Восстановление экскреторной функции печени антиоксидантами при токсическом гепатите Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ВОССТАНОВЛЕНИЕ ЭКСКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ АНТИОКСИДАНТАМИ ПРИ ТОКСИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ

Л.Ф. ВИНОГРАДОВА, Ж.А. МИРЗОЯН, Е.В. ХАРЛИЦКАЯ, Н.С. МАНЯКИНА Лаборатория фармакологии и биохимии НИИ общей и клинической патологии, Российский

университет дружбы народов

Москва, 117 198, уп. Миклухо-Маклая, д. 8

Природные антиоксиданты убихиноны-9, -10, а также их комбинации с витамином Е и селенитом натрия эффективно восстанавливают экскреторную функцию печени кроликов, угнетенную при остром токсическом гепатите, моделируемым хлорированными углеводородами: ССЦ и антигельминтным препаратом хлоксилом.

Известно, что в патогенезе острого токсического гепатита (ОТГ), вызываемого четыреххлористым углеродом (СС/Д основную роль играют токсические продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПОЛ инициируется в липидном слое биомембран гепатоцитов свободными радикалами, которые образуются при расщеплении СС14 и хлоксила и способствуют накоплению первичных и вторичных продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА) - в печени [1, 3, 6]. Поэтому; в качестве средств профилактики и патогенетической терапии ОТГ, вызываемого хлоксилом и CC/V, целесообразно использовать антиоксиданты природного происхождения, в том числе и убихинон-10. Как нами было показано ранее, убихинон-10 проявляет свое антиоксидантное действие на молекулярном уровне, реагируя со свободными радикалами. Он в значительной мере способствует снижению содержания продуктов ПОЛ - КД и МДА - у животных с ОТГ, вызываемом CC/V [5]. Кроме этого, убихинон-10 стабилизирует клеточные и субклеточные мембраны гепатоцитов, предохраняя их от повреждающего действия токсических факторов [5, 8]. Значительно меньше изучено действие убихинона-10 на экскреторную функцию печени.

Задачей настоящего исследования является изучение способности природных антиоксидантов убихинонов-9, - 10, а также их комбинаций с витамином Е и селенитом натрия восстанавливать экскреторную функцию печени, угнетенную при ОТГ, вызываемом СС14 и антигельминтным препаратом хлоксилом.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Опыты проведены на 34 кроликах породы шиншилла массой 2,5-3,5 кг. Модель острого токсического гепатита создавали путем подкожного введения животным 50% масляного раствора СС14 четырехкратно через день в дозе 0,4 мл/кг массы. Вторую модель ОТГ создавали с помощью однократного введения хлоксила per os кроликам в токсической дозе 2 г/кг (1/9 DL5u) в крахмальном геле. Экскреторную функцию печени исследовали с помощью бромсульфалеиновой (БСФ) пробы [9, 10]. О динамике элиминации БСФ у кроликов судили ПО коэффициенту ретенции (Кр):

Э,-Э0

где Э0 - экстинкция пробы, взятой до введения БСФ;

Э| - жсгинкцня пробы, взятой через I минуту;

Эи - экстинкция пробы, взятой через 15 минут после введения БСФ.

В группе животных, которым вводился ССА/, коэффициент ретенции бромсульфалеина определяли, начиная с 7 суток от начала введения яда, а у животных, которым вводился хлоксил, - с 3 суток после введения препарата. БСФ вводился животным внутривенно в дозе 5 мг/кг в виде 5% водного раствора в течение 30 секунд. Действие антиоксидантов, восстанавливающее экскрецию, изучалось в интервалы времени, характеризующиеся значительным повышением коэффициента ретенции под действием СС14 и хлоксила, т. е. на

3, 7, 14, 21 и 28 сутки. Антиоксиданты: убихиноны-9, -10, витамин Е и селенит натрия -вводили животным в терапевтических дозах курсами. В качестве контроля определяли содержание БСФ & крови интактных животных,.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Угнетение экскреторной функции печени СС14 и хлоксилом сопровождается значительной задержкой красителя БСФ в крови. Это объясняется тем, что повреждение печени указанными ксенобиотиками приводит к нарушениям белоксинтезирующей функции и белкового обмена в гепатоцитах [2, 4] и в результате - к снижению уровня альбумина в сыворотке крови [7]. Один из механизмов защиты организма от чужеродных соединений, каким является БСФ, есть связывание его с альбумином крови, захват гепатоцитами и выведение с желчью. Уменьшение содержания альбумина в крови при ОТГ связано с нарушением синтеза белка в гепатоцитах, что приводит к недостатку белкового компонента, необходимого для формирования комплекса с красителем и к нарушению первого этапа экскреции БСФ из крови, а именно - захвата его гепатоцитами. В результате этого наблюдается задержка красителя в крови..

Наши данные по изучению экскреторной функции печени показали, что СС14 значительно угнетает элиминацию БСФ из крови на 7-е, 14-е, 21-е и 28-е сутки наблюдений. При этом максимальное увеличение концентрации БСФ в крови в 15,7 раза по сравнению с контрольным фоном наблюдается на 7-е сутки от начала введения СС14. На 28-е сутки содержание БСФ в крови выше, чем в контроле, в 3 раза. При введении животным хлоксила в дозе 2 г/кг максимальная концентрация БСФ в крови наблюдается на 3-и сутки, на 21-е и 28-е сутки она постепенно снижается до уровня контроля. АО и их комбинации значительно улучшали экскреторную функцию печени, угнетенную СС14 и хлоксилом. Выявлено, что селенит натрия более эффективно, чем убихиноны-9, -10 и витамин Е, ускоряет элиминацию БСФ из крови животных во все сроки наблюдений. АО: убихиноны-9, -10 и витамин Е - оказывают равный эффект, снижая содержание БСФ в крови на 7-е сутки поражения печени СС14 в 1,5 раза. Экскреторная функция печени под действием этих АО не восстанавливается даже на 28-е сутки и остается более высокой, чем в контроле, в 1,3-1,4 раза.

Наибольшей активностью обладали комбинации АО, содержащие в своем составе селенит натрия; они проявляли потенцирование эффекта и восстанавливали экскреторную функцию печени в более ранние сроки, т.е. на 21 сутки, как при поражении её СС14, так и хлоксилом.

Сравнительная оценка лечебно-профилактической эффективности АО показала, что убихинон-10 и убихинон-9, применяемые в одинаковых курсовых дозах, а также витамин Е, применяемый в курсовой дозе, в 5 раз превышающей дозы убихинонов, обладают одинаковым эффектом, в равной степени улучшая элиминацию БСФ из крови. Учитывая это, можно сделать заключение, что исследуемые дозы АО изоэффективны, а убихинон-10 и убихинон-9 в 5 раз активнее витамина Е.

Нормализация экскреторной функции печени при остром токсическом гепатите, вызываемом СС14 и хлоксилом, прямо связана с антиоксидантной и мембраностабилизирующей активностью указанных АО и их комбинаций, поскольку они ингибируют пусковые механизмы ПОЛ и предотвращают процессы цитолиза гепатоцитов. Об этом свидетельствуют также значительное снижение активности ферментов - маркеров цитолиза гепатоцитов в сыворотке крови при ОТГ под влиянием АО и их комбинаций, а также уменьшение выраженности некротических и деструктивных процессов в печени и стимуляции компенсаторных восстановительных белоксинтетических процессов, которые являются важным критерием оценки восстановления экскреторной функции печени.

ЛИТЕРАТУРА

1. Альберт А. // Физико-химическиб обновы терапии. М : Медицина, (989.

2. Блюгер А.Ф, Майоре А.Я. // Успехи гепатологии / Под ред. А.Ф. Блюгера. Рига РМН, 1982. X. С. 12-34.

3. Виноградова Л.Ф , Мирзоян Ж.А., Харлицкая Е.В., Бекетова Т.П. // Фармакол. и токсикол. 1989. №2 С. 62

4. Винофадова Л.Ф., Мирзоян Ж.А. // Экспер. и клпнич. фармакология. 1993. 56. №5. С. 50-52.

5. Виноградова Л.Ф.. Харлицкая Е.В., Мирзоян Ж.А. и др. II Экспер. и клин, фармакол. 1994. №6. С. 54-57.

6. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972 252 с.

7. Кудрин А.Н.. Левшин Б.И., Мехтмев М.А. Фармакотерапия препаратами селена экспериментального гепатита. Баку: ЭПМ, 1982. 222 с.

8. Сугробова Н.П., Медведник Р.С., Ефимова Л В и др // Бюл. экспер. биол. и мед 1992. №4. С 504-506.

9. Тугаринова В.Н., Миклашевский В.Е., Скобцова Г.Г.7/ Лаб. дело 1967. №4. С. 218-220.

10. RosentalS. М., White E.C.//JAMA. 1925. 84. Р. 1112-1(14.

RESTORATION OF EXCRETORY FUNCTION OF A LIVER BY ANTIOXIDANTS WITH A TOXIC

HEPATITIS

L.F. VINOGRADOVA, ZH.A. MIRZO.IAN. E.V. HARUTSKAJA, N.S.MANYAKINA

Laboratory of pharmacology and biochemistry, Scientific Research Institute of General and Clinical Pathology,

Russian Peoples' Friendship University Moscow. H7l98. Miklukho-Maklayast.,8

Natural antioxidants ubiquinones-9, -10, and also their combinations with vitamin E and Na-selenite effectively restore excretory function of rabbits liver, suppressed with a sharp toxic hepatitis simulated by chlorate carbohydrates: CCU and antihelminthic agent - chloxylc.