CC BY
114
ID: 2012-10-213-A-1704 Оригинальная статья
Клочков В.А., Чалык Н.Е., Ансимова О.М., Петяев И.*
Воздействие различных форм ликопина на липидный спектр крови
ФГБУ ФГУ Саратовский НИИ кардиологии Минздрава России (Саратов, Россия)
*Cambridge Theranostics Ltd (Кембридж, Великобритания)
Резюме
Рассматриваются результаты исследования сравнительной эффективности двух лекарственных форм ликопина: на маслянной основе и ликопина, конденсированного с молочным белком - лактоликопина.
Рассматриваются результаты исследования сравнительной эффективности двух лекарственных форм ликопина: на маслянной основе и ликопина, конденсированного с молочным белком - лактоликопина.
Из больных ишемической болезнью сердца с нарушениями липидного обмена были сформированы две группы: 28 и 31 человек, получавших терапию ликопином в равной дозе, в одинаковый период суток. Исследовались уровни следующих показателей: общего холестерин, холестерина липопротеинов высокой и низкой плотности, триглицеридов и показателя перекисного окисления липидов (ПОЛ) - малоновый диальдегид. Курсовое лечении лактоликопином в суточной дозе 10 мг однократно на ночь нормализует показатели липидного обмена и уровня малонового диальдегида также эффективно, как и трехкратный прием в течение дня той же дозы, за счет хронофармакологического эффекта. Одинаковая эффективность была характерна для вечернего приема лактоликопина в дозах 10 и 30 мг, за счет «насыщения» тканей антиоксидантом. Эффективность влияния лактоликопина на липидный обмен и процессы ПОЛ выше, чем препарата на масляной основе, возможно за счет меньшей химической модификации первого в процессе усвоения.
Ключевые слова: ликопин, липиды
Введение
Инициирующая роль окисленных липопротеинов низкой плотности ( ЛНП) в атерогенезе считается основной на протяжении последних десятилетий [1]. Окисление изменяет иммунологические свойства ЛНП, они становятся аттрактантами для моноцитов, которые, активно поглощая их, мигрируют под эндотелий сосудов, где развивается очаг асептического воспаления с участием многих медиаторов: интерлейкинов, фактора некроза опухоли, интерферона-гамма, белка теплового шока и др.
В отличие от нейтрофилов, также принимающих участие в этом воспалении, моноциты-макрофаги за счет более мощной собственной антиоксидантной системы еще долго не погибают в этом «котле» [2], существуя в виде так называемых пенистых клеток, продолжающих поглощать ЛНП, что приводит к росту бляшки. В клетках эндотелия существуют естественные антиоксиданты (глютатион, убихинон и а - токоферол), с возрастом человека потенциал этой антиоксидантной защиты заметно падает.
Данные последних лет начинают раскрывать причины недостаточной эффективности антиоксидантов природного происхождения (витамина Е, в-каротина.) в виде медицинских препаратов, не оправдавших больших надежд в первичной и вторичной профилактике атеросклероза, что показали проспективные клинические исследования 90-х годов [3]. Разочарование тех лет в какой-то степени отразилось в названии статьи G.Brown с соавт.: «Антиоксидантные витамины и липидная терапия: конец долгого романа?» [4 ] .
Однако неопровержимым фактом является и то, что in vitro эти соединения проявляют выраженную способность блокировать атерогенное окисление липидов [5, 6 ]. К тому же в экспериментах на животных показано, что прием антиоксидантов тормозит начальные стадии атеросклероза [7]. Убедительны данные многочисленных работ о положительном влиянии так называемой средиземноморской диеты, богатой пищевыми антиоксидантами, на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Эпидемиологические исследования, проведенные в различных странах показали четкую корреляцию между концентрацией ликопина в плазме (являющегося веществом, постоянно присутствующим в крови различных этнических групп) и степенью развития атеросклероза сосудов [ 9, 10 ].
Различные механизмы предлагаются для объяснения неудачи применения антиоксидантных препаратов в борьбе с атеросклерозом. Очевидно, большую роль играет лекарственная форма препарата, от которой напрямую зависит степень усвоения антиоксиданта, и, следовательно, конечный результат его применения. Тем более, что простое повышение применяемой дозы, например, а-токоферола, не достигает ожидаемого усиления клинического эффекта, а, наоборот, может привести к нежелательным последствиям, вплоть до увеличения общей смертности при длительном приеме [11 ].
Биодоступность антиоксидантов является далеко не решенной проблемой [12]. Показано, что усвояемость, в частности, каротиноидов сильно зависит не только от степени механического измельчения пищевой матрицы, количества и качества жиров в пище, но и от термической обработки продуктов, меняющей соотношение активных и малоактивных изомеров [13], а также химического взаимодействия антиоксидантов с другими ингредиентами пищи [14 ].
В ряду наиболее перспективных фитоантиоксидантов выделяется ациклический каротиноид ликопин - красный пигмент томатов, розовых грейпфрутов, арбузов, перцев, папайи и др., открытый еще в 1911 году нобелевским лауреатом, «отцом» химии природных соединений Паулем Каррером. Изобилие этого соединения в средиземноморской диете, как считается, вносит существенный вклад в ее антиатерогенное действие. По способности связывать активные формы кислорода ликопин в 3 раза превосходит в-каротин и почти в 7 раз - а-токоферол [ 15 ].
Однако проблема поступления достаточной дозы ликопина с пищей не решается однозначно - в частности, для того, чтобы получить необходимые 7 - 10 миллиграммов ликопина, нужно употребить 3 кг томатов или томатного сока в день.
Наличие в томатах значительного количества щавелевой кислоты чревато провокацией воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта и образования оксалатных конкрементов в моче, а пуринов в мякоти - риском обострения подагры. Между тем, как очищеный ликопин практически лишен описанных побочных эффектов и не обладает токсичностью даже в очень
Бюллетень медицинских Интернет-конференций (ISSN 2224-6150) 2012. Том 2. № 10
больших дозах [16, 17]. В настоящее время на рынке существуют несколько разновидностей препаратов на основе ликопина, отличающихся технологией изготовления и композитным составом.
Целью нашего исследования было сравнительное изучение клинической эффективности двух лекарственных форм ликопина: 1) произведенного на наиболее частой липидной основой (растительные жиры) и 2) ликопина, конденсированного на молочном протеине, так назывемого лактоликопина [18 ].
Материал и методы
Под нашим наблюдением находилось две группы пациентов с дислипидемиями, сходные по возрасту, полу и средним показателям липидного спектра. Большинство больных страдали хронической ишемической болезнью сердца (ИБС), с наличием клинической картины стенокардии, преимущественно 11-111 функциональных классов, у 57% имелась артериальная гипертония I и II стадий. Наличие ИБС подтверждалось перенесенным инфарктом миокарда или данными коронарографии. У 8 больных имелся сахарный диабет в фазе компенсации метаболических процессов. Критерием исключения были: нестабильная стенокардия, декомпенсация сахарного диабета, обострение заболеваний опорно-двигательного аппарата, семейная гиперлипидемия.
Первая и вторая группы больных (1-ая - 28 чел - 20 мужчин и 8 женщин; 2-ая - 31 чел - 19 мужчин и 12 женщин) получали в пересчете на чистый ликопин одинаковую суточную дозу антиоксиданта - 10 мг. Выбор дозы был обусловлен следующими моментами. Несмотря на то, что ликопин, как уже упоминалось, обладает очень хорошей переносимостью, большие дозы его увеличивают цену лечения без пропорционального роста биодоступности [19]. В различных исследованиях рекомендуемая суточная доза ликопина колеблется в довольно широких пределах: от 3 до 75 мг [ 20, 21 ] .
Для выбора схемы фармакотерапии нами предварительно проводилось собственное исследование эффективности трех различных схем приема ликопина (лактоликопина): 1) в дозировке 10 мг х 3 раза в день (схема А), 2) однократно на ночь в дозе 10 мг ( схема В - в расчете на физиологический ночной максимум синтеза холестерина [22] и 3) в дозировке 30 мг однократно на ночь (схема С).
С этой целью были сформированы 3 группы: «А», «В» и «С» больных с документально подтвержденной ишемической болезнью сердца (численностью 27, 25 и 28 чел соответственно), имевших нарушения липидного обмена и повышенный уровень перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Изучались следующие показатели: уровень общего холестерина (Хс), холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс ЛНП), а также уровень малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови. Для определения патологического уровня МДА нами использовалось референсное значение этого показателя, полученное при исследовании 57 практически здоровых лиц - 1,6 ± 0,18 нМ/мл.
Группы были сравнимы по возрасту, полу, показателям липидного обмена и активности ПОЛ. Курс лечения составил 8 недель с контролем всех указанных показателей каждые 2 недели. Из терапии исключались препараты, влияющие на липидный обмен (статины, производные никотиновой кислоты и т.п.) и назначалась диета, бедная каротиноидами. Исходный уровень общего холестерина (Хс) в группе А составил 220,3 ± 14 мг/дл, Хс ЛНП - 150,5 ± 9 мг/дл и МДА - 2,24 ± 0,2 нМ/мл. В группе В эти показатели имели значения: Хс - 218,4 ± 16 мг/дл, Хс ЛНП - 158,9 ± 10 мг/дл и МДА - 2,11 ± 0,2 нМ/мл. В группе С: Хс - 221,2 ± 15 мг/дл, Хс ЛНП -156,0 ± 9 мг/дл и МДА -2,15 ± 0,15 (различия между группами были статистически недостоверны: р > 0,05).
Результаты
После окончания двухмесячного курса лечения лактоликопином исследуемые показатели в группе А приобрели следующие значения: уровень общего холестерина в сыворотке крови составил 189,3 ± 11 мг/дл, Хс ЛНП - 128,5 ± 9 мг/дл и МДА - 1,4 ± 0,1 нМ/мл. В группе В эти же показатели составили: Хс -181,3 ± 10 мг/дл, ЛНП - 125,1 ± 11 мг/дл и МДА - 1,5 ± 0,2 нМ/мл, а в группе С: Хс - 188,7 ± 25 мг/дл, Хс ЛНП - 119,8 ± 12 мг/дл и МДА - 1,3 ± 0,09 нМ/мл. Различия значений показателей всех сравниваемых групп были статистически недостоверны ( р > 0,05).
Исходя из полученных данных, на наш взгляд, можно было сделать вывод, что применение лактоликопина в дозе 10 мг однократно на ночь приводит практически к тем же результатам, что и трехкратный прием такой же дозы в течение дня, и практически так же эффективно, как втрое большая доза этого антиоксиданта вечернего приема, что по-видимому связано с одной стороны, с особенностями метаболизма ликопина в организме («насыщение» тканей антиоксидантом), а с другой стороны, с эффективностью хрономедицинского подхода к фармакотерапии.
После отработки рабочей дозы мы перешли непосредственно к сравнительному исследованию эффективности двух лекарственных форм ликопина, для чего были сформированы две группы пациентов с нарушением липидного обмена и перекисного окисления липидов. Группа 1 получала масляный раствор ликопина в капсулах, группа 2 - взвесь порошка лактоликопина, разведенного в 100 мл кипяченой воды. Суточная доза в обеих группах давалась пациентам в один прием вечером. Исследовался липидный профиль сыворотки крови: уровень общего холестерина (Хс), холестерина липопротеинов низкой (ЛПП) и высокой (ЛВП) плотности, триглицеридов (ТГ) и уровень МДА.
Перед началом курса лечения протокол исследования прошел экспертизу в локальном этическом комитете. Пациенты подписывали информированное согласие на участие, форма которого была согласована с этическим комитетом.
Величины показателей, полученные в результате лечения представлены в таблице 1.
Таблица 1. Динамика изучаемых показателей липидного обмена и перекисного окисления липидов в сравниваемых группах (в мг/дл и нМ/мл)._________________________________________________________________________________________________________________________
До лечения После лечения
Показатель 1 группа 2 группа 1 группа 2 группа
Общий холестерин 241,5 ± 24 247,1 ± 27 205,5 ± 18 186, 5 ± 12*
Липопротеины низкой плотности 152,8 ± 18 150,9 ± 17 132,3 ± 11 119,3 ± 8*
Липопротеины высокой плотности 39,5 ± 3 40,6 ± 5 42,5 ± 3 44,0 ± 4
Триглицериды 163,8 ± 2 165,8 ± 12 139,6 ± 16 128 ± 10*
Малоновый диальдегид 2,81 ± 0,2 2,67 ± 0,2 1,61 ± 0,08 1,3 ± 0,07*
* статистически достоверные различия (р< 0.001) между 1 и 2 группами
© Бюллетень медицинских Интернет-конференций, 2012.
www.medconfer.com
Обсуждение
Прием при курсовом лечении лактоликопина в суточной дозе 10 мг однократно на ночь нормализовал показатели липидного обмена и уровня малонового диальдегида также эффективно, как и трехкратный прием в течение дня той же дозы, по всей вероятности, за счет хронофармакологического эффекта. Выявлена практически одинаковая эффективность при вечернем приеме лактоликопина в дозах 10 и 30 мг, что может быть объяснено своеобразным «насыщением» тканей антиоксидантом. Эффективность влияния лактоликопина на липидный обмен и процессы ПОЛ выше, чем препарата на масляной основе, возможно за счет меньшей химической модификации первого в процессе усвоения.
Заключение
Результаты этого исследования, на наш взгляд, еще раз свидетельствует о важности разработок новых эффективных лекарственных форм на основе природных антиоксидантов, отличающихся оптимальной биодоступностью. Разумеется все вопросы, связанные с максимальной эффективностью ликопина в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями не будут решены в ближайшее время. Однако убедительные данные последних лет об отчетливом позитивном влиянии его на факторы риска в сочетании с почти полном отсутствии побочных эффектов создает солидную основу прежде всего для первичной профилактики указанной патологии.
Литература
1. Verhoye E., Langlois M.R. Circulating oxidized low-density lipoprotein: a biomarker of atherosclerosis and cardiovascular risk? Clin Chem Lab Med 2009; 47: 128-137
2. Gieseg S.P., Leake D.S., Flavall E.M. et al. Macrophage antioxidant protection within atherosclerotic plaques. Front Biosci 2009; 14: 1230-46
3. Vivekananthan D.P., Penn M.S., Sapp S.K. et al. Use of antioxidant vitamins for the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of randomised trials. Lancet 2003; 362: 2017-23
4. Brown G.B., Cheung M.C., Lee A.C. et al. Antioxidant vitamins and lipid therapy: end of a long romance? Artioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 153546
5. Hung C.F., Huang T.F., Chen B.H. et al. Lycopene inhibits TNF-alpha-induced endothelial ICAM-1 expression and monocyte-endothelial adhesion. Eur J Pharmacol 2008; 586: 275-82
6. Napolitano M., De Pascale C., Wheeler-Jones C. et al. Effect of lycopene on the induction of foam cell formation by modified LDL. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293: 1820-1827
7. Hu M.Y., Li Y.L., Jiang C.H. et al. Comparison of lycopene and fluvastatin effects on atherosclerosis induced by a high-fat diet in rabbits. Nutrition 2008; 24: 1030-38
8. Sofi F., Abbate R., Gensini G.F. et al. Evidences on the relationship between Mediterranean diet and health status. Recenti Prog Med 2009; 100: 127-31
9. Murr C., Winklhofer-Roob B.M., Schroecksnadel K. et al. Inverse association between serum concentrations of neopterin and antioxidants in patients with and without angiographic coronary artery disease. Atherosclerosis 2009; 202: 543-39.
10. Rowley K., Walker K.Z., Cohen J. et al. Inflammation and vascular endothelial activation in an Aboriginal population: relationships to coronary disease risk factors and nutritional markers. Med J Aust 2003; 178: 495-500.
11. Miller E.R., Pastor-Barriuso R., Dalal D. et al. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med 2005; 142: 37-46.
12. Van Hof K., West C.E., Weststrate J.A.et al. Dietary factors that affect the bioavailability of carotenoids. J. Nutr. 2000; 130: 503-506.
13. Unlu N.Z., Bohn T., Francis D.M.et al. Lycopene from heat-induced cis-isomer-rich tomato sauce is more bioavailable than from all-trans-rich tomato sauce in human subjects Br J Nutr 2007; 98: 140-46.
14. Bohm V., Bitsch R. Intestinal absorption of lycopene from different matrices and interactions to other carotenoids, the lipid status, and the antioxidant capacity of human plasma. Eur J Nutr 1999; 38: 118-25
15. Nguyen M.L., Schwartz S.J. Lycopene: chemical and biological properties. Food Tech. 1999; 53: 38-45.
16. Mellert W., Deckardt K., Gembardt C. et al. Thirteen-week oral toxicity study of synthetic lycopene products in rats. Food Chem Toxicol 2002; 40: 1581-
88.
17. Shao A., Hathcock J.N. Risk assessment for the carotenoids lutein and lycopene. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2006, 45: 289-298.
18. Richelle M., Bortlik K., Liardet S.et al. A food-based formulation provides lycopene with the same bioavailability to humans as that from tomato paste. J
Nutr 2002; 132: 404-8.
19. Edwards A.J., Vinyard B.T., Wiley E.R. et al. Consumption of watermelon juice increases plasma concentrations of lycopene and beta-carotene in humans. J Nutr 2003; 133: 1043-50.
20. Aust O., Stahl W., Sies H. et al. Supplementation with tomato-based products increases lycopene, phytofluene, and phytoene levels in human serum and protects against UV-light-induced erythema. Int J Vitam Nutr Res 2005; 75: 54-60.
21. Bunker C.H., McDonald A.C., Evans R.W., Rosa N., Boumosleh J.M., Patrick AL. A randomized trial of lycopene supplementation in tobago men with high prostate cancer risk. Nutr Cancer 2007; 57: 130-137.
22. Parker T. Mevalonic acid in human plasma: relationship of concentration and circadian rhythm to cholesterol synthesis rates in man. Proc Natl Acad Sci. 1982; 79: 3037-3041.
