходимо максимальную зарегистрированную дозу ФФ (200 мкг) увеличить в 3 раза. В этом клиническом исследовании было четко продемонстрировано, что ФФ характеризуется более высокой локальной эффективностью при более низком системном воздействии по сравнению с ФП и будесонидом [23]. Таким образом, можно предположить, что высокая результативность комбинации ВИ/ФФ в улучшении контроля БА в реальной клинической практике обусловлена повышением приверженности лечению за счет удобного режима дозирования, простой техники ингаляции, меньшего риска нежелательных системных эффектов.
Заключение
Контроль БА в мире остается недостаточным. Среди основных причин отсутствия контроля БА необходимо выделить прежде всего низкую приверженность назначенному лечению, неправильную технику ингаляции и недостаточную эффективность молекул. Рандомизированные клинические исследования из-за особенностей дизайна не позволяют получить репрезентативные данные по разным
группам пациентов, характерным для повседневной клинической практики. Солфордское исследование легких — крупнейшее РКИ нового формата — продемонстрировало эффективность комбинации ВИ/ФФ в достижении и улучшении контроля БА по сравнению со стандартной терапией в условиях реальной клинической практики. Результативность Релвара в клинической практике обеспечивают эффективные молекулы длительного действия (ВИ/ФФ), удобный режим дозирования (1 раз в сутки) и ингалятор Эллипта (простая техника ингаляции).
Список литературы
1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2019. Available from: https://ginasthma.org/ wp-content/uploads/2019/06/GINA-2019-main-report-June-2019-wms.pdf Accessed 2019 Oct 18.
2. Global Asthma Report. Auckland, Global Asthma Network, 2014 Available from: http://www.globalasthmareport. org/resources/Global_Asthma_ Report_2014.pdf Accessed 2019 Oct 18.
3. Всемирная организация здравоохранения. Хронические респираторные заболевания. Астма. Доступно по: http://www.whogis.com/respiratory/ asthma/ru/ Ссылка активна на 18.10.19.
4. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. 2018. М.: Российское респираторное общество, 2018. 90 с.
5. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. The European Respiratory Journal 2000 Nov;16(5):802-7.
6. Price D, Fletcher M, van der Molen T. Asthma control and management in 8,000 European patients: the REcognise Asthma and Link to Symptoms and Experience (REALISE) survey. NPJ Primary Care Respiratory Medicine 2014 Jun;24:14009.
рамжина
.Астма и аллергия • 2/2019
Iii!
'^ШЩМШм
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
7. Demoly P, Annunziata K, Gubba E, Ad-amek L. Repeated cross-sectional survey of patient-reported asthma control in Europe in the past 5 years. European Respiratory Review: An Official Journal ofthe European Respiratory Society 2012 Mar;21(123):66-74.
8. Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гав-ришина Е.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА. Пульмонология. 2011;(6):87-93.
9. Ненашева Н.М. Как повысить приверженность лечению и улучшить контроль при бронхиальной астме, или Невозможное возможно. Эффективная фармакотерапия 2019;15(15):18-23.
10. Herland K, Akselsen JP, Skjonsberg OH, Bjermer L. How representative are clinical study patients with asthma or COPD for a larger "real life" population of patients with obstructive lung disease? Respiratory Medicine 2005 Jan;99(1):11-9.
11. Berger ML, Dreyer N, Anderson F, Towse A, Sedrakyan A, Normand SL. Prospective observational studies to assess comparative effectiveness: the ISPOR good research practices task force report. Value in Health: The Journal of the International Society for Pharmacoeco-nomics and Outcomes Research 2012 Mar-Apr;15(2):217-30.
12. Woodcock A, Vestbo J, Bakerly ND, New J, Gibson JM, McCorkindale S, Jones R, Collier S, Lay-Flurrie J, Frith L, Jacques L, Fletcher JL, Harvey C, Sved-sater H, Leather D; Salford Lung Study Investigators. Effectiveness of fluticasone furoate plus vilanterol on asthma control in clinical practice: an open-label, par-
allel group, randomised controlled trial. Lancet 2017 Nov;390(10109):2247-55.
13. Варгина В.Н., Барабанова Е.Н. Сол-фордское исследование — путь к улучшению контроля над бронхиальной астмой в реальной клинической практике (обзор клинического исследования). Пульмонология 2017;27(5):672-8.
14. Tamura G, Ohta K. Adherence to treatment by patients with asthma or COPD: comparison between inhaled drugs and transdermal patch. Respiratory Medicine 2007 Sep;101(9):1895-902.
15. Wells KE, Peterson EL, Ahmedani BK, Williams LK. Real world effects of once vs greater daily inhaled corticosteroid dosing on medication adherence. Annals of Allergy, Asthma & Immunology: Official Publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology 2013 Sep;111(3):216-20.
16. Cazzola M, Page CP, Rogliani P, Matera MG. P2-agonist therapy in lung disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2013 Apr;187(7):690-6.
17. Valotis A, Hogger P. Human receptor kinetics and lung tissue retention of the enhanced-affinity glucocorticoid flutica-sone furoate. Respiratory Research 2007 Jul;8:54.
18. Rossios C, To Y, To M, Ito M, Barnes PJ, Adcock IM, Johnson M, Ito K. Long-acting fluticasone furoate has a superior pharmacological profile to fluticasone propionate in human respiratory cells. European Journal of Pharmacology 2011 Nov;670(1):244-51.
19. O'Byrne PM, Bleecker ER, Bateman ED, Busse WW, Woodcock A, Forth R, Tol-er WT, Jacques L, Lotvall J. Once-daily
fluticasone furoate alone or combined with vilanterol in persistent asthma. The European Respiratory Journal 2014 Mar;43(3):773-82.
20. Bateman ED, O'Byrne PM, Busse WW, Lötvall J, Bleecker ER, Andersen L, Jacques L, Frith L, Lim J, Woodcock A. Once-daily fluticasone furoate (FF)/vilanterol reduces risk of severe exacerbations in asthma versus FF alone. Thorax 2014 Apr;69(4):312-9.
21. Bardsley G, Daley-Yates P, Baines A, Kempsford R, Williams M, Mallon T, Braithwaite I, Riddell K, Joshi S, Ba-reille P, Beasley R, Fingleton J; Study Team. Anti-inflammatory duration of action of fluticasone furoate/vilanterol trifenatate in asthma: a cross-over randomised controlled trial. Respiratory Research 2018 Jul;19(1):133.
22. van der Palen J, Thomas M, Chrystyn H, Sharma RK, van der Valk PD, Goosens M, Wilkinson T, Stonham C, Chau-han AJ, Imber V, Zhu CQ, Svedsater H, Barnes NC. A randomised open-label cross-over study of inhaler errors, preference and time to achieve correct inhaler use in patients with COPD or asthma: comparison of ELLIPTA with other inhaler devices. NPJ Primary Care Respiratory Medicine 2016 Nov;26:16079.
23. Daley-Yates P, Brealey N, Kumar B, Thomas S, Austin D, Shabbir S, Harrison T, Singh D, Barnes N. Dose responses for topical efficacy and systemic activity, dose equivalence and relative therapeutic index for fluticasone furoate (FF), fluti-casone propionate (FP) and budesonide (BUD) in asthmatic subjects. ERS International Congress. Madrid, 2019. Late Breaking Abstract 0A2106.
К
■■■нёл!
