Возможная роль транстиретина в биологическом механизме пептидной нейропротекции

Вьюнова Татьяна Владимировна; Медведева Е.В.; Андреева Л.А.; Дергунова Л.В.; Лимборская С.А.; Мясоедов Н.Ф.

Вьюнова Т.В., Медведева Е.В., Андреева Л.А., Дергунова Л.В., Лимборская С.А., Мясоедов Н.Ф.

возможная роль транстиретина в биологическом механизме

ПЕПТИДНОЙ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной генетики Российской академии наук,

123182, Москва, Россия

Пептидный препарат семакс успешно зарекомендовал себя при лечении ишемического инсульта, однако механизмы его действия до сих пор неясны и активно изучаются. Наши недавние исследования, проведенные с использованием полногеномного анализа транскриптома, показали, что в условиях фокальной ишемии мозга крыс введение семакса изменяет профиль транскрипционной активности многих генов, при этом отмечается необычайно высокая разница в уровнях транскрипции гена, кодирующего белок транстиретин (Тг), у крыс в патологических условиях ишемии и при введении семакса при ишемии. Высокое сходство эффектов Тг и сопряженных с ним молекулярных систем с эффектами семакса при ишемическом инсульте позволило нам предположить, что нейропротекторные механизмы семакса (возможно, и других регуляторных пептидов) могут осуществляться через действие Тг. В данном обзоре рассмотрены роль Тг в ЦНС и возможное участие его в механизме нейропротективного действия семакса.

Ключевые слова: регуляторные пептиды, семакс, транстиретин (преальбумин), церебральная ишемия, нейропро-текция.

DOI 10.18821/0208-0613-2016-34-3-104-109.

Введение

Высокую эффективность при клиническом использовании в условиях повреждения мозга вследствие ишемии показали лекарственные препараты на основе регулятор-ных пептидов. Одним из таких соединений, характеризующихся отсутствием негативных побочных эффектов, является семакс — препарат, восстанавливающий способность к обучению [1] и проявляющий антиамнестические [2] и нейропротекторные свойства при гипоксическом повреждении тканей мозга вследствие ишемического инсульта [3]. Клиническое применение семакса доказало его высокую эффективность в борьбе с последствиями ише-мического инсульта и иных повреждений мозга [4—6]. Однако механизм биологического действия семакса по-прежнему неясен. Полногеномный анализ экспрессии генов показал, что в условиях фокальной ишемии мозга крыс введение семакса значительно меняет транскрипционный профиль [7], при этом отмечается необычайно высокая разница в уровнях транскрипции гена транстире-тина (яг) у крыс с ишемией и при введении семакса при ишемии [8]. В данном обзоре рассматривается функциональная роль Тг в центральной нервной системе (ЦНС), а также возможный Тг-опосредованный механизм нейро-протективного действия семакса.

Строение и локализация Тг у млекопитающих

Термин Транс-Ти-Ретин, используемый с 1981 г., отражает способность белка транспортировать тироксин

Примечание к статье:

Обозначения генов, белков человека и животных в обзоре использованы в соответствии с международной номенклатурой, представленной в базах данных МСВ1. Белок транстиретина человека обозначается как ТТЯ, животного - Т1г, обозначение генов дается курсивом для человека и животного соответственно TTR и Пг .

Для корреспонденции: Вьюнова Татьяна Владимировна (Vyunova ТаЬапа Vladimirovna), p2@list.ru

(Т4) (тироидный гормон), а также ретинол [9]. Молекулярная масса Ttr составляет 55 кД, а функционально активный белок формируют 4 субъединицы [10]. У взрослых млекопитающих синтез Ttr обнаружен в основном в печени, плаценте, пигментном эпителии сетчатки глаза и сосудистом сплетении [11], при этом Ttr, снтезирован-ный в различных частях организма, практически не смешивается: синтезированный печенью Ttr из кровотока в ЦНС практически не проникает [12]. Подтверждено, что синтез Ttr в ЦНС у млекопитающих происходит не только в сосудистом сплетении [13], но и в нейронах и гиппокампе [12].

Нейробиологические эффекты транстиретина

Белок TTR играет важнейшую роль в обеспечении нормального состояния ЦНС организма и обеспечении когнитивных процессов, связанных с памятью, эмоциональным состоянием и психическим здоровьем [14]. Показано, что Ttr вовлечен в поддержание нормальных когнитивных функций у стареющих животных, а снижение его экспрессии коррелирует с ухудшением памяти [15]. Мыши, нокаутированные по гену Ttr, проявляют сенсорномоторные расстройства [16], а также менее подвержены депрессии, чем их дикие сородичи [17]. Изменения в уровне TTR в ЦНС обнаружены также при течении различных психических расстройств, таких как депрессия, биполярные расстройства, мании и психозы, в том числе шизофрения [12, 14]. Патологические каскады ишемического повреждения тканей головного мозга также в значительной степени влияют на экспрессию и синтез TTR: G. Gao и соавт. [18] рассматривают TTR в плазме крови как маркер положительного клинического исхода у молодых пациентов с инфарктом мозга. В экспериментальной модели церебральной ишемии у мышей Ttr, присутствующий в спинномозговой жидкости, способен влиять на выживание нейронов пенумбры (области, прилежащей к очагу инсульта) при ослаблении синтеза белка HSF1 (heat shock factor 1) [19].

Транспортная функция белка TTR и эффекты переносимых им молекул

Тиреоидные гормоны в ЦНС

Транспортная функция TTR как переносчика тироксина (T4) и ретинола является, пожалуй, наиболее подробно исследованной на сегодняшний день. TTR является промежуточным звеном в цепочке доставки T4 из места его синтеза в клетки-мишени мозга [20]. В организме около 99% T. связано с белками-переносчиками, при этом в ЦНС TTR связывает до 80% гормона [14]. Тироидные гормоны (thyroid hormones, THs): трийодти-ронин (T3) и тироксин (T4) в тканях мозга присутствуют в равных количествах, при этом в телах астроцитов происходит конвертация T4 в T3 [21]. Поэтому эффекты T4 и T3 принято рассматривать совместно.

Следствием нарушения функций THs в ЦНС являются когнитивные нарушения и поведенческие отклонения, схожие по симптомам с депрессией, маниями, деменцией и биполярным расстройством [22].

THs играют значительную роль в развитии нервной системы, регулируя цитоархитектонику, нейрональный

Схема предположительного механизма нейропротективного действия семакса в условиях церебральной ишемии

рост и синаптогенез, при этом рецепторы THs широко распределены по ЦНС [23]. THs принимают участие в нейрогенезе в субвентрикулярной зоне гиппокампа взрослых млекопитающих [24].

Эффекты ретинола в ЦНС

TTR взаимодействует с ретинолом не напрямую, а образует функциональный комплекс, состоящий из TTR, ретинола и ретинол-связывающего белка (retinol binding protein, RBP) [25]. Как и в случае с THs, нарушения, связанные с синтезом и метаболизмом ретиноидов (метаболических форм ретинола), ведут к появлению целого спектра нарушений в ЦНС — от когнитивных нарушений и нейродегенерации [26] до шизофрении [27, 28]. Ретиноиды участвуют в регуляции роста и диффе-ренцировки клеток, синаптической пластичности и нейрогенезе, а также активно влияют на процессы памяти, обучения и поведения [29, 30]. В целом ретиноиды являются регуляторами активности транскрипции огромного числа генов, кодирующих рецепторы и переносчики нейромедиаторов, сигнальные молекулы и ферменты их метаболизма [27], а также белки, участвующие в иммунном ответе [31].

Стоит отметить регенеративные [32] и нейропротек-тивные возможности ретиноидов, проявляемые в исследованиях как на моделях ишемического повреждения in vivo [33], так и на клеточных культурах [34—36].

Транскрипция гена Ttr и механизм ее активации

Исследования показывают, что сайт инициации транскрипции мРНК для гена Ttr в клетках печени и сосудистого сплетения один и тот же, однако регулируется транскрипция Ttr в этих органах независимо друг от друга разными транскрипционными факторами [37]. В промоторной части гена Ttr содержится последовательность HSE (heat shock element), с которой в ЦНС связывается транскрипционный фактор HSF1 [38]. Взаимосвязь между активацией HSF1 и усилением экспрессии гена Ttr подтверждена в исследованиях на клеточных культурах и специфична для нейрональных клеток [39]. В нормальных условиях HSF1 находится в комплексе с ингибитором и высвобождается в ответ на стресс. Последовательность HSE, активируемая белком HSF1, имеется также у целой группы генов семейства белков теплового шока [38].

Схожие эффекты TTR и сопряженных с ним систем с действием гептапептида семакс

Клиническое использование синтетического пептида семакс показало положительный эффект на состояние пациентов с инфарктом мозга [40]. Введение T4 крысам с фокальной ишемией уменьшает объем области инфаркта и снижает синтез про-апоптотических белков Bcl-2 и Bax [41]. Нейропротективные свойства в условиях ишемии присущи и Ttr [19]. Предполагается, что эффекты,

наблюдаемые при введении ТЦ при патологии, либо эффекты у животных, нокаутированных по гену Г/г, включают в себя воздействия, зависящие от Т4, транспортируемого белком ТЦ. В ранних экспериментах было выяснено, что семакс способствует устойчивости нейронов к гибели в условиях глутаматной нейротоксичности [42]; в работах с Т4 было показано, что гормон стимулирует поглощение глутамата астроцитами, защищая нейроны [43]. Известно, что Т4 поддерживает низкий уровень ионов Са2+ и воздействует на экспрессию генов, регулирующих кальциевые каналы [43, 44]. В наших исследованиях под воздействием семакса были обнаружены изменения экспрессии группы генов, ассоциированных с регуляцией внутриклеточного Са2+ [7].

Исследования транскрипционного профиля действия семакса при ишемии показали его иммуномодулирую-щие свойства [7], которые совпадают с действиями Т4 в качестве модулятора иммунной системы [45]. В частности, под воздействием семакса наблюдалось значительное увеличение экспрессии генов, кодирующих иммуноглобулины [7]; Т4 при гипертиреоидизме демонстрирует схожее воздействие на уровень иммуноглобулинов [14]. Также у мышей, нокаутированных по гену (гену фактора HSF1, активирующему транскрипцию Г/г), обнаружено нарушение синтеза иммуноглобулина G [46].

Под воздействием семакса было обнаружено усиление пролиферативной активности клеток в зоне ней-рогенеза гиппокампа мозга взрослых крыс с ишемией [47]. Подобным же свойством обладает и Тт: описана способность ТЦ регулировать пролиферацию и апоп-тоз в зоне нейрогенеза в зубчатой извилине гиппокампа мозга взрослых крыс [48]. Предположительно данный эффект Тц осуществляет через перенос Т4 который далее взаимодействует с рецепторами, передающими сигнал, в соответствующей области мозга [49]. Ввиду вышесказанного можно предположить, что нейропро-тективное действие семакса реализуется через доставку Т4 белком ТЦ в область гиппокампа с последующим участием его в регуляции процессов нейрогенеза [49, 50], результатом чего становится клеточное обновление. При этом параллельные исследования показали участие в нейрогенезе и другого соединения, переносимого молекулой Тй", - ретинола [27]. Значительное воздействие ретиноидные сигнальные пути оказывают на зрение, световую адаптацию и фоторецепцию [51, 52]. Следует отметить, что улучшение зрительных функций является одним из эффектов семакса [53]. Ретиноид-ные сигнальные пути также влияют на способность к обучению и память [29], семакс исходно также создавался как ноотропный препарат. На сегодня известно, что сигнализация ретиноидов оказывает значительное влияние на дофаминергическую систему в мозге [27].

Под действием семакса также наблюдается увеличение активности дофамин- и серотонинергических систем головного мозга [54].

Изменения активности HSF1, транскрипционного фактора, регулирующего экспрессию гена Ttr, инициируют агонисты серотониновых [55], вазопрессиновых и аденозиновых рецепторов [56], некоторые агонисты ГАМК [57], а также агонисты ваниллоидных (но не каннабиноидных) рецепторов [58]. Для семакса методом радиолиганд-рецепторного анализа установлена способность влиять на активность ряда вышеперечисленных нейрорецепторов [59, 60]. На основании вышесказанного можно предположить, что пептид через рецепторные системы оказывает влияние на HSF1, который запускает транскрипцию и дальнейший синтез Ttr, а это ведет к активации ретинол- и тироксинопос-редованных систем.

Заключение

Обобщая изложенные выше факты, представим общую схему нейропротективного действия семакса в условиях повреждения ЦНС (см. рисунок). Семакс как аллостерический модулятор группы нейрорецепторов, локализованных на плазматических мембранах, специфически связывается с рецепторами-мишенями клеток мозга, что приводит к поступлению сигнала в клетку (специфичность рецепторной модуляции, вероятно, зависит от структуры пептида (семакса) и состояния организма на момент его введения). В ответ на полученный от рецепторов сигнал инициируется ДНК-связывающая активность фактора транскрипции HsF1, следствием чего становится увеличение уровня транскрипции гена Ttr и синтеза соответствующего белка. Это вызывает активность сопряженных с Ttr ретинол- и тироксинопос-редованных систем, реализующих нейропротекцию в условиях патологии (ишемии). Вероятно, описываемая молекулярно-биологическая схема активируется при повреждении тканей ЦНС в ответ на введение семакса, являясь элементом нейропротекторной (а возможно, и ноо-тропной) активности пептида.

Можно полагать, что определение основных молекулярных мишеней семакса в ЦНС позволит лучше понять особенности передачи нейропротективного сигнала в клетках для дальнейшего направленного синтеза и модификации пептидов с целью повышения их терапевтической эффективности.

Финансирование. Работа выполнена при поддержке Российского Научного Фонда (грант № 16-14-00077).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

1. silachev D.N., Shram S.I., Shakova F.M., Romanova G.A., Myasoedov N.F. Formation of spatial memory in rats with ischemic lesions to the prefrontal cortex; effects of a synthetic analog of ACTH(4-7). Neurosci. Behav. Physiol. 2009; 39: 749—56.

2. Romanova G.A., Silachev D.N., Shakova F.M., Kvashennikova Y.N., Viktorov I.V., Shram S.I. et al. Neuroprotective and antiamnesic effects of Semax during experimental ischemic infarction of the cerebral cortex. Bull. Exp. Biol. Med. 2006; 142: 663—6.

3. Каплан А.Я., Кошелев В.Б., Незавибатько В.Н., Ашмарин И.П. Повышение устойчивости организма к гипоксии с помощью нейропептидного лекарственного препарата семакс. Физиология человека. 1992; 18(5): 104—7.

4. Гусев Е.И, Скворцова В.И, Мясоедов Н.Ф., Незавибатько В.Н., Журавлева Е.И., Ваничкин А.В. Эффективность семакса в остром периоде полушарного ишемического инсульта. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 1997; 97: 26—34.

5. Мясоедов Н.Ф., Скворцова В.И., Насонов Е.Л., Журавлева Е.И., Гривенников И.А., Арсеньева Е.Л. и др. Изучение механизмов

нейропротективного действия семакса в остром периоде ишеми-ческого инсульта. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 1999; 5: 15—9.

6. Алексеева Г.В., Боттаева Н.А., Горшкова В.В. Применение семакса в отдаленном периоде у больных с постгипоксиче-ской патологией мозга. Анестезиол. и реаниматол. 1999; (1): 40—3.

7. Medvedeva E.V., Dmitrieva V.G., Povarova O.V., Limborska S.A., Skvortsova V.I., Myasoedov N.F. et al. The peptide semax affects the expression of genes related to the immune and vascular systems in rat brain focal ischemia: genome-wide transcriptional analysis. BMC Genom. 2014; 15: 228.

8. Медведева Е.В., Лимборская С.А., Мясоедов Н.Ф., Дергунова Л.В. Положительное воздействие препарата семакс на экспрессию гена TTR в мозге крыс на модели фокальной ишемии. В кн.: Материалы VII Российского симпозиума «Белки и пептиды». Новосибирск; 2015: 367.

9. Nomenclature Committee of IUB (NC-IUB) IUB-IUPAC Joint Commission on Biochemical Nomenclature (JCBN). Newsletter. 1981; 256: 12—4.

10. Ando Y. Transthyretin: it's miracle function and pathogenesis. Rinsho byori Jap. J. Clin. Pathol. 2009; 57: 228—35.

11. Richardson S.J. Evolutionary changes to transthyretin: Evolution of transthyretin biosynthesis. FEBS J. 2009; 276: 5342—56.

12. Alshehri B., D'Souza D.G., Lee J.Y., Petratos S., Richardson S.J. The diversity of mechanisms influenced by transthyretin in neurobiology: development, disease and endocrine disruption. J. Neuroendocrinol. 2015; 27: 303—23.

13. Herbert J., Wilcox J.N., Pham K.T., Fremeau R.T., Zeviani M., Dwork A. et al. Transthyretin: a choroid plexus-specific transport protein in human brain. The 1986 S. Weir Mitchell award. Neurology. 1986; 36: 900—11.

14. Fleming C.E., Nunes A.F., Sousa M.M. Transthyretin: More than meets the eye. Prog. Neurobiol. 2009; 89: 266—76.

15. Brouillette J., Quirion R. Transthyretin: a key gene involved in the maintenance of memory capacities during aging. Neurobiol. Aging. 2008; 29: 1721—32.

16. Fleming C.E., Saraiva M.J., Sousa M.M. Transthyretin enhances nerve regeneration. J. Neurochem. 2007; 103: 831—9.

17. Sousa J.C., Grandela C., Fernandez-Ruiz J., de Miguel R., de Sousa L., Magalhaes A.I. et al. Transthyretin is involved in depression-like behaviour and exploratory activity. J. Neurochem. 2004; 88: 1052—8.

18. Gao C., Zhang B., Zhang W., Pu S., Yin J., Gao Q. Serum prealbumin (transthyretin) predict good outcome in young patients with cerebral infarction. Clin. Exp. Medicine. 2011; 11: 49—54.

19. Santos S.D., Lambertsen K.L., Clausen B.H., Akinc A., Alvarez R., Finsen B., et al. CSF transthyretin neuroprotection in a mouse model of brain ischemia. J. Neurochem. 2010; 115: 1434—44.

20. Richardson S.J., Wijayagunaratne R.C., D'Souza D.G., Darras V.M., Van Herck S.L.J. Transport of thyroid hormones via the choroid plexus into the brain: the roles of transthyretin and thyroid hormone transmembrane transporters. Front. Neurosci. 2015; 9: 66.

21. Schroeder A.C., Privalsky M.L. Thyroid hormones, t3 and t4, in the brain. Front. Endocrinol. 2014; 5: 40.

22. Bauer M., Goetz T., Glenn T., Whybrow P.C. The thyroid-brain interaction in thyroid disorders and mood disorders. J. Neuroendocrinol. 2008; 20: 1101—14.

23. Ahmed O.M., El-Gareib A.W., El-Bakry A.M., Abd El-Tawab S.M., Ahmed R.G. Thyroid hormones states and brain development interactions. Int. J. Dev. Neurosci. 2008; 26: 147—209.

24. Remaud S., Gothie J-D., Morvan-Dubois G., Demeneix B.A. Thyroid hormone signaling and adult neurogenesis in mammals. Front. Endocrinol. 2014; 5: 62.

25. Naylor H.M., Newcomer M.E. The structure of human retinol-binding protein (RBP) with its carrier protein transthyretin reveals an interaction with the carboxy terminus of RBP. Biochemistry. 1999; 38: 2647—53.

26. Goodman A.B., Pardee A.B. Evidence for defective retinoid transport and function in late onset Alzheimer's disease. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 2901—5.

27. LaMantia A.S. Forebrain induction, retinoic acid, and vulnerability to schizophrenia: insights from molecular and genetic analysis in developing mice. Biol. Psychiatry. 1999; 46: 19—30.

28. Lane M.A., Bailey S.J. Role of retinoid signalling in the adult brain. Progr. Neurobiol. 2005; 75: 275—93.

29. Etchamendy N., Enderlin V., Marighetto A., Pallet V., Higueret P., Jaffard R. Vitamin A deficiency and relational memory deficit in adult mice: relationships with changes in brain retinoid signalling. Behav. Brain Res. 2003; 145: 37—49.

30. Olson C.R., Mello C.V. Significance of vitamin A to brain function, behavior and learning. Mol. Nutr. Food Res. 2010; 54: 489—95.

31. Chakrabarti M., McDonald A.J., Will Reed J., Moss M.A., Das B.C., Ray S.K. Molecular signaling mechanisms of natural and aynthetic retinoids for inhibition of pathogenesis in Alzheimer's disease. J. Alzheimer'sDis. (JAD). 2015; 50: 335—52.

32. Maden M., Hind M. Retinoic acid, a regeneration-inducing molecule. Dev. Dynam. 2003; 226: 237—44.

33. Sato Y., Meller R., Yang Т., Taki W., Simon R.P. Stereo-selective neuroprotection against stroke with vitamin A derivatives. Brain Res. 2008; 1241: 188—92.

34. Harvey B.K., Shen H., Chen G.-J., Yoshida Y., Wang Y. Midkine and retinoic acid reduce cerebral infarction induced by middle cerebral artery ligation in rats. Neurosci. Lett. 2004; 369: 138—41.

35. Shen H., Luo Y., Kuo C-C., Deng X., Chang C-F., Harvey B.K. et al. 9-Cis-retinoic acid reduces ischemic brain injury in rodents via bone morphogenetic protein. J. Neurosci. Res. 2009; 87: 545—55.

36. Kitamura M., Ishikawa Y., Moreno-Manzano V., Xu Q., Konta Т., Lucio-Cazana J. et al. Intervention by retinoic acid in oxidative stress-induced apoptosis. Nephrol. Dial. Transplant. 2002; 17(9): 84—7.

37. Costa R.H., Van Dyke T.A., Yan C., Kuo F., Darnell J.E. Similarities in transthyretin gene expression and differences in transcription factors: liver and yolk sac compared to choroid plexus. Proc. Natl. Acad Sci. USA. 1990; 87: 6589—93.

38. Jaeger A.M., Makley L.N., Gestwicki J.E., Thiele D.J. Genomic heat shock element sequences drive cooperative human heat shock factor 1 DNA binding and selectivity. J. Biol. Chem. 2014; 289: 30459—69.

39. Wang X., Cattaneo F., Ryno L., Hulleman J., Reixach N., Buxbaum J.N. The systemic amyloid precursor transthyretin (TTR) behaves as a neuronal stress protein regulated by HSF1 in SH-SY5Y human neuroblastoma cells and APP23 Alzheimer's disease model mice. J. Neurosci. 2014; 34: 7253—65.

40. Иванова Н.Е. Результаты применения препарата Семакс при когнитивных нарушениях в остром периоде ишемического инсульта и при хронической ишемии мозга. Эффективная фармакотерапия. 2012; (2): 8—13.

41. Genovese T., Impellizzeri D., Ahmad A., Cornelius C., Campolo M., Cuzzocrea S. et al. Post-ischaemic thyroid hormone treatment in a rat model of acute stroke. Brain Res. 2013; 1513: 92—102.

42. Сторожевых Т.П., Тухбатова Г.Р., Сенилова Я.Е., Пинелис В.Г., Андреева Л.А., Мясоедов Н.Ф. Влияние семакса и его фрагмента Pro-Gly-Pro на кальциевый гомеостаз нейронов и их выживаемость в условиях глутаматной токсичности. Бюл. экспер. биол. 2007; 143(5): 538—41.

43. Fleming C.E., Nunes A.F., Sousa M.M. Transthyretin: more than meets the eye. Progr. Neurobiol. 2009; 89: 266—76.

44. Lee E.J., Bhat A.R., Kamli M.R., Pokharel S., Chun T., Lee Y-H. et al. Transthyretin is a key regulator of myoblast differentiation. PloS One. 2013; 8(5): e63627.

45. De Vito P., Balducci V., Leone S., Percario Z., Mangino G., Davis P.J. et al. Nongenomic effects of thyroid hormones on the immune system cells: New targets, old players. Steroids. 2012; 77: 988—95.

46. Inouye S., Izu H., Takaki E., Suzuki H., Shirai M., Yokota Y. et al. Impaired IgG production in mice deficient for heat shock transcription factor 1. J. Biol. Chem. 2004; 279: 38701—9.

47. Stavchansky V.V., Yuzhakov V.V., Botsina A.Y., Skvortsova V.I., Bondurko L.N., Tsyganova M.G. et al. The effect of Semax and its C-end peptide PGP on the morphology and proliferative activity of rat brain cells during experimental ischemia: a pilot study. J. Mol. neurosci. 2011; 45: 177—85.

48. Richardson S.J., Lemkine G.F., Alfama G., Hassani Z., Demeneix B.A. Cell division and apoptosis in the adult neural stem cell niche are differentially affected in transthyretin null mice. Neurosci. Lett. 2007; 421: 234—8.

49. Lemkine G.F., Raj A., Alfama G., Turque N., Hassani Z., Alegria-Prevot O. et al. Adult neural stem cell cycling in vivo requires thyroid hormone and its alpha receptor. FASEB J. 2005; 19(7): 863—5.

50. Fernandez M., Pirondi S., Manservigi M., Giardino L., Calza L. Thyroid hormone participates in the regulation of neural stem cells and oligodendrocyte precursor cells in the central nervous system of adult rat. Eur. J. Neurosci. 2004; 20: 2059—70.

51. Dirks P., Tieding S., Schneider I., Mey J., Weiler R. Characterization of retinoic acid neuromodulation in the carp retina. J. Neurosci. Res. 2004; 78(2): 177—85.

52. Zhang D.Q., McMahon D.G. Direct gating by retinoic acid of retinal electrical synapses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97(26): 14754—9.

53. Алексеев И.Б., Ломакина О.Е., Шиналиева О.Н., Алексеева Г.Н. Эффективность использования препарата Семакс 0,1% в качестве нейропротекторной терапии у глаукомных больных. Глаукома. 2012; (1): 48—52.

54. Eremin K.O., Kudrin V.S., Saransaari P., Oja S.S., Grivennikov I.A., Myasoedov N.F. et al. Semax, an ACTH(4-10) analogue with

nootropic properties, activates dopaminergic and serotoninergic brain systems in rodents. Neurochem. Res. 2005; 30(12): 1493—500.

55. Tatum M.C., Ooi F.K., Chikka M.R., Chauve L., Martinez-Velazquez L.A., Steinbusch H.W.M. et al. Neuronal serotonin release triggers the heat shock response in C. elegans in the absence of temperature increase. Cur. Biol. 2015; 25(2): 163—74.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

56. Chiang M.-C., Chen H.-M., Lai H.-L., Chen H.-W., Chou S.-Y., Chen C.-M. et al. The A2A adenosine receptor rescues the urea cycle deficiency of Huntington's disease by enhancing the activity of the ubiquitin-proteasome system. Hum. Mol. Genet. 2009; 18(16): 2929—42.

57. Doepner R.F.G., Geigerseder C., Frungieri M.B., Gonzalez-Calvar S.I., Calandra R.S., Raemsch R. et al. Insights into GABA receptor signalling in TM3 Leydig cells. Neuroendocrinology. 2005; 81(6): 381—90.

58. Bromberg Z., Goloubinoff P., Saidi Y., Weiss Y.G. The membrane-associated transient receptor potential vanilloid channel is the central heat shock receptor controlling the cellular heat shock response in epithelial cells. PloS One. 2013; 8(2): e57149.

59. Bezuglov V.V., Akimov M.G., Gretskaya N.M., Surin A.M., Pinelis V.G., Shram S.I. et al. Chapter Ten: The study of the neurotropic peptides role in cell responses regulation. In: Costa A., Villalba E. (Eds.). Horizons inNeuroscienceResearch. Nova Science Publishers; 2015: 151—70.

60. Вьюнова Т.В., Андреева Л.А. Взаимодействие пептидов с рецеп-торными системами клеток. 6-ая Международная конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». Москва 9—13 нояб. 2015. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015; (9): 17.

Поступила 17.04.16

REFERENCES

1. Silachev D.N., Shram S.I., Shakova F.M., Romanova G.A., Myasoedov N.F. Formation of spatial memory in rats with ischemic lesions to the prefrontal cortex; effects of a synthetic analog of ACTH(4-7). Neurosci. Behav. Physiol. 2009; 39: 749—56.

2. Romanova G.A., Silachev D.N., Shakova F.M., Kvashennikova Y.N., Viktorov I.V., Shram S.I. et al. Neuroprotective and antiamne-sic effects of Semax during experimental ischemic infarction of the cerebral cortex. Bull. Exp. Biol. Med. 2006; 142: 663—6.

3. Kaplan A.I., Koshelev V.B., Nezavibat'ko V.N., Ashmarin I.P. Increased resistance to hypoxia effected by the neuropeptide preparation SEMAX. Fiziologiya cheloveka. 1992; 18(9): 104—7. (in Russian)

4. Gusev E.I., Skvortsova V.I., Miasoedov N.F., Nezavibat'ko V.N., Zhuravleva E.I., Vanichkin A.V. Effectiveness of semax in acute period of hemispheric ischemic stroke (a clinical and electrophysi-ological study). Zhurn. nevrol. i psikhiatr. im. S.S. Korsakova. 1997; 97: 26—34. (in Russian)

5. Miasoedov N.F., Skvortsova V.I., Nasonov E.L., Zhuravleva E.I., Grivennikov I.A., Arsen'eva E.L. et al. Investigation of mechanisms of neuroprotective effect of semax in acute period of ischemic stroke. Zhurn. nevrol. i psikhiatr. im. S.S. Korsakova. 1999; 99: 15—9. (in Russian)

6. Alekseeva G.V., Bottaeva N.A., Gorshkova V.V. Semax application in patients with post-hypoxic brain pathology in long-term period. Anesteziol. i reanimatol. 1999; 1: 40—3. (in Russian)

7. Medvedeva E.V., Dmitrieva V.G., Povarova O.V., Limborska S.A., Skvortsova V.I., Myasoedov N.F. et al. The peptide semax affects the expression of genes related to the immune and vascular systems in rat brain focal ischemia: genome-wide transcriptional analysis. BMC Fenom. 2014; 15: 228.

8. Medvedeva E.V., Limborskaya S.A., Myasoedov N.F., Dergunova L.V. Semax positive effect on TTR gene expression in the model of rat brain focal ischemia. In: Abstracts Book of the VII Russian Symposium «Proteins and Peptides». Novosibirsk; 2015: 367. (in Russian)

9. Nomenclature Committee of IUB (NC-IUB) IUB-IUPAC Joint Commission on Biochemical Nomenclature (JCBN). Newsletter. 1981; 256: 12—4.

10. Ando Y. Transthyretin: it's miracle function and pathogenesis. Rinsho byori Jap. J. Clin. Pathol. 2009; 57: 228—35.

11. Richardson S.J. Evolutionary changes to transthyretin: Evolution of transthyretin biosynthesis. FEBS J. 2009; 276: 5342—56.

12. Alshehri B., D'Souza D.G., Lee J.Y., Petratos S., Richardson S.J. The diversity of mechanisms influenced by transthyretin in neurobiology: development, disease and endocrine disruption. J. Neuroendocrinol. 2015; 27: 303—23.

13. Herbert J., Wilcox J.N., Pham K.T., Fremeau R.T., Zeviani M., Dwork A. et al. Transthyretin: a choroid plexus-specific transport

protein in human brain. The 1986 S. Weir Mitchell award. Neurology. 1986; 36: 900—11.