CC BY
2аутоантигенов, активацию приобретенного и врожденного иммунитета, синтез и сигнализацию медиаторов воспаления. Мутации одного гена также могут ассоциироваться с развитием САРЗ. Например, дефицит C1q и С4А компонентов комплемента связан с развитием СКВ. Изучается значение генов, кодирующих ферменты (ДНКаза), участвующих в деградации нуклеиновых кислот (НК), дефекты которых способствуют накоплению ДНК и РНК и последующему взаимодействию с цитоплазматическими «сенсорами» НК, индуцирующих синтез антинуклеарных (ядерных) аутоантител. Мутации генов интерферона (ИФН) 1-го типа ассоциируются с развитием моногенной интерферонопатии 1-го типа, спектр клинический проявлений при которой напоминает СКВ. Дополнительную роль могут играть эпигенетические нарушения (метилирование ДНК, модификация гистона) и микроРНК, модифицирующие экспрессию генов, предрасполагающих к развитию аутоиммунитета.
Поскольку большинство аутоиммунных заболеваний чаще развивается у женщин, чем у мужчин, пол представляет собой наиболее значимый фактор риска аутоиммуни-тета [22]. Известно, что эстрогены обладают способностью стимулировать инфекционный и поствакцинальный иммунный ответ. Кроме того, поскольку у мужчин в клетках содержится одна Х-хромосома, а у женщин - две Х-хромо-сомы, полагают, что неполная инактивация второй Х-хро-мосомы у женщин может способствовать удвоению копий генов, участвующих в развитии аутоиммунитета.
Этиологическая (или «триггерная») роль инфекционных агентов в развитии аутоиммунитета реализуется за счет нескольких механизмов, включающих как специфический, так и неспецифический компонент [23]: «молекулярная» мимикрия, случай (bystander) активация, расширение (spreading) эпитопа. Механизм «молекулярной мимикрии» связан со структурным сходством аутоантигенов и иммуногенных вирусных и бактериальных пептидов, что создает предпосылки для повреждения собственных тканей в процессе защитного антиинфекционного иммунного ответа. Другой механизм заключается в неспецифической («суперантиген») стимуляции иммунной системы. Курение является одним из важных факторов развития аутоиммунных заболеваний, в первую очередь РА. У носителей определенных аллелей HLA-DR (так называемый shared epitope) курение существенно увеличивает риск развития РА. Полагают, что курение, индуцируя цитруллинирование белков в легких, стимулирует синтез антител к цитруллинированным белкам. Обсуждается роль дефицита витамина D, метаболит которого 1,25(OH)2D3 (1,25-dihydroxivitamin D3) является стероидным гормоном, модулирующим врожденный и приобретенный иммунитет. Гиповитаминоз 25(OH)D3 ассоциируется с риском развития САРЗ. Согласно материалам рандомизированного плацебо-контролируемого исследования VITAL (n=25 871) прием витамина D (2000 МЕ/сут) и в меньшей степени - омега-3-жирных кислот (1000 мг/сут) в течение 5 лет приводил к снижению частоты аутоиммунных заболеваний на 22% в общей популяции пациентов - мужчин и женщин старше 65 лет [24].
Большое значение придают патологии микробиоты (все микроорганизмы, присутствующие в человеческом теле), которая представляет собой важный источник аутоантигенов. Нарушение состава микробиоты способствует развитию дефектов гомеостатических функций иммунной системы, в том числе в направлении аутореактивности, а кишечные бактерии могут транслоцироваться в кровяное русло, локализоваться в тканях и формировать «гнездо» микроорганизмов, индуцирующих синтез аутоантител [25].
Система комплемента - центральный компонент врожденного иммунного ответа против вирусных и бактериальных инфекций, неконтролируемая активация которой рассматривается как одно из ведущих звеньев тром-бовоспаления при САРЗ. Мутации генов регуляторных белков комплемента с потерей функции (loss of function mutation), ограничивающие их цитотоксические эффекты, или приобретение функции (gain of function mutation), вызывающей резистентность к их ингибиторным эффектам, ассоциируются с развитием генерализованного микротромбоза, в частности при катастрофическом АФС [26].
Нарушения В-клеточного иммунитета, проявляющиеся гиперпродукцией аутоантител, играют центральную роль в патогенезе САРЗ. В-клетки осуществляют связь между врожденным и приобретенным иммунитетом [27]. Привлекает внимание роль так называемых ассоциированных с возрастом В-клеток (Age-associated B cells), накапливающихся в кровяном русле и в тканях у пациентов с САРЗ, и дефекты В-регуляторных клеток, участвующих в поддержании периферической иммунологической толерантности. Характерным для аутоиммунной патологии нарушением В-клеточного иммунитета является активация экстрафолликулярного пути В-клеточного иммунного ответа, ассоциирующегося с тяжелым течением СКВ [28]. В контексте участия В-клеток в патогенезе аутоиммунной патологии привлекает внимание семейство В-клеточных цитокинов, в первую очередь BAFF (B cell activating factor belonging to the TNF family), являющееся важным медиатором «цитокиновой» регуляции функции, пролиферации и дифференцировки В-клеток и мишенью для «антицитоки-новой» терапии СКВ [29].
Т-клеточный иммунный ответ начинается с распознавания Т-клеточными рецепторами «процессированных» пептидных антигенов, представленных на мембране АПК (дендритные клетки, В-клетки и макрофаги) совместно с молекулами главного комплекса гистосовместимости. В настоящее время идентифицировано несколько субпопуляций CD4+ Т-клеток, каждая из которых занимает определенное место в спектре физиологических механизмов иммунной защиты от инфекционных агентов или иммунопатологических состояний, таких как воспаление, аутоиммунитет, аллергия, канцерогенез [30]. Оптимальное формирование Т-клеточного иммунного ответа зависит от баланса между дополнительными костимуляторными и коингибиторными сигналами - «иммунные контрольные точки» (immune checkpoints - ИКТ), опосредованными мембранными молекулами, экспрессирующимися на Т-клетках и АПК. Дисбаланс активации Т-клеток в рамках ИКТ рассматривается как фундаментальный механизм аутоиммунной патологии и нарушения противоопухолевого иммунитета и может развиваться на фоне лечения пациентов со злокачественными новообразованиями монокло-нальными антителами (мАТ) к «негативным» регуляторам ИКТ (CTLA4, PD1 и PD1L). Важное значение имеют Тфх (фолликулярные Т-хелперные клетки), дисрегуляция гоме-остаза которых ассоциируется с развитием аутоиммуните-та и гиперпродукцией аутоантител.
Нейтрофилы - гетерогенная группа клеток миелоид-ного происхождения, которые формируют 1-ю линию защиты организма от патогенов за счет выработки активных форм кислорода, фагоцитоза и разрушения микробов и погибших клеток. Нейтрофилы, секретируя цитокины и хемокины, участвуют в рекрутировании и активации клеток иммунной системы, формируют специализированные структуры, получившие название Neutrophil extracellular
traps (NETs) - внеклеточные нейтрофильные ловушки, которые позволяют нейтрофилам уничтожать внеклеточные патогены при минимальном повреждении клеток «хозяина» [31, 32]. Основными компонентами NETs являются ДНК, гистоны, ферменты и пептиды нейтрофильных гранул и др. Процесс образования NETs, получивший название нетоз (NETosis), индуцируется компонентами бактерий, активированными тромбоцитами, белками системы комплемента, аутоантителами, «провоспалительными» цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-18), связанными с активацией инфламмасом, и рассматривается как важный механизм тромбовоспаления. При САРЗ NETs, с одной стороны, являются источником ядерных аутоантигенов, а с другой -индуцируют синтез «провоспалительных» цитокинов, в свою очередь стимулирующих синтез аутоантител.
Патогенетические механизмы САРЗ тесно связаны с нарушениями регуляции синтеза ИФН 1-го типа (ИФН-а и ИФН-в), который имеет критическое значение для поддержания баланса между оптимальной защитой от вирусных инфекций и минимизацией коллатеральных органных повреждений, связанной с гиперактивацией иммунной системы [33]. При СКВ и некоторых других САРЗ (так называемые ИФН 1-го типа опосредованные аутоиммунные заболевания) имеет место пролонгированная гиперпродукция ИФН 1-го типа, связанная с нарушением клиренса НК, высвобождающихся из подвергнутых апоптозу и не-тозу клеток, приводящая к образованию «интерфероноген-ных» иммунных клеток. Комплекс данных, полученных в процессе фундаментальных и клинических исследований, послужил основанием для разработки нового подхода к фармакотерапии СКВ, связанного с использованием мАТ, блокирующих активность рецепторов ИФН 1-го типа, в первую очередь анифролумаба [34].
Гиперпродукция «патогенных» аутоантител - «визитная карточка» аутоиммунной патологии [35], однако аутоантите-ла нередко присутствуют в сыворотках здоровых людей при инфекциях, злокачественных новообразованиях, кардио-васкулярной патологии (атеросклеротическое поражение сосудов, миокардит), неврологических и нейродегенератив-ных заболеваниях, ожирении и других болезнях, связанных с нарушением метаболизма, широком круге хронических болевых синдромов (фибромиалгия и синдром хронической усталости), синдроме Дауна, саркопении, врожденных ошибках иммунитета (inborn errors of immunity), ранее определявшихся как первичные иммунодефициты. Ауто-антитела разделяются на 2 основные категории: естественные (natural) аутоантитела, присутствующие в сыворотках здоровых людей, уровень и частота которых нарастает с возрастом и у лиц женского пола; потенциально «патогенные» аутоантитела, участвующие в развитии воспалительной деструкции тканей [36]. Полагают, что «естественные» аутоантитела, связываясь с различными компонентами микроорганизмов, функционируют как 1-я линия защиты против инфекций, способствуют формированию В-клеточного репертуара и поддержанию иммунного гомеостаза. Привлекают внимание аутоантитела к цитокинам, синтез которых может, с одной стороны, приводить к снижению тяжести аутоиммунного заболевания, но с другой - ассоциироваться с увеличением риска инфекционных осложнений, имитируя первичные иммунодефициты.
Клиническое и патогенетическое значение аутоантител определяется их следующими основными характеристиками:
• Аутоантитела - основной диагностический биомаркер аутоиммунных заболеваний, входит в число классификационных критериев САРЗ.
• Определение аутоантител имеет значение для ранней диагностики, характеристики клинико-лабораторных субтипов (фенотипов), прогнозирования исходов и эффективности терапии САРЗ.
• Аутоантитела могут выявляться до развития клинических проявлений САРЗ (латентный аутоиммунитет).
• Аутоантитела могут выполнять как «протективную», так и «патогенную» функцию.
• Для некоторых аутоиммунных заболеваний характерен синтез аутоантител, обладающих «провоспа-лительными» характеристиками, связанными с нарушениями гликозилирования Fc и Fab фрагментов иммуноглобулина.
• Эффекторная функция аутоантител опосредуется образованием иммунных клеток, вызывающих системную активацию комплемента, а при связывании с Fc рецепторами иммунных клеток - индукцию комплемент-зависимой и антитело-зависимой цитотоксичности.
• У пациентов с САРЗ синтезируются аутоантитела к широкому спектру аутоантигенов с различной эпи-топной специфичностью (полиаутоиммунитет).
• Гиперпродукция аутоантител может ассоциироваться с развитием спектра клинических проявлений, наблюдаемых у пациентов с генетическими мутациями.
По эпитопной специфичности аутоантитела разделяются на следующие основные категории: аутоантитела к внутриклеточным молекулам (белки, ферменты, РНК- и ДНК-связывающие белки и др.), аутоантитела к внеклеточным и секретируемым белкам (экзопротеом). При САРЗ, в первую очередь РА, особый интерес привлекают аутоанти-тела, реагирующие с белками с измененной конформаци-онной структурой, индуцированной цитруллинированием и/или другими формами посттрансляционной модификации (карбамилирование, ацетилирование, модифицирование малондиальдегидом) [37].
В последние годы для определения аутоантител быстро развивается новое направление молекулярно-биологиче-ских исследований, получившее название «аутоантигено-мика», сочетающая классические серологические подходы с «омиксными» технологиями, основанными на использовании белковых микрочипов, мультиплексного анализа, библиотеки пептидов, фагового дисплея, проточной ци-тофлюориметрии, масс-спектрометрии и других [38], использование которых позволяет существенно расширить спектр заболеваний, в развитии которых патогенетическое значение могут иметь аутоиммунные механизмы.
Органная коморбидная патология, развитие которой нередко патогенетически связано с механизмами самих аутоиммунных заболеваний, может определять неблагоприятный прогноз у пациентов. К наиболее часто встречающимся и прогностически значимым формам коморбидности при САРЗ относятся кардиоваскулярная патология, интерстици-альные заболевания легких, остеопоротические переломы, саркопения, нейропсихические расстройства, инфекции и злокачественные новообразования [39]. Важным механизмом развития коморбидной патологии при САРЗ является возрастное воспаление (inflammaging), определяющееся как комплексный процесс ремоделирования иммунной системы, связанный со старением. Особое внимание привлекает ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов, которое в свою очередь рассматривается как аутоиммунная и аутовоспалительная патология [40]. Данные широкомасштабного эпидемиологического исследования, включающего 22 009 375 человек (в том числе 446 449 пациентов с 19 аутоиммунными заболеваниями, 2 102 830 - группы контроля),
свидетельствуют о том, что риск кардиоваскулярной патологии у пациентов с аутоиммунными заболеваниями в 1,4-3,6 раза выше, чем у лиц без них (такой же, как и при сахарном диабете 2-го типа), особенно у людей моложе 45 лет, связан с традиционными кардиоваскулярными факторами риска (возраст, пол, социально-экономический статус, масса тела, артериальная гипертензия), увеличивает потребность в госпитализации и летальность [20]. В целом IR (incidence rate) сердечно-сосудистой патологии у пациентов с аутоиммунными заболеваниями составил 23,2 случая на 1 тыс. пациентов/год, а без аутоиммунных заболеваний - 15 случаев на 1 тыс. пациентов/год. Риск прогрессивно увеличивался по мере нарастания числа аутоиммунных заболеваний: отношение рисков (ОР) 1,41 при наличии одного аутоиммунного заболевания, ОР 2,63 - при наличии двух и ОР 3,79 - при наличии 2 и более аутоиммунных заболеваний. У лиц молодого возраста (<45 лет) ОР 2,33 кардиоваскулярных заболеваний оказался выше, чем у лиц среднего возраста (55-64 года) -ОР 1,76 - и пожилого возраста (>75 лет) - ОР 1,30. Примечательно, что кардиоваскулярный риск ассоциировался не только с кардиоваскулярными осложнениями атеросклероза, но и кардиоваскулярной патологией в целом.
Пандемия COVID-19 (Coronavirus disease 2019), этиологически связ анная с вирусом SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2), привлекла внимание медицинского сообщества к новым клиническим и фундаментальным проблемам иммунопатологии заболеваний человека, в том числе к роли аутоиммунитета и аутовоспаления [41, 42]. Обсуждается существование общих патогенетических механизмов тромбовоспаления при COVID-19 (COVID-19-ассоцииро-ванная коагулопатия) и САРЗ, связанных с комплексным синергическим взаимодействием «провоспалительных» цитокинов (и других медиаторов воспаления), аутоантител, компонентов системы комплемента, формированием NETs, индуцирующих активацию/повреждение эндотелиальных клеток (эндотелиопатия/эндотелиит), тромбоцитов (тромбо-патия) [43]. Это позволило предположить «триггерную» роль вируса SARS-CoV-2 (концепция «аутоиммунного» вируса) как потенциального этиологического фактора аутоиммунной патологии при COVID-19 [44]. Эта концепция получила определенное подтверждение в эпидемиологических исследованиях. При анализе базы данных TriNetX (887 455 пациентов, перенесших COVID-19) отмечено увеличение риска развития РА (ОР 2,98), СКВ (ОР 2,99), васкулитов (ОР 1,96), а также воспалительных заболеваний кишечника (ОР 1,78) и сахарного диабета 1-го типа (ОР 2,68) [45]. В сыворотках пациентов с COVID-19 обнаружен широкий спектр (более 50 типов) органоспецифических и органонеспецифиче-ских аутоантител, некоторые из которых «уникальны» для COVID-19, другие встречаются при различных аутоиммунных заболеваниях [5].
Проблемы фармакотерапии САРЗ являются предметом интенсивных исследований [46, 47]. Для лечения САРЗ в начале ХХ в. специально разработано более 20 инновационных генно-инженерных биологических препаратов -мАТ и рекомбинантные белки, блокирующие активность провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, 17, 23) и ИФН-а, патологическую активацию В-клеток, костимуляцию Т-клеток, а в последние годы - группа синтетических «тар-гетных» препаратов, блокирующих сигнализацию цитоки-нов, участвующих в развитии воспаления: ингибиторы JAK (Janus kinase). Следует подчеркнуть, что многие препараты, разрабатывающиеся для лечения РА (например, ингибиторы ИЛ-17 и ИЛ-1), в последующем репозиционирова-ны для лечения других воспалительных ревматических и
неревматических заболеваний, что позволило получить новые данные, касающиеся механизмов развития аутоиммунитета, аутовоспаления и регуляции иммунной системы в целом. Наряду с созданием новых препаратов и поиском новых «мишеней» большое внимание уделяется разработке стратегии лечения САРЗ в рамках концепции «Лечение до достижения цели» (Treat To Target), направленной на достижение ремиссии.
Учитывая данные о фундаментальной роли патологической активации В-клеток в развитии аутоиммунной патологии, разработка препаратов, специфически модулирующих функцию или вызывающих истощение (depletion) В-клеток и плазматических клеток (ПК), представляет особый интерес [48]. К ним относятся мАТ к CD20: ритукси-маб (РТМ) и другие; мАТ к другим В-клеточным мембранным молекулам; мАТ, блокирующие активность цитокинов, регулирующих функцию В-клеток; мАТ к ПК и др. РТМ зарегистрирован для лечения РА и АНЦА-ассоциирован-ных васкулитов и с успехом применяется в клинической практике (off-label) при широком спектре САРЗ. Важным достижением фармакотерапии СКВ (а возможно, и других аутоиммунных заболеваний) явилась разработка препарата белимумаб, представляющего собой человеческие мАТ к BAFF, разработанные для лечения СКВ [29]. Критическим компонентом патогенеза СКВ являются длительно живущие аутореактивные ПК, резистентные к стандартной иммуносупрессивной терапии. Селективный подход к элиминации ПК связан с применением мАТ к CD38 (мембранный белок ПК) - даратумумаба (daratumumab), который вызывает деплецию злокачественных ПК у пациентов с множественной миеломой. Эффективность терапии дара-тумумабом, ассоциирующаяся с выраженной деплецией длительно живущих ПК, продемонстрирована у пациентов с критическим течением СКВ и АФС.
Новое направление лечения аутоиммунных заболеваний связано с использованием Oiimenc antigen receptor T cell (САКЛ^-клеточной терапии [49]. Напомним, что химерный антигенный рецептор состоит из высокоаффинного антиген-связывающего домена мАТ, реагирующего с антигеном-мишенью, и Т-клеточного домена, индуцирующего трансдукционный сигнал, для элиминации клеток-мишеней, не экспрессирующих молекулы главного комплекса гисто-совместимости. В отличие от РТМ, вызывающего деплецию CD20 В-клеток, в качестве мишени для CAR-T-клеточной терапии выбран CD19, который экспрессируется на В-клетках, находящихся на всех стадиях созревания (от про-В-клеток до ранних плазмабластов). Недавно представлены данные об успешном применении CD19 CAR-T-клеточной терапии при тяжелой рефрактерной СКВ.
С расшифровкой эффектов блокирования ИФН 1-го типа и некоторых других цитокинов связано расширение показаний к применению ингибиторов JAK [50]. Продемонстрирована эффективность ингибиторов JAK при моногенных интерферонопатиях (синдроме Aicardi-Goutieres, ознобленной - chilblain - волчанке) и положительной динамике клинических проявлений у пациентов с СКВ.
Расширяются показания для применения при САРЗ препарата абатацепт, блокирующего костимуляцию Т-клеток, первоначально разработанного для лечения РА [51]. Предварительные результаты свидетельствуют об определенной эффективности абатацепта при СКВ, дерматомиозите, системной склеродермии, АНЦА-ассоцированном системном васкулите и особенно первичном синдроме Шегрена.
При развитии тяжелого тромбовоспаления, связанного с активацией системы комплемента, все шире используют-
ся гуманизированные мАТ иммуноглобулин G2/4k антитела экулизумаб, блокирующие С5а компонент комплемента и образование мембрано-атакующего комплекса [52], а также препарат авакопан (avacopan), представляющий собой пероральный низкомолекулярный антагонист C5a^-цепторов, который продемонстрировал эффективность при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах.
Аутоиммунные заболевания представляют собой одну из центральных проблем биологии и медицины ХХ в., а аутоиммунитет является одним из важнейших механизмов широкого спектра хронических воспалительных заболеваний человека и характеризуется универсальными «триггерными» факторами, генетической предрасположенностью и механизмами патогенеза, затрагивающими активацию как приобретенного, так и врожденного иммунитета. В рамках таксономии иммуновоспалительных (аутоиммунных) заболеваний особое место занимает COVID-19, гипервоспаление при котором является ярким примером тяжелых последствий при сочетанном развитии аутоиммунного и аутовоспалительного патологических процессов. Достижения молекулярной биологии, иммунологии, генетики и биоинформатики создали предпосылки для индивидуализации терапии САРЗ в рамках концепции «персонифицированной» (personalized) медицины [53-56]. Расшифровка механизмов иммунопатогенеза, совершенствование диагностики, молекулярной таксономии, разработки подходов к профилактике, поиск новых «мишеней» терапии аутоиммунных заболеваний человека на основе технологий искусственного интеллекта относятся к числу
приоритетных направлений биологии и медицины ХХ в. Учитывая данные о высокой частоте коморбидных заболеваний, нередко определяющей прогноз у пациентов, очевидно, что профилактика и лечение кардиоваскулярной патологии и интерстициальных заболеваний легких должны стать интегральным компонентом ведения пациентов с САРЗ и разработки программ скрининга для проведения превентивной терапии.
Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.
Author's contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.
Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Автор подтверждает, что получает гонорары за консультационные услуги в области научной и педагогической деятельности (образовательные услуги, научные статьи, участие в экспертных советах, участие в исследованиях и др.).
Disclosure of interest. The authors declare that he has no competing interests. The author confirms receiving fees for scientific and pedagogical consulting (educational services, scientific articles, expert boards, research participation, etc.).
Список сокращений
АНЦА - антинейтрофильные цитоплазматические антитела АПК - антиген-презентирующие клетки АФС - антифосфолипидный синдром
ИКТ (immune checkpoints) - иммунные контрольные точки
ИЛ - интерлейкин
ИФН - интерферон
мАТ - моноклональные антитела
НК - нуклеиновые кислоты ОР - отношение рисков ПК - плазматические клетки РА - ревматоидный артрит РТМ - ритуксимаб
САРЗ - системные аутоиммунные ревматические заболевания СКВ - системная красная волчанка
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Furman D, Campisi J, Verdin E, et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019;25(12):1822-32. D01:10.1038/s41591-019-0675-0
2. McGonagle D, McDermott MF. A proposed classification of the immunological diseases. PLoS Med. 2006;3(8):e297. D0I:10.1371/journal.pmed.0030297
3. Szekanecz Z, McInnes IB, Schett G, et al. Autoinflammation and autoimmunity across rheumatic and musculoskeletal diseases. Nat Rev Rheumatol. 2021;17(10):585-95. D0I:10.1038/s41584-021-00652-9
4. Kerner G, Neehus AL, Philippot Q, et al. Genetic adaptation to pathogens and increased risk of inflammatory disorders in post-Neolithic Europe. Cell Genom. 2023;3(2):100248. D0I:10.1016/j.xgen.2022.100248
5. Насонов Е.Л. Современная концепция аутоиммунитета в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2023;61(4):397-420 [Nasonov EL. Modern concept of autoimmunity in rheumatology. Rheumatology Science and Practice. 2023;61(4):397-420 (in Russian)]. D0I:10.47360/1995-4484-2023-397-420
6. Bluestone JA. Mechanisms of tolerance. Immunol Rev. 2011;24(1):5-19. D0I:10.1111/j.1600-065X.2011.01019.x
7. Rosenblum MD, Remedios KA, Abbas AK. Mechanisms of human autoimmunity. J Clin Invest. 2015;125(6):2228-33. D0I:10.1172/JCI78088
8. Wang L, Wang FS, Gershwin ME. Human autoimmune diseases: a comprehensive update. J Intern Med. 2015;278(4):369-95. D0I:10.1111/joim.12395
9. Pisetsky DS. Pathogenesis of autoimmune disease. Nat Rev Nephrol. 2023:1-16. D0I:10.1038/s41581-023-00720-1
10. McGonagle D, Aydin SZ, Gül A, et al. 'MHC-I-opathy'-unified concept for spondyloarthritis and Behcet disease. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(12):731-40. D0I:10.1038/nrrheum.2015.147
11. Насонов Е.Л., Авдеева А.С., Дибров Д.А. Ревматоидный артрит как клинико-иммунологический синдром: фокус на се-ронегативный субтип заболевания. Научно-практическая ревматология. 2023;61(3):276-91 [Nasonov EL, Avdeeva AS, Dibrov DA. Rheumatoid arthritis as a clinical and immunological syndrome: focus on the seronegative subtype of the disease. Rheumatology Science and Practice. 2023;61(3):276-91 (in Russian)]. D0I:10.47360/1995-4484-2023-276-291
12. Lenti MV, Rossi CM, Melazzini F, et al. Seronegative autoimmune diseases: A challenging diagnosis. Autoimmun Rev. 2022;21(9):103143. D0I:10.1016/j.autrev.2022.103143
13. Schett G, McInnes IB, Neurath MF. Reframing Immune-Mediated Inflammatory Diseases through Signature Cytokine Hubs. N Engl J Med. 2021;385(7):628-39. D0I:10.1056/NEJMra1909094
14. van Wesemael TJ, Huizinga TWJ, Toes REM, an der Woude D. From phenotype to pathophysiology - placing rheumatic diseases in an immunological perspective. Lancet Rheumatol. 2022. D0I:10.1016/S2665-9913(21)00369-6
15. Bieber K, Hundt JE, Yu X, et al. Autoimmune pre-disease. Autoimmun Rev. 2023;22(2):103236. D0I:10.1016/j.autrev.2022.103236
16. Насонов Е.Л. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни. Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):277-94 [Nasonov EL. Problems of rheumatoid arthritis immunopathology: evolution of the disease. Rheumatology Science and Practice. 2017;55(3):277-94 (in Russian)]. DOI:10.14412/1995-4484-2017-277-294
17. Насонов Е.Л., Попкова Т.В., Панафидина Т.А. Проблемы ранней системной красной волчанки в период пандемии COVID-19. Научно-практическая ревматология. 2021;59(2):119-28 [Nasonov EL, Popkova TV, Panafidina TA. Problems of early diagnosis of systemic lupus erythematosus during the COVID-19 pandemic. Rheumatology Science and Practice. 2021;59(2):119-28 (in Russian)]. DOI:10.47360/1995-4484-2021-119-128
18. Rojas M, Ramirez-Santana C, Acosta-Ampudia Y, et al. New insights into the taxonomy of autoimmune diseases based on polyautoimmunity. J Autoimmun. 2022;126:102780. DOI:10.1016/j.jaut.2021.102780
19. Miller FW. The increasing prevalence of autoimmunity and autoimmune diseases: an urgent call to action for improved understanding, diagnosis, treatment, and prevention. Curr Opin Immunol. 2023;80:102266. DOI:10.1016/j.coi.2022.102266
20. Conrad N, Misra S, Verbakel JY, et al. Incidence, prevalence, and cooccurrence of autoimmune disorders over time and by age, sex, and socioeconomic status: a population-based cohort study of 22 million individuals in the UK. Lancet. 2023;401(10391):1878-90. DOI:10.1016/S0140-6736(23)00457-9
21. David T, Ling SF, Barton A. Genetics of immune-mediated inflammatory diseases. Clin Exp Immunol. 2018;193(1):3-12. DOI:1ö.1111/cei.131ö1
22. Cutolo M, Straub RH. Sex steroids and autoimmune rheumatic diseases: state of the art. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(11):628-44. DOI:10.1038/s41584-020-0503-4
23. Sundaresan B, Shirafkan F, Ripperger K, Rattay K. The Role of Viral Infections in the Onset of Autoimmune Diseases. Viruses. 2023;15(3):782. DOI:10.3390/v15030782
24. Hahn J, Cool NR, Alexander EK, et al. Vitamin d and marine 3 fatty acid supplementation and incident autoimmune disease: VITAL randomized controlled trial. BMJ. 2022;376:e066452/bmj-2021-066452. DOI:10.1136/bmj-2021-066452
25. Shaheen WA, Quraishi MN, Iqbal TH. Gut microbiome and autoimmune disorders. Clin Exp Immunol. 2022;209(2):161-74. DOI:10.1093/cei/uxac057
26. Chaturvedi S, Braunstein EM, Brodsky RA. Antiphospholipid syndrome: Complement activation, complement gene mutations, and therapeutic implications. J Thromb Haemost. 2021;19(3):607-16. DOI:10.1111/jth.15082
27. Rubin SJS, Bloom MS, Robinson WH. B cell checkpoints in autoimmune rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2019;15(5):303-15. DOI:10.1038/s41584-019-0211-0
28. Jenks SA, Cashman KS, Woodruff MC, et al. Extrafollicular responses in humans and SLE. Immunol Rev. 2019;288(1):136-48. DOI:10.1111/imr.12741
29. Насонов Е.Л., Попкова ТВ, Лила АМ. Белимумаб в лечении системной красной волчанки: 20 лет фундаментальных исследований, 10 лет клинической практики. Научно-практическая ревматология. 2021;59(4):367-83 [Nasonov EL, Popkova TV, Lila AM. Belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus: 20 years of basic research, 10 years of clinical practice. Rheumatology Science and Practice. 2021;59(4):367-83 (in Russian)]. DOI:10.47360/1995-4484-2021-367-383
30. Annunziato F, Romagnani C, Romagnani S. The 3 major types of innate and adaptive cell-mediated effector immunity. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(3):626-35. DOI:10.1016/j.jaci.2014.11.001
31. Воробьева Н.В., Черняк Б.В. НЕТоз: молекулярные механизмы, роль в физиологии и патологии. Биохимия. 2020;85:1383-97 [Vorobyova NV, Chernyak BV. NETosis: molecular mechanisms, role in physiology and pathology. Biochemistry. 2020;85:1383-97 (in Russian)]. DOI:10.31857/S0320972520100061
32. Wigerblad G, Kaplan MJ. Neutrophil extracellular traps in systemic autoimmune and autoinflammatory diseases. Nat Rev Immunol. 2023;23(5):274-88. DOI:10.1038/s41577-022-00787-0
33. Насонов Е.Л., Авдеева А.С. Иммуновоспалительные ревматические заболевания, связанные с интерфероном типа I: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2019;57(4):452-61
[Nasonov EL, Avdeeva AS. Immunoinflammatory rheumatic diseases associated with type i interferon: new evidence. Rheumatology Science and Practice. 2019;57(4):452-61 (in Russian)]. D0I:10.14412/1995-4484-2019-452-461
34. Насонов Е.Л., Авдеева А.С., Попкова Т.В. Новые возможности фармакотерапии системной красной волчанки: перспективы применения анифролумаба (моноклональные антитела к рецепторам интерферона типа I). Научно-практическая ревматология. 2021;59(5):537-46 [Nasonov EL, Avdeeva AS, Popkova TV. New possibilities of pharmacotherapy for systemic lupus erythematosus: Prospects for the use of anifrolumab (monoclonal antibodies to type I interferon receptor). Rheumatology Science and Practice. 2021;59(5):537-46 (in Russian)]. D0I:10.47360/1995-4484-2021-537-546
35. Suurmond J, Diamond B. Autoantibodies in systemic autoimmune diseases: specificity and pathogenicity. J Clin Invest. 2015;125(6):2194-202. D0I:10.1172/JCI78084
36. Burbelo PD, Iadarola MJ, Keller JM, Warner BM. Autoantibodies Targeting Intracellular and Extracellular Proteins in Autoimmunity. Front Immunol. 2021;12:548469. D0I:10.3389/fimmu.2021.548469
37. Sokolova MV, Schett G, Steffen U. Autoantibodies in Rheumatoid Arthritis: Historical Background and Novel Findings. Clin Rev Allergy Immunol. 2022;63(2):138-51. D0I:10.1007/s12016-021-08890-1
38. Moritz CP, Paul S, Stoevesandt 0, et al. Autoantigenomics: Holistic characterization of autoantigen repertoires for a better understanding of autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2020;19(2):102450. D0I:10.1016/j.autrev.2019.102450
39. Гордеев А.В., Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Концепция мультимор-бидности в ревматологической практике. Научно-практическая ревматология. 2014;52(4):362-5 [Gordeev AV, Galushko EA, Nasonov EL. The concept of multimorbidity in rheumatologic practice. Rheumatology Science and Practice. 2014;52(4):362-5 (in Russian)]. D0I:10.14412/1995-4484-2014-362-365
40. Roy P, 0recchioni M, Ley K. How the immune system shapes atherosclerosis: roles of innate and adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2022;22(4):251-65. D0I:10.1038/s41577-021-00584-1
41. Насонов Е.Л. Коронавирусная болезнь 2019 (C0VID-19): размышления ревматолога. Научно-практическая ревматология. 2020;58(2):123-32 [Nasonov EL. Coronavirus disease 2019 (C0VID-19): A Rheumatologist's thoughts. Rheumatology Science and Practice. 2020;58(2):123-32 (in Russian)]. D0I:10.14412/1995-4484-2020-123-132
42. Knight JS, Caricchio R, Casanova JL, et al. The intersection of C0VID-19 and autoimmunity. J Clin Invest. 2021;131(24):e154886. D0I:10.1172/JCI154886
43. Насонов Е.Л., Бекетова Т.В., Решетняк Т.М., и др. Коронавирусная болезнь 2019 (C0VID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания: на перекрестке проблем тромбовоспаления и аутоим-мунитета. Научно-практическая ревматология. 2020;58(4):353-67 [Nasonov EL, Beketova TV, Reshetnyak TM, et al. Coronavirus disease 2019 (C0VID-19) and immune-mediated inflammatory rheumatic diseases: at the crossroads of thromboinflammation and autoimmunity. Rheumatology Science and Practice. 2020;58(4):353-67 (in Russian)]. D0I:10.47360/1995-4484-2020-353-367
44. Nasonov EL, Samsonov MY, Lila AM. Coronavirus Infection 2019 (C0VID-19) and Autoimmunity.Her Russ Acad Sci. 2022;92(4):398-403. D0I:10.1134/S1019331622040062
45. Chang R, Yen-Ting Chen T, Wang SI, et al. Risk of autoimmune diseases in patients with C0VID-19: A retrospective cohort study. EClinicalMedicine. 2023;56:101783. D0I:10.1016/j.eclinm.2022.101783
46. Baker KF, Isaacs JD. Novel therapies for immune-mediated inflammatory diseases: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn's disease and ulcerative colitis? Ann Rheum Dis. 2018;77(2):175-87. D0I:10.1136/annrheumdis-2017-211555
47. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия, новые мишени. Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):409-19 [Nasonov EL. Pharmacotherapy for rheumatoid arthritis: new strategy, new targets. Rheumatology Science and Practice. 2017;55(4):409-19 (in Russian)]. D0I:10.14412/1995-4484-2017-409-419
48. Насонов Е.Л., Бекетова Т.В., Ананьева Л.П., и др. Перспективы анти-В-клеточной терапии при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология.
2019;57:1-40 [Nasonov EL, Beketova TV, Ananyeva LP, et al. Prospects for anti-B-cell therapy in immuno-inflammatory rheumatic diseases. Rheumatology Science and Practice. 2019;57:1-40 (in Russian)]. D0I:10.14412/1995-4484-2019-3-40
49. Orvain C, Boulch M, Bousso P, et al. Is there a place for chimeric antigen receptor-T cells in the treatment of chronic autoimmune rheumatic diseases? Arthritis Rheumatol. 2021;73(11):1954-65. D0I:10.1002/art.41812
50. Насонов Е.Л., Лила А.М. Ингибиторы Янус-киназ при имму-новоспалительных ревматических заболеваниях: новые возможности и перспективы. Научно-практическая ревматология. 2019;57(1):8-16 [Nasonov EL, Lila AM. Janus kinase inhibitors in immuno-inflammatory rheumatic diseases: New opportunities and prospects. Rheumatology Science and Practice. 2019;57(1):8-16 (in Russian)]. D0I:10.14412/1995-4484-2019-8-16
51. Насонов Е.Л. Абатацепт при ревматоидном артрите: новая форма, новые механизмы, новые возможности. Научно-практическая ревматология. 2015;53(5):522-41 [Nasonov EL. Abatacept for rheumatoid arthritis: a novel formulation, new mechanisms, new possibilities. Rheumatology Science and Practice. 2015;53(5):522-41 (in Russian)]. D0I:10.14412/1995-4484-2015-522-541
52. Насонов Е.Л., Решетняк Т.М., Алекберова З.С. Тромботическая ми-кроангиопатия в ревматологии: связь тромбовоспаления и ауто-иммунитета. Терапевтический архив. 2020;92(5):4-14 [Nasonov EL, Reshetnyak TM, Alekberova ZS. Thrombotic microangiopathy in rheumatology: the relationship of thrombosis and autoimmunity.
Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2020;92(5):4-14 (in Russian)]. D0I:10.26442/00403660.2020.05.000697
53. Насонов Е.Л., Лила А.М., Галушко Е.А., Амирджанова В.Н. Стратегия развития ревматологии: от научных достижений к практическому здравоохранению. Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):339-43 [Nasonov EL, Lila AM, Galushko EA, Amirdzhanova VN. Strategy for development of rheumatology: from scientific achievements to practical healthcare. Rheumatology Science and Practice. 2017;55(4):339-43 (in Russian)]. D0I:10.14412/1995-4484-2017-339-343
54. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., Новиков А.А. Аутоиммунные ревматические заболевания - проблемы иммунопатологии и персонифицированной терапии. Вестник РАМН. 2015;70(2):169-82 [Nasonov EL, Aleksandrova EN, Novikov AA. Autoimmune Rheumatic Diseases - Problems of Immunopathology and Personalized Treatment. Vestnik RAMN. 2015;70(2):169-82 (in Russian)]. D0I:10.15690/vramn.v70i2.1310
55. Laigle L, Chadli L, Moingeon P. Biomarker-driven development of new therapies for autoimmune diseases: current status and future promises. Expert Rev Clin Immunol. 2023;19(3):305-14. D0I:10.1080/1744666X.2023.2172404
56. Felten R, Mertz P, Sebbag E, et al. Novel therapeutic strategies for autoimmune and inflammatory rheumatic diseases. Drug Discov Today. 2023;28(7):103612. D0I:10.1016/j.drudis.2023.1
Статья поступила в редакцию / The article received: 12.09.2023
omnidoctor.ru
|(CC)]BY-NC-SA 4.0| ОБЗОР
Воспалительные заболевания кишечника: трансформация представлений
И.В. МаевИ1, И.Г. Бакулин2, М.И. Скалинская2, Е.В. Сказываева2
'ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия;
2ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
Аннотация
Глобальное бремя воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) значительно и продолжает расти в связи повышением распространенности язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК), с увеличением затрат на диагностику и лечение, а также из-за высокого уровня инвалидизации, что обусловливает поиск факторов риска и предикторов агрессивного течения, развития внекишечных проявлений (ВКП). По последним данным, распространенность ЯК в России составляет 16,6 на 100 тыс. населения, ежегодный регистрируемый прирост - 11,3%, распространенность БК - 5,6 на 100 тыс. населения, а прирост - 13,7%. В российской популяции пациентов с ВЗК средний возраст дебюта заболевания составляет 35,3 года для ЯК и 31,2 года - для БК. При этом у 89,3% пациентов с ЯК для верификации диагноза потребовался период не менее 2 лет, а при БК в течение 2 лет от момента начала клинических симптомов диагноз установлен только у 72,6% пациентов. Одна из доминирующих характеристик ВЗК - их мультисистемность, что приводит к развитию ВКП, которые могут отмечаться у 50-60% больных, причем до 25% пациентов с ВЗК имеют несколько ВКП, и наиболее частыми вариантами являются поражения суставов. Большая частота ВКП отмечается при БК (до 45% пациентов), у пациентов женского пола, курильщиков и при большей продолжительности заболевания. Для прогноза клинической ремиссии имеют значение уровень фекального кальпротектина и C-реактивного белка, потребность в глюкокортикостероидах, для прогноза эндоскопической ремиссии - уровень фекального кальпротектина, а для прогноза гистологической ремиссии имеет значение эндоскопический индекса Шредера <1 баллу. Абсолютный риск развития колоректального рака при ВЗК остается относительно низким, составляя от 1,1 до 5,4% через 20 лет заболевания. Основными факторами риска при ВЗК считаются тотальное поражение кишки, высокая активность воспаления, стриктурирующий фенотип БК и наличие первичного склерозирующего холангита.
Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, эпидемиология, осложнения, факторы риска, внекишечные проявления, прогноз
Для цитирования: Маев И.В., Бакулин И.Г., Скалинская М.И., Сказываева Е.В. Воспалительные заболевания кишечника: трансформация представлений. Терапевтический архив. 2023;95(12):1064-1074. DOI: 10.26442/00403660.2023.12.202507
© ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.
_REVIEW
Inflammatory bowel diseases: Transformation of representations. A review
Igor V. MaevH1, Igor G. Bakulin2, Maria I. Skalinskaya2, Ekaterina V. Skazyvaeva2
'Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia; 2Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg, Russia
Abstract
The global burden of inflammatory bowel disease (IBD) is currently significant and continues to grow due to the increasing prevalence of ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD), the increasing costs of diagnosis and treatment, and the high level of disability in patients with this disease. Categories, which leads to the search for risk factors and predictors of aggressive course and extraintestinal manifestations. According to the latest data, the prevalence of UC in Russia is 16.6 per 100 000 population, the annual registered increase is 11.3%; the prevalence of CD is 5.6 per 100 000 population, and the increase is 13.7%. In the Russian population of patients with IBD, the average age of disease onset is 35.3 years for UC and 31.2 years for CD. Moreover, in 89.3% of patients with UC, it took at least 2 years to verify the diagnosis, and in CD, within 2 years from the onset of clinical symptoms, the diagnosis was established in only 72.6% of patients. One of the dominant characteristics of IBD is its multisystem nature, which leads to the development of extraintestinal manifestations (ECM), which can be observed in 50-60% of patients, while up to 25% of patients with IBD have several EMC and the most common variants are joint lesions. A higher frequency of extraintestinal manifestations is observed in CD (up to 45% of patients), in female patients, in smokers and with a longer duration of the disease. To predict clinical remission, the level of fecal calprotectin and CRP, the need for glucocorticosteroids are important, to predict endoscopic remission - the level of fecal calprotectin, and to predict histological remission, an endoscopic Schroeder index value of <1 is important. The absolute risk of developing colorectal cancer in IBD remains relatively low, ranging from 1.1 to 5.4% after 20 years of disease. The main risk factors for IBD are total intestinal damage, high inflammatory activity, the stricturing phenotype of CD and the presence of primary sclerosing cholangitis.
Keywords: inflammatory bowel diseases, Crohn's disease, ulcerative colitis, epidemiology, complications, risk factors, extraintestinal manifestations, prognosis
For citation: Maev IV, Bakulin IG, Skalinskaya MI, Skazyvaeva EV. Inflammatory bowel diseases: Transformation of representations. A review. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2023;95(12):1064-1074. DOI: 10.26442/00403660.2023.12.202507
Информация об авторах / Information about the authors
нМаев Игорь Вениаминович - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова». E-mail: igormaev@rambler.ru; ORCID: 0000-0001-6114-564X
Бакулин Игорь Геннадьевич - д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова». ORCID: 0000-0002-6151-2021
HIgor V. Maev. ORCID: 0000-0001-6114-564X
Igor G. Bakulin. ORCID: 0000-0002-6151-2021
Эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника
Глобальное бремя воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) в настоящее время является значительным и продолжает расти, это мнение как российских, так и зарубежных экспертов. Указывается, что распространенность и язвенного колита (ЯК), и болезни Крона (БК) значительно увеличилась [1]. Так, в 2020 г. опубликованы результаты мультицентрового метаанализа данных 195 стран (19902017 гг.), свидетельствующие об увеличении числа больных с ВЗК с 79,5 до 84,3 на 100 тыс. населения [2], с одной стороны. С другой стороны, с учетом увеличения средней продолжительности жизни и старения населения в целом распространенность ВЗК будет продолжать увеличиваться из-за хронического течения заболевания [3].
Вопросы эпидемиологии продолжают активно изучаться. Так, T. Hammer и соавт. (2020 г.) по результатам эпидемиологического исследования пришли к выводу о том, что в настоящий момент в мире примерно 3,9 млн женщин и почти 3,0 млн мужчин страдают ВЗК [4]. При этом в Европе распространенность БК варьирует от 1,5 до 213 случаев на 100 тыс. населения, а распространенность ЯК - от 2,4 до 294 на 100 тыс. человек. В целом приблизительно у 0,3% населения Европы диагностировано ВЗК, что соответствует общему количеству 2,5-3 млн человек [5]. В Северной Америке распространенность ВЗК достигла 0,5% населения, и по прогнозам к 2030 г. она составит примерно 4 млн человек [6]. По данным канадских исследователей, распространенность ВЗК составила 725 на 100 тыс. населения в 2018 г., а к 2030 г. эта цифра, по их оценкам, вырастет уже до 981 на 100 тыс. человек [6].
Заболеваемость ВЗК значительно варьирует и динамически колеблется как внутри географических регионов, так и между ними. Самая высокая заболеваемость ВЗК обнаружена в Новой Шотландии и Восточной Канаде, но годовой уровень заболеваемости как БК, так и ЯК снизился значительно - с 27,4 до 17,7 и с 21,4 до 16,7 на 100 тыс. человеко-лет в период с 1996 по 2009 г. соответственно [7].
В Дании заболеваемость БК выросла с 5,2 до 9,1 на 100 тыс. населения, а частота ЯК увеличилась с 10,7 до 18,6 на 100 тыс. человек с 1980 по 2013 г. Аналогично, во Франции заболеваемость БК и ЯК увеличилась с 4,2 и 1,6 на 100 тыс. до 9,5 и 4,1 на 100 тыс. населения с 1988-1990 по 2009-2011 гг. соответственно. В Голландии уровень заболеваемости БК и ЯК увеличился с 5,9 и 11,7 на 100 тыс. населения в 1991 г. до 17,5 и 21,5 в 2010 г., т.е. возрос на 5,97 и 3,79% соответственно [5, 8].
В Азии распространенность ВЗК несколько ниже, чем на Западе, но активно растет. Так, в период с 2001 по 2015 г. распространенность БК и ЯК на Тайване увеличилась с 0,6 и 2,1 до 3,9 и 12,8 на 100 тыс. человек соответственно [4]. В 2014 г. в Гонконге сообщалось о распространенности ЯК и БК на уровне 24,5 и 18,6 на 100 тыс. населения [4]. Исследования, проведенные в Южной Корее, показали аналогичную тенденцию к увеличению распространенности ЯК, которая выросла с 7,6 на 100 тыс. населения в 1997 г.
до 30,9 - в 2005 г. [4, 10]. В обзорном исследовании, проведенном в Японии, обнаружены гораздо более высокие показатели распространенности как ЯК, так и БК. Годовые показатели распространенности ЯК и БК на 100 тыс. человек составили 172,9 и 55,6 соответственно, и это практически в 10 раз больше, чем в предыдущем исследовании, проведенном 25 лет назад [4, 9].
В отличие от западных стран в Азии 20 лет назад ВЗК считались редкими заболеваниями. Однако в Корее заболеваемость БК в период с 1986 по 2005 г. увеличилась с 0 до 1,68 на 100 тыс. населения; в то же время зафиксировано увеличение распространенности ЯК с 0,22 до 3,62 на 100 тыс. населения [10]. Подобные тенденции наблюдались и в других регионах Азии. На юге Китая уровень заболеваемости ВЗК утроился: с 1,0 до 3,1 на 100 тыс. человек с 1993 по 2013 г., а прирост уровня заболеваемости ВЗК в Тайване составил 4% для БК и 4,8% для ЯК в период 1998-2008 гг. [11]. Сегодня самая высокая заболеваемость ВЗК в Азиатско-Тихоокеанском регионе зарегистрирована в Индии - 9,31 на 100 тыс. человеко-лет [12].
Данные по Российской Федерации о распространенности и заболеваемости ВЗК по-прежнему ограничены и представлены частичными данными из региональных регистров, которые в значительной степени отличаются друг от друга [1, 13]. По опубликованным сведениям можно судить о том, что заболеваемость ВЗК в Московской области составляет 5,1 на 100 тыс. населения, а распространенность - 60,7 на 100 тыс. человек [1, 14]. В Иркутске распространенность ВЗК равна 74,9 на 100 тыс. населения, а в Республике Татарстан - 40 на 100 тыс. человек [15].
Ориентировочно распространенность ЯК в России составляет 16,6 на 100 тыс. населения, ежегодный регистрируемый прирост - 11,3%; распространенность БК составляет 5,6 на 100 тыс. населения, а ежегодный прирост заболевших - 13,7% [1, 14]. Продолжается организация и проведение всероссийских исследований и проектов национального регистра пациентов с ВЗК, поскольку в таких реализованных проектах, как ESCApe, ESCApe-2, INTENT, не получено данных от всех регионов страны [1, 14].
Современные авторы все чаще используют по отношению к ВЗК эпидемиологическую стадийную классификацию, отражающую концепцию эпидемиологического перехода А. Омрана (1971 г.): появление, ускорение заболеваемости и усугубление распространенности. Возникновение ВЗК представлено спорадическими сообщениями о случаях заболевания [16]. Ускорение заболеваемости ВЗК выражается в неуклонном росте данного показателя в течение нескольких десятилетий при достаточно низкой распространенности [17]. Этап усугубления распространенности отражает устойчивый рост численности населения, живущего с ВЗК, несмотря на стабилизацию или даже снижение заболеваемости [6].
Во многом переход от одного эволюционного этапа ВЗК к другому является результатом воздействия факторов окружающей среды, урбанизации населения, достижений в науке и здравоохранении, в том числе способствующих росту продолжительности жизни населения планеты.
Информация об авторах / Information about the authors
Скалинская Мария Игоревна - канд. мед. наук, доц. каф. Maria I. Skalinskaya. ORCID: 0000-0003-0769-8176
пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова». ORCID: 0000-0003-0769-8176
Сказываева Екатерина Васильевна - канд. мед. наук, доц. каф. Ekaterina V. Skazyvaeva. ORCID: 0000-0002-8563-6870
пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова». ORCID: 0000-0002-8563-6870
Факторы риска развития ВЗК
Современные гипотезы предполагают значительный вклад в ускорение роста заболеваемости ВЗК факторов окружающей среды, поскольку генетические факторы риска неизменны на протяжении десятков лет [18]. Ранее продемонстрировано то, что употребление безалкогольных напитков увеличивало риск ЯК [2, 19]. Напротив, высокий уровень витамина D, физическая активность связаны с низким риском развития БК, с одной стороны. С другой стороны, высокий уровень фолиевой кислоты, грудное вскармливание и инфекция Helicobacter pylori, по данным литературы, в целом снижают риск возникновения и ВЗК, и ЯК, и БК [2, 19]. Механизмы установленных как негативных, так и протективных ассоциаций факторов внешней среды до сих пор не определены [19].
Влияние курения, как одного из наиболее известных экологических факторов риска, на развитие ВЗК широко изучалось на западных популяциях, где обнаружены ассоциации с вероятностью и негативным прогнозом БК, но не ЯК. Эффект курения у пациентов с БК не воспроизведен в популяциях за пределами Запада, вероятно, указывая на зависимость влияния фактора риска от этнической принадлежности и генетических факторов [19, 20].
Авторы многих эпидемиологических исследований делают акцент на том, что возникновение ВЗК в индустриальных регионах совпадает с вестернизацией пищевых привычек, потенциально меняющих микробиотический состав желудочно-кишечного тракта, что является вмешательством в иммунное равновесие [23]. Для «западной» диеты характерно преобладание насыщенных жиров, животного белка, рафинированного сахара, пищевых добавок в сочетании с низким потреблением фруктов и овощей, клетчатки и сырых продуктов [23]. G. Cui (2018 г.) в результате метаанализа данных более 1700 исследований пришел к выводу о том, что «западные» диетические привычки увеличивают риск ВЗК и в Китае [22], в то время как использование для питья водопроводной воды, потребление чая и кофе защищает от ЯК [21, 22].
За последние годы накопились данные о том, что физическая активность выполняет протективную роль в отношении развития БК как в странах Европы, так и Азии [19, 24]. Авторы китайского систематического обзора сообщают о том, что можно вести речь о снижении риска возникновения не только БК, но и ЯК у физически активных людей [22].
Грудное вскармливание как в европейской, так и в азиатской популяции выявило дозозависимый защитный эффект против возникновения БК и ЯК [24], с наиболее благоприятным эффектом при его продолжительности не менее 12 мес [21].
Одним из дискуссионных факторов, влияющих на развитие ВЗК, является использование антибиотиков в детстве, что связывают с повышенным риском БК у детей [25, 26]. Тем не менее Азиатско-Тихоокеанское эпидемиологическое исследование ВЗК (ACCESS) обнаружило протек-тивный эффект применения антибиотиков в возрасте до 15 лет на развитие как БК, так и ЯК [21].
Возрастные пики заболеваемости и сроки верификации диагноза при ВЗК
ВЗК являются преимущественно заболеваниями молодых, и примерно у 25% пациентов симптомы появляются в возрасте до 20 лет, но дебют заболевания может возникнуть в любом возрасте. Пик заболеваемости ВЗК детского возраста приходится на подростковый период, но приблизительно у 20% детей ВЗК проявятся в возрасте до 10 лет, а у 5% - в возрасте до 5 лет [27]. Результаты европейских и азиатских
исследований свидетельствуют о том, что как при БК, так и при ЯК пик заболеваемости приходится на возрастной интервал от 20 до 30 лет; при этом часть авторов указывают на второй пик при ЯК в возрасте 60-79 лет [5].
В российской популяции пациентов с ВЗК, по опубликованным данным, средний возраст дебюта заболевания составляет 35,3 года для ЯК и 31,2 года - для БК. Детальный анализ показал, что средние сроки от начала симптомов до установления диагноза составляют 2,9 года (34,8 мес) при БК и 1,1 года (13,2 мес) - при ЯК [1, 33].
По данным Северо-Западного регистра пациентов с ВЗК, у 89,3% пациентов с ЯК период для установления диагноза при наличии симптомов занял 2 года и менее. Однако у 6,2% больных эти сроки составили от 3 до 5 лет, у 3,2% - 6-10 лет, у 1,3% - более 10 лет. При БК у 72,6% пациентов диагноз установлен в течение 2 лет от начала проявления клинических симптомов, у 14,3% - через 2-3 года, у 16,7% - через 3-5 лет, у 16,4% - через 6-10 лет, у 6,7% на это потребовалось 10 лет [34, 35].
Обращает на себя внимание то, что у пациентов с БК только в 36,9% случаев диагноз устанавливался в течение 1-го года (для сравнения: у пациентов с ЯК - в 72% случаев в 1-й год), что отчасти может быть связано с поздней обращаемостью, в том числе и в специализированные центры [35].
Как обновились представления о клинической картине при ВЗК
Согласно Российским клиническим рекомендациям к классическим симптомам ЯК относятся следующие синдромы: кишечный, эндотоксемии, метаболических расстройств и внекишечные проявления (ВКП) [37]. К кишечным проявлениям ЯК относят диарею с кровью, тенезмы, а также запоры при проктитах. Нередко среднетяжелая и тяжелая атаки сопровождаются лихорадкой, проявлениями общей интоксикации с возможным снижением веса, развитием отеков вследствие гипопротеинемии и других симптомов при развитии электролитных нарушений и дефицита витаминов [37]. ВКП представляют собой большой спектр поражений - как связанных, так и не связанных с активностью заболеваемости ЯК, а также обусловленных длительным системным воспалением [37].
Ранее пациентоориентированными исходами при ЯК считались купирование ректального кровотечения и нормализация частоты стула. В настоящее время авторы обращают внимание на персонификацию представлений пациента о критериях положительной динамики [40]. Большинство экспертов указывают, что купирование ректального кровотечения и диареи при ЯК значительно снижает риски колэктомии (КЭ) и долгосрочных осложнений оперативного вмешательства, поскольку эти симптомы коррелируют с эндоскопической активностью [39].
У части больных, даже при достижении клинической ремиссии, сохраняются нарушения стула и болевой абдоминальный синдром. К. Ба1гЬга88 и соавт. указывают, что при наличии клинической ремиссии примерно у 32,5% пациентов встречаются СРК-подобные симптомы [42]. В свою очередь, при достижении эндоскопической и гистологической ремиссий также можно ожидать проявлений СРК-подобных симптомов - в 23,5 и 25,8% случаев соответственно [42], что требует персонифицированного подхода к пациентам данной категории.
Частота госпитализаций и смертность при ВЗК
Частота госпитализаций при ВЗК варьирует в зависимости от эпидемиологической стадии каждого регио-
на. Страны, находящиеся в эпидемиологической стадии усугубляющейся распространенности заболевания, демонстрируют достаточно стабильные показатели [43, 44]. Напротив, отмечается быстрый темп роста уровня госпитализаций в странах, находящихся на стадии ускорения заболеваемости [16, 45]. Примечательно, что 1-й год после установления диагноза ВЗК связан с самым высоким риском госпитализации по поводу данного заболевания [46].
По отдельным данным, приблизительно 25% пациентов с ЯК нуждаются в экстренной или неотложной помощи в течение всего срока заболевания. За 5-летний срок наблюдения в исследовании ЕрНВБ отмечено, что 6% больным с ЯК выполнена КЭ, а частота госпитализаций составила 23% [1, 36, 38].
Последние десятилетия продемонстрировали снижение смертности при ВЗК. Так, в начале ХХ в. смертность при ЯК достигала 75% в 1-й год от начала заболевания со снижением до 17-20% к 3-му году и свыше длительности болезни пациента [47, 48]. Применение глюкокортикостероидов (ГКС) и внедрение в клиническую практику терапии с применением таргетных иммуносупрессоров и генно-инженерных биологических препаратов в целом привело к снижению потребности в стационарном лечении и хирургическом вмешательстве у пациентов с ВЗК [46, 49]. Однако необходимость в оперативном лечении пациентов с ВЗК по-прежнему остается на высоком уровне, нередко подчеркивая недостаточную эффективность медикаментозного лечения в случае осложненных форм, включая молниеносный колит, перфорацию, стриктуры, кровотечение, развитие дисплазии или злокачественных новообразований и других осложнений [48].
Внекишечные проявления
Одной из доминирующих характеристик ВЗК является их мультисистемность, т.е. вовлечение в иммуновоспали-тельный процесс не только кишечника, но часто и органов, не относящихся к пищеварительной системе.
Публикации ряда авторов и данные Северо-Западного регистра пациентов с ВЗК свидетельствуют о том, что ВКП могут отмечаться у 50-60% больных [50, 51]. Большая частота ВКП отмечается при БК [52, 53], у пациентов женского пола [54, 55], курильщиков [60] и при большей продолжительности заболевания [60]. По данным исследователей группы 81ВБС8, у 26% пациентов ВКП будут проявлять себя до диагностирования ВЗК (среднее время - 5 мес до постановки диагноза ВЗК), и в 74% случаев первые симптомы проявятся после верификации ВЗК (медиана 92 мес) [56].
Суставные проявления. Вовлечение суставов при ВЗК является наиболее частым ВКП с распространенностью 6-46%. В процесс могут вовлекаться как осевые, так и периферические суставы. Среди аксиальных воспалительных артропатий принято различать анкилозирующий спондилит, характеризующийся воспалительной болью в спине и, при проведении магнитно-резонансной томографии, наличием признаков сакроилеита/спондилита (частота выявления при ВЗК составляет 1-12%), и изолированный сакроилеит (частота выявления при ВЗК - 16-46%) [57, 60].
В настоящее время нет никаких доказательств ассоциации применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и обострения ЯК, но потенциально существует взаимосвязь с обострением при БК [60]. Тем не менее решение о применении НПВП принимается в каждом отдельном случае, а препаратами предпочтения являются селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 [60].
Кожные проявления. По литературным данным, приблизительно 20% пациентов с ВЗК когда-либо указывают на появление «кожных» симптомов. Наиболее частый из
них - это узловатая эритема с частотой выявления 1-15% при ВЗК, несколько чаще - при БК [55]. Распространенность узловатой эритемы колеблется от 5 до 15% при БК и от 2 до 10% при ЯК [58]. В исследовании 8. Уаупска и соавт. наличие узловатой эритемы не было ассоциировано с активностью течения БК, она выявлялась у 6,8% пациентов в ремиссии и практически в 3 раза реже (2,4%) - у пациентов в обострении; в свою очередь, при ЯК поражения кожи диагностировались в 2,5 раза чаще у пациентов с активным воспалительным процессом (4,7%) [58]. Гангренозная пиодермия возникает реже, частота при ВЗК достигает 0,85,0% случаев; при ЯК встречается чаще (0,9-8%) по сравнению с БК (0,7-3,5%).
Гнойный гидраденит имеет распространенность до 23% у пациентов с ВЗК (0,4-15,0% при БК и 0,1-6,1% - при ЯК) по сравнению с 0,1-4,0% в общей популяции [59, 60]. Примечательно, что у пациентов с гнойным гидраденитом и БК чаще выявлялось распространенное поражение - илео-колит (отношение шансов - ОШ 8,3, 95% доверительный интервал - ДИ 2,9-23,8; р<0,01) и перианальное поражение (ОШ 2,9, 95% ДИ 1,19-6,8; р<0,01) [60].
Псориаз также рассматривается как заболевание, ассоциированное с ВЗК, и встречается у 2,7-8,3% пациентов с ВЗК с более высокой распространенностью при БК (2,83,3%), чем при ЯК (2,1-2,9%). Из различных форм псориаза наиболее распространенным при ВЗК подтипом является вульгарный псориаз или хронический бляшечный псориаз [60]. У пациентов с ВЗК важной формой псориаза является парадоксальный псориаз, который может быть вызван лечением анти-ФНО агентами [60].
Среди лекарственно-индуцированных состояний, связанных с вовлечением кожного покрова, следует отметить повышенную восприимчивость к кожным инфекциям при терапии тиопуринами (включая хроническую инфекцию вирусными бородавками, связанными с вирусами папилломы человека, и рецидивирующим вирусом простого герпеса). Прием тиопуринов повышает риски возникновения меланомы и немеланомного рака кожи (НМРК) [60]. Терапия сульфасалазином может быть связана с тяжелыми кожными реакциями, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, а также БИЕ88-синдром (реакция лекарственной гиперчувствительности). Кожные реакции на метотрексат включают алопецию и образование язв в полости рта [60].
Редкими ВЗК-ассоциированными кожными проявлениями являются синдром Свита, метастатическая БК, оро-фациальный гранулематоз с хейлитом Мишера, эритема Гаммела и буллезный эпидермолиз. Большинство из них связаны с активностью воспалительного процесса в кишке (за исключением «метастатической» БК) [60].
Вовлечение слизистой ротовой полости. Согласно недавнему систематическому обзору уровень распространенности проявлений в полости рта колеблется от 0,7 до 37,0% среди взрослого населения с ВЗК [61, 62]. Чаще ротовая полость вовлекается в процесс у пациентов с БК - у 10% больных, при ЯК - у 4%.
Афтозный стоматит является наиболее частым реактивным ВКП при ВЗК в ротовой полости и встречается у 20% взрослых и 47% детей [61]. Другие проявления в ротовой полости включают пародонтит, вегетативный пио-стоматит, образование камней на слизистой оболочке и орофациальный гранулематоз (синдром Мелькерссона-Розенталя/гранулематозный хейлит Мишера) [60, 61, 63].
Офтальмологические проявления. Орган зрения находится на 3-м месте после суставов и кожи по предраспо-
ложенности к аутоиммунному воспалению в сочетании с ВЗК. По мировым литературным данным, до 7% пациентов с ВЗК когда-либо имели поражение глаз, самыми частыми из них были эписклериты, склериты и передние увеиты [60]. Намного реже отмечаются васкулит сетчатки, папил-лит, инфильтраты роговицы, миозиты и поражение зрительного нерва [60].
Проявления со стороны ЦНС. Есть предположения о том, что некоторые заболевания центральной нервной системы (ЦНС) могут быть ассоциированы с ВЗК, поскольку распространенность их выше у пациентов с ВЗК, чем в общей популяции [60, 64]. Речь идет о тромбозах венозного синуса, инсультах и демиелинизирующих заболеваниях ЦНС [60].
Распространенность неврологических проявлений или осложнений ВЗК неоднородна и колеблется в пределах 0,2-36,0% [60]. Есть данные об ассоциации ВЗК с другими иммуноопосредованными заболеваниями, например рассеянным склерозом [64]. Описана также возможная связь ВЗК с эпилепсией [60, 65].
Головные боли, периферические полиневропатии в 2-5 раз чаще встречаются при ВЗК по сравнению с общей популяцией, что может быть связано как с основным заболеванием, так и побочными эффектами лекарств [60, 66]. Хорошо известна связь между периферической нейропа-тией и метронидазолом [67], связь между демиелиниза-цией ЦНС и применением анти-ФНО-а-препаратов [68], использование которых не рекомендовано при демиелини-зирующих заболеваниях ЦНС или подозрении на них [60].
Кроме того, необходимо проводить дифференциальную диагностику в случаях периферической нейропатии при ВЗК с проявлениями дефицитов витаминов или минералов (B12, В9, D и E, тиамин и никотинамид, медь), возникших в силу имеющегося нарушения всасывания в вовлеченной в воспалительный процесс тонкой кишке.
ВЗК и заболевания печени. A. Beheshti Maal и соавт. (2023 г.) в систематическом обзоре с метаанализом данных более чем 1,7 млн пациентов указывают, что у 3,5% пациентов с ВЗК могут наблюдаться печеночные проявления различного характера [69].
Гепатобилиарные проявления могут опережать диагностику ВЗК либо развиваться позднее, могут быть бессимптомными либо появляться в сочетании с неспецифическими симптомами, такими как усталость, тошнота и анорексия. К этой группе ВКП относят первичный склерозирующий холангит (ПСХ), аутоиммунный гепатит (АИГ), ^04-ассо-циированный холангит, гранулематозный гепатит и др.
У пациентов с ВЗК риск развития иммунозависимых заболеваний печени, включая ПСХ и АИГ, составляет 5%, причем заболеваемость выше у детей [60, 70].
По литературным данным, ПСХ является классическим ВКП, ассоциированным с ВЗК, но не связанным с активностью воспалительного процесса в кишке. Среди пациентов с ВЗК ПСХ обнаруживается у 2-8% пациентов с ЯК и у 1-3% пациентов с БК. С другой стороны, у 60-80% пациентов с ПСХ отмечается ассоциация ПСХ с ВЗК, причем чаще с ЯК - более чем в 75-80% случаев, оставшиеся 20-25% приходятся на долю БК или неклассифицируемого колита (примерно 5%) [71].
Анализ данных 45 698 пациентов с ВЗК показал, что распространенность АИГ в данной когорте 0,51%. АИГ является редким ВКП при ВЗК; однако у некоторых пациентов АИГ может встречаться одновременно с ПСХ.
Группа испанских исследователей H. Rocha и соавт. (2021 г.) опубликовали данные динамического исследова-
ния 54 пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени и ВЗК, большинство из которых - пациенты с ЯК и ПСХ (64,5%). Ретроспективный анализ, проведенный исследователями, продемонстрировал ассоциацию предшествующего диагноза АИГ и дебюта ВЗК de novo после трансплантации печени у этих больных (ОШ 7,1, 95% ДИ 1,2-42,4; p=0,012) [72]. В литературе есть сведения о более частом синдроме перекреста АИГ и ПСХ у пациентов с ВЗК, который чаще наблюдается у пациентов с ЯК, чем у пациентов с БК [60].
Распространенность ПСХ среди пациентов с ВЗК, по данным метаанализа A. Beheshti Maal (2023 г.), составила 1,67%. Эти результаты сопоставимы с исследованием B. Barberio и соавт. (2021 г.), в котором сообщается о распространенности ПСХ - 2,16% из 776 700 пациентов [69, 73].
По результатам последних исследований, распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с ВЗК составляет от 21 до 32% [69]. Так, в очень крупном метаанализе M. Zamani и соавт. (2022 г.) с включением данных 14 947 пациентов из 18 разных стран значение распространенности НАЖБП при ВЗК составило 30,7% [74].
Бронхопульмональные ВКП. Поражение бронхов и легких при ВЗК является редким осложнением, при котором может поражаться любой сегмент дыхательной системы. К бронхопульмональным проявлениям относятся заболевания дыхательных путей, интерстициальное поражение и гранулематоз легких, имитирующий саркоидоз. Интерстициальные заболевания в основном ассоциированы с ЯК, а гранулематоз - с БК [75]. Бронхопульмональные ВКП могут развиться даже после КЭ, выполненной в связи с осложнениями ЯК. По данным ряда исследований, функциональные легочные тесты при ВЗК часто бывают бессимптомно изменены, и латентно протекающие интерсти-циальные заболевания легких могут встречаться у 20-55% пациентов с ВЗК [76].
В отдельную группу легочных поражений относят лекарственно-индуцированные поражения после терапии препаратами 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) и иммуносупрессорами, которые могут протекать как ин-терстициальное или гранулематозное поражение [76]. Для верификации осложнений используются диагностические критерии: анамнез приема лекарственного препарата; изменения в легких, появившиеся после терапии; исключение других причин; улучшение после отмены препарата; возвращение симптомов после возобновления терапии [76].
Сосудистые поражения при ВЗК. У пациентов с ВЗК имеется повышенный риск венозных тромбозов, особенно глубоких вен нижних конечностей, внутренних органов и легочной артерии [60]. В патогенез тромбоэмболий вносят вклад эндотелиальная дисфункция, активация тромбоцитов и нарушение процессов фибринолиза. Общий риск венозных эмболий при ВЗК повышен в 3 раза по сравнению с общей популяцией. Его увеличивают прием некоторых препаратов, например блокаторов JAK-киназ, активное воспаление в кишке и госпитализации по поводу обострения ВЗК [60].
Тромбоз воротной вены как ВКП при ВЗК возникает очень редко, но может иметь жизнеугрожающие последствия. Пациенты с ВЗК имеют повышенные риски развития данного состояния. Так, по исследованиям клиники Мейо, портальный или мезентериальный тромбоз встречался у 1,3% пациентов с ВЗК и имел 50% летальность [60].
В патогенезе участвует ряд факторов: воспаление, длительная иммобилизация, протяженность поражения кишки, объем хирургического вмешательства, установка центральных катетеров, прием ГКС и курение [60, 77]. Более того, у
