Восстановление бетулоновой кислоты в бетулиновую кислоту в условиях межфазного катализа Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.902.659.4

ВОССТАНОВЛЕНИЕ БЕТУЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ В БЕТУЛИНОВУЮ КИСЛОТУ В УСЛОВИЯХ МЕЖФАЗНОГО КАТАЛИЗА

© Т.И. Когай , Б.Н. Кузнецов

Сибирский федеральный университет, пр. Свободный, 79, Красноярск, 660041 (Россия) E-mail: [email protected]

Институт химии и химической технологии СО РАН, ул. К. Маркса, 42,

Красноярск, 660049 (Россия) E-mail: [email protected]

Приведены результаты исследования реакции восстановления бетулоновой кислоты в бетулиновую кислоту боргид-ридом натрия в двухфазной системе вода-органический растворитель в условиях межфазного катализа. Найдены эффективные катализаторы межфазного переноса и органические растворители, обеспечивающие степень восстановления бетулиновой кислоты на 98,5-99,3%.

Ключевые слова: бетулоновая кислота, бетулиновая кислота, восстановление, боргидрид натрия, межфазный катализ, двухфазные системы жидкость-жидкость.

Введение

использование природных соединений в качестве объектов химических трансформаций с целью получения биологически активных агентов стало одним из активно развивающихся направлений органического синтеза. Лекарственные препараты, полученные путем химической модификации природных соединений, обладают рядом преимуществ по сравнению с синтетическими аналогами. Они малотоксичны, обеспечивают многостороннее действие на организм, редко вызывают побочные явления.

Особенно ценным является то, что многие перспективные объекты химических трансформаций можно получать практически в неограниченном количестве из отходов лесной и деревоперерабатывающей промышленности. Перспективным сырьем является кора березы. Во внешней части коры березы - бересте - найдено биологически активное вещество - бетулин, содержание которого достигает 30-40%. Бетулин экстрагируется из бересты такими дешевыми экстрагентами, как алифатические углеводороды, спирты С1-С4, ацетон, и, следовательно, является легко доступным исходным сырьем [1]. Соединения, полученные путем химических трансформаций бетулина, проявляют биологическую активность широкого спектра действия [2]. Так, бетулиновая кислота и ее производные обладают противовоспалительной, противоопухолевой и анти-ВиЧ активностью [3, 4]. Бетулиновая кислота может быть синтезирована из бетулина в две стадии. На первой стадии бетулин окисляют в бетулоновую кислоту, а на второй стадии восстанавливают кето-группу бетулоновой кислоты боргидридом натрия.

Восстановление бетулоновой кислоты боргидридом натрия осуществляют в спиртах С1-С3, тетрагидро-фуране или в воде [5]. Бетулоновая кислота ограниченно растворима в этих растворителях, а так как и бор-гидрид натрия плохо растворим в спиртах и практически не растворяется в тетрагидрофуране, то восстановление протекает с невысокой скоростью. Для уменьшения времени проведения процесса восстановления и увеличения выхода бетулиновой кислоты используют четырех-, шестикратный избыток боргидрида натрия [б, 7]. При таких приемах проведения синтеза время восстановления бетулоновой кислоты в спиртах составляет 4 ч, в воде - б ч, а в тетрагидрофуране - 12 ч. При выделении целевого продукта избыток боргидрида натрия разлагают минеральной кислотой и он безвозвратно теряется. Если учесть относительно высокую

* Автор, с которым следует вести переписку.

стоимость этого восстановителя, то становится понятным необходимость поиска более экономичных способов проведения процесса восстановления бетулоновой кислоты.

Цель данной работы заключалась в поиске таких условий восстановления, которые бы позволили свести к минимуму количество боргидрата натрия, сократить время восстановления, максимально увеличить выход бетулиновой кислоты.

Попытки найти растворитель, в котором достаточно хорошо растворяются и бетулоновая кислота, и бор-гидрид натрия, не увенчались успехом, так как они обладают диаметрально противоположным свойством растворимости. Нам удалось устранить это противоречие, применив метод межфазного катализа.

Экспериментальная часть

В системе органический растворитель-вода бетулоновая кислота находилась в органической фазе, а бор-гидрид натрия - в водной. В качестве органической фазы были исследованы дихлорэтан, хлористый метилен, бензол, толуол. В качестве катализаторов межфазного переноса (КМФП) - триэтилбензиламмонийхло-рид (ТЭБАХ), тетрабутиламмонийбромид (ТБАБ), тетрабутиламмонийиодид (ТБАИ) и N-1-адамантилпиридинийбромид.

Восстановление осуществляли при комнатной температуре. Варьировалось мольное соотношение бету-лоновой кислоты и боргидрида натрия, концентрация боргидрида натрия в водной фазе, количество катализатора межфазного переноса.

В колбу вместимостью 50 мл, снабженную мешалкой, вводили 0,25 г (0,55 ммоль) бетулоновой кислоты, 10 мл органического растворителя, приливали раствор боргидрида натрия в воде, затем вводили катализатор межфазного переноса. На 1 ммоль восстановителя использовали 0,5 ммоль МФК. Во всех опытах восстановление проводили в течение 2 ч при комнатной температуре при интенсивном перемешивании. По истечении двух часов в колбу добавляли 10 мл 5% раствора соляной кислоты для разложения остатков боргид-рида натрия. После окончания разложения продукт реакции экстрагировали эфиром. Эфирный экстракт промывали водой, содой, затем снова водой, сушили над сульфатом натрия. Эфир отгоняли. Остаток после отгонки эфира анализировали методами ИК- и ПМР-спектроскопии.

Контроль процесса восстановления осуществляли методом ТСХ на пластинках «Б11у101» с использованием растворителей хлороформ - метанол - муравьиная кислота. ИК-спектры записывали на приборе «Уекоп>-22 в КВг, спектры ПМР - на приборе «Луаисе 200» (ВКиКЕЯ) с рабочей частотой 200 МГ ц в СБС13.

Результаты и обсуждение

Количество непрореагировавшей бетулоновой кислоты определяли, анализируя ИК-спектры продуктов реакции, методом «базовой линии» [8]. Для количественных измерений была выбрана полоса поглощения при 1705 см-1, соответствующая валентным колебаниям кетогруппы бетулоновой кислоты. В ИК-спектрах серии проб с концентрациями бетулоновой кислоты от 2 до 5 мг и шагом 0,5 мг измеряли пропускание (в %) у базовой линии и в минимуме полосы. Из этих данных рассчитывали поглощение полосы при 1705 см-1 и строили калибровочный график (зависимости поглощения от концентрации бетулоновой кислоты) для определения количества бетулоновой кислоты в рабочих образцах.

Полученные экспериментальные данные позволяют сделать следующие выводы. Для восстановления бе-тулоновой кислоты боргидридом натрия по схеме

К-4— С4Н9;

Я - Я з = -С2Н5; Я4 = -СН2С6 Н5

наиболее эффективными межфазными катализаторами оказались ТЭБАХ и ТБАБ. При их использовании восстановление протекает за 2 ч на 98,5-99,3%. В ИК-спектрах этих образцов отсутствует полоса поглощения при 1705 см-1. Анализ их ПМР-спектров подтверждает, что продуктом реакции является практически чистая бетулиновая кислота. В спектре ПМР проявляется протон при С3: (СБС13) (5), (м.д.) 3,44 (трипл. 1Н, 3Н а-гидрокси-изомер) 3,22 (дубл.дубл. 1Н, 3Н в-гидрокси-изомер).

М-1-адамантилпиридиний бромид является менее эффективным катализатором, чем ТЭБАХ и ТБАБ. Так, в системе бензол-вода за 2 ч бетулоновая кислота восстановилась только на 59,4%. Тетрабутиламмо-нийиодид в хлорсодержащих органических растворителях большей частью переходит в органическую фазу без обмена иодид-иона на боргидрид-ион (в органической фазе обнаружено присутствие иодид-ионов).

Проведенные исследования показали, что степень конверсии бетулоновой кислоты зависит от природы органического растворителя. Наилучшие результаты были получены при использовании бензола в качестве органической фазы. В системах бензол-вода-ТЭБАХ и бензол-вода-ТБАБ достигалось практически полное восстановление бетулоновой кислоты. В толуоле за два часа восстановилось только 77,4% бетулоновой кислоты при использовании в качестве катализатора ТБАБ.

В хлорсодержащих органических растворителях - дихлорметане и 1,2-дихлорэтане, реакция восстановления протекает с меньшей скоростью в присутствии всех изученных катализаторов. В дихлорметане степень превращения бетулоновой кислоты составила 69,2%, а в 1,2-дихлорэтане - 78,3% (катализатор ТБАБ) за 2 ч (табл.).

Концентрация боргидрида натрия в водной фазе существенно влияет на скорость восстановления. При его концентрации, равной 1,5%, бетулоновая кислота восстанавливается за 2 ч в системах бензол-вода-ТЭБАХ и бензол-вода-ТБАБ на 98,5-97,3%. При меньших концентрациях боргидрида натрия в водной фазе скорость восстановления уменьшается. При его концентрации 0,5% бетулоновая кислота восстанавливается на 41,7% за 2 ч в системе бензол-вода-ТБАБ (рис).

Следует отметить, что в данном случае для достижения высокой эффективности процесса восстановления требуется использование большего, чем принято в практике межфазного катализа [9], количества катализатора. Оптимальное мольное соотношение восстановитель-катализатор составило 4 : 1. При меньших значениях мольных соотношений восстановитель-катализатор эффективность восстановления падает.

Применение межфазных катализаторов в реакции восстановления бетулоновой кислоты в бетулиновую кислоту позволило снизить расход боргидрида натрия до 2 молей на 1 моль бетулоновой кислоты и сократить время процесса до 2 ч.

Степень превращения бетулоновой кислоты в различных растворителях в условиях межфазного катализа

Катализатор Степень превращения бетулоновой кислоты в различных растворителях, %

бензол 1,2-дихлорэтан дихлорметан толуол

ТЭБАХ 98,5 75,3 68,1 74,6

ТБАБ 99,3 78,3 69,2 77,4

К-1-адамантилпиридиний бромид 59,4 48,3 - -

Влияние концентрации МаБИ4 в водной фазе на степень восстановления бетулоновой кислоты в системе бензол-вода-ТБАБ

О «.о т

0 -

1 го 0 & £ ™ ю го

ГО

к _

5 _0

0 I-£1 О Ф Ц СО О

1 5

Концентрация ЫаВНд, %

Заключение

Изучен процесс восстановления бетулоновой кислоты боргидридом натрия в системе вода-органический растворитель в условиях межфазного катализа. В качестве органической фазы использованы такие растворители, как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол. Установлено, что лучшим растворителем для данной реакции является бензол. Катализаторы межфазного переноса, а именно тетрабутиламмоний бромид и триэтилбензиламмоний хлорид, в системе бензол-вода существенно повышают эффективность восстановления, что позволяет синтезировать бетулиновую кислоту с выходом 98,5-99,3% в течение 2 ч.

Список литературы

1. Кислицын А.Н. Экстрактивные вещества бересты. Выделение, состав, применение // Химия древесины. 1994. №3. С. 3-28.

2. Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. №13. С. 2.

3. Pisha E. Method for selectivity inhibiting melanoma, using betulinic acid // Nat. Med. 1995. V. 1. P. 1046-1051.

4. Fujioka T. Compounds and methods of use to treat HIV infections // J. Nat. Prod. 1994. V. 57. P. 243-247.

5. Патент 2271364 (Россия). Способ получения бетулиновой кислоты из бетулоновой кислоты / Когай Т.И., Куз-

нецов Б.Н. // БИ. 2006. №7.

6. Kim Darrick S.H.L., Zhidong C., Nguen van Tuyen. A concise semi-synthetic approach to betulinic acid from betulin // Synth Commun. 1997. V. 27, №9. P. 1607-1612.

7. Ле Банг Шон, Каплун А.П. Синтез бетулиновой кислоты из бетулина и исследование ее солюбилизации с помощью липосом // Биоорганическая химия. 1998. Т. 24, №10. С. 787-793

8. Петерс Д., Хайес Дж., Хифтье Г. Химическое разделение и измерение. М., 1978. С. 737-739.

9. Яновская Л.А., Юфит С.С. Органический синтез в двухфазных системах. М., 1982. 184 с.

Поступило в редакцию 14 июня 2007 г.