CC BY
42
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ЭКСКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ АНТИОКСИДАНТАМИ ПРИ ТОКСИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ
Л.Ф. ВИНОГРАДОВА, Ж.А. МИРЗОЯН, Е.В. ХАРЛИЦКАЯ, Н.С. МАНЯКИНА Лаборатория фармакологии и биохимии НИИ общей и клинической патологии, Российский
университет дружбы народов
Москва, 117 198, уп. Миклухо-Маклая, д. 8
Природные антиоксиданты убихиноны-9, -10, а также их комбинации с витамином Е и селенитом натрия эффективно восстанавливают экскреторную функцию печени кроликов, угнетенную при остром токсическом гепатите, моделируемым хлорированными углеводородами: ССЦ и антигельминтным препаратом хлоксилом.
Известно, что в патогенезе острого токсического гепатита (ОТГ), вызываемого четыреххлористым углеродом (СС/Д основную роль играют токсические продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПОЛ инициируется в липидном слое биомембран гепатоцитов свободными радикалами, которые образуются при расщеплении СС14 и хлоксила и способствуют накоплению первичных и вторичных продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА) - в печени [1, 3, 6]. Поэтому; в качестве средств профилактики и патогенетической терапии ОТГ, вызываемого хлоксилом и CC/V, целесообразно использовать антиоксиданты природного происхождения, в том числе и убихинон-10. Как нами было показано ранее, убихинон-10 проявляет свое антиоксидантное действие на молекулярном уровне, реагируя со свободными радикалами. Он в значительной мере способствует снижению содержания продуктов ПОЛ - КД и МДА - у животных с ОТГ, вызываемом CC/V [5]. Кроме этого, убихинон-10 стабилизирует клеточные и субклеточные мембраны гепатоцитов, предохраняя их от повреждающего действия токсических факторов [5, 8]. Значительно меньше изучено действие убихинона-10 на экскреторную функцию печени.
Задачей настоящего исследования является изучение способности природных антиоксидантов убихинонов-9, - 10, а также их комбинаций с витамином Е и селенитом натрия восстанавливать экскреторную функцию печени, угнетенную при ОТГ, вызываемом СС14 и антигельминтным препаратом хлоксилом.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Опыты проведены на 34 кроликах породы шиншилла массой 2,5-3,5 кг. Модель острого токсического гепатита создавали путем подкожного введения животным 50% масляного раствора СС14 четырехкратно через день в дозе 0,4 мл/кг массы. Вторую модель ОТГ создавали с помощью однократного введения хлоксила per os кроликам в токсической дозе 2 г/кг (1/9 DL5u) в крахмальном геле. Экскреторную функцию печени исследовали с помощью бромсульфалеиновой (БСФ) пробы [9, 10]. О динамике элиминации БСФ у кроликов судили ПО коэффициенту ретенции (Кр):
Э,-Э0
где Э0 - экстинкция пробы, взятой до введения БСФ;
Э| - жсгинкцня пробы, взятой через I минуту;
Эи - экстинкция пробы, взятой через 15 минут после введения БСФ.
В группе животных, которым вводился ССА/, коэффициент ретенции бромсульфалеина определяли, начиная с 7 суток от начала введения яда, а у животных, которым вводился хлоксил, - с 3 суток после введения препарата. БСФ вводился животным внутривенно в дозе 5 мг/кг в виде 5% водного раствора в течение 30 секунд. Действие антиоксидантов, восстанавливающее экскрецию, изучалось в интервалы времени, характеризующиеся значительным повышением коэффициента ретенции под действием СС14 и хлоксила, т. е. на
3, 7, 14, 21 и 28 сутки. Антиоксиданты: убихиноны-9, -10, витамин Е и селенит натрия -вводили животным в терапевтических дозах курсами. В качестве контроля определяли содержание БСФ & крови интактных животных,.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Угнетение экскреторной функции печени СС14 и хлоксилом сопровождается значительной задержкой красителя БСФ в крови. Это объясняется тем, что повреждение печени указанными ксенобиотиками приводит к нарушениям белоксинтезирующей функции и белкового обмена в гепатоцитах [2, 4] и в результате - к снижению уровня альбумина в сыворотке крови [7]. Один из механизмов защиты организма от чужеродных соединений, каким является БСФ, есть связывание его с альбумином крови, захват гепатоцитами и выведение с желчью. Уменьшение содержания альбумина в крови при ОТГ связано с нарушением синтеза белка в гепатоцитах, что приводит к недостатку белкового компонента, необходимого для формирования комплекса с красителем и к нарушению первого этапа экскреции БСФ из крови, а именно - захвата его гепатоцитами. В результате этого наблюдается задержка красителя в крови..
Наши данные по изучению экскреторной функции печени показали, что СС14 значительно угнетает элиминацию БСФ из крови на 7-е, 14-е, 21-е и 28-е сутки наблюдений. При этом максимальное увеличение концентрации БСФ в крови в 15,7 раза по сравнению с контрольным фоном наблюдается на 7-е сутки от начала введения СС14. На 28-е сутки содержание БСФ в крови выше, чем в контроле, в 3 раза. При введении животным хлоксила в дозе 2 г/кг максимальная концентрация БСФ в крови наблюдается на 3-и сутки, на 21-е и 28-е сутки она постепенно снижается до уровня контроля. АО и их комбинации значительно улучшали экскреторную функцию печени, угнетенную СС14 и хлоксилом. Выявлено, что селенит натрия более эффективно, чем убихиноны-9, -10 и витамин Е, ускоряет элиминацию БСФ из крови животных во все сроки наблюдений. АО: убихиноны-9, -10 и витамин Е - оказывают равный эффект, снижая содержание БСФ в крови на 7-е сутки поражения печени СС14 в 1,5 раза. Экскреторная функция печени под действием этих АО не восстанавливается даже на 28-е сутки и остается более высокой, чем в контроле, в 1,3-1,4 раза.
Наибольшей активностью обладали комбинации АО, содержащие в своем составе селенит натрия; они проявляли потенцирование эффекта и восстанавливали экскреторную функцию печени в более ранние сроки, т.е. на 21 сутки, как при поражении её СС14, так и хлоксилом.
Сравнительная оценка лечебно-профилактической эффективности АО показала, что убихинон-10 и убихинон-9, применяемые в одинаковых курсовых дозах, а также витамин Е, применяемый в курсовой дозе, в 5 раз превышающей дозы убихинонов, обладают одинаковым эффектом, в равной степени улучшая элиминацию БСФ из крови. Учитывая это, можно сделать заключение, что исследуемые дозы АО изоэффективны, а убихинон-10 и убихинон-9 в 5 раз активнее витамина Е.
Нормализация экскреторной функции печени при остром токсическом гепатите, вызываемом СС14 и хлоксилом, прямо связана с антиоксидантной и мембраностабилизирующей активностью указанных АО и их комбинаций, поскольку они ингибируют пусковые механизмы ПОЛ и предотвращают процессы цитолиза гепатоцитов. Об этом свидетельствуют также значительное снижение активности ферментов - маркеров цитолиза гепатоцитов в сыворотке крови при ОТГ под влиянием АО и их комбинаций, а также уменьшение выраженности некротических и деструктивных процессов в печени и стимуляции компенсаторных восстановительных белоксинтетических процессов, которые являются важным критерием оценки восстановления экскреторной функции печени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Альберт А. // Физико-химическиб обновы терапии. М : Медицина, (989.
2. Блюгер А.Ф, Майоре А.Я. // Успехи гепатологии / Под ред. А.Ф. Блюгера. Рига РМН, 1982. X. С. 12-34.
3. Виноградова Л.Ф , Мирзоян Ж.А., Харлицкая Е.В., Бекетова Т.П. // Фармакол. и токсикол. 1989. №2 С. 62
4. Винофадова Л.Ф., Мирзоян Ж.А. // Экспер. и клпнич. фармакология. 1993. 56. №5. С. 50-52.
5. Виноградова Л.Ф.. Харлицкая Е.В., Мирзоян Ж.А. и др. II Экспер. и клин, фармакол. 1994. №6. С. 54-57.
6. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972 252 с.
7. Кудрин А.Н.. Левшин Б.И., Мехтмев М.А. Фармакотерапия препаратами селена экспериментального гепатита. Баку: ЭПМ, 1982. 222 с.
8. Сугробова Н.П., Медведник Р.С., Ефимова Л В и др // Бюл. экспер. биол. и мед 1992. №4. С 504-506.
9. Тугаринова В.Н., Миклашевский В.Е., Скобцова Г.Г.7/ Лаб. дело 1967. №4. С. 218-220.
10. RosentalS. М., White E.C.//JAMA. 1925. 84. Р. 1112-1(14.
RESTORATION OF EXCRETORY FUNCTION OF A LIVER BY ANTIOXIDANTS WITH A TOXIC
HEPATITIS
L.F. VINOGRADOVA, ZH.A. MIRZO.IAN. E.V. HARUTSKAJA, N.S.MANYAKINA
Laboratory of pharmacology and biochemistry, Scientific Research Institute of General and Clinical Pathology,
Russian Peoples' Friendship University Moscow. H7l98. Miklukho-Maklayast.,8
Natural antioxidants ubiquinones-9, -10, and also their combinations with vitamin E and Na-selenite effectively restore excretory function of rabbits liver, suppressed with a sharp toxic hepatitis simulated by chlorate carbohydrates: CCU and antihelminthic agent - chloxylc.
