CC BY
123
88 практическая медицина ' № 4(96) август 2016 г. / том 2
УДК 616.34-002-06
А.Х. РАМАЗАНОВА12, И.Г. МУСТАФИН2, А.Х. ОДИНЦОВА1, P.M. НАБИУЛЛИНА2, Д.Т. СИРАЗЕТДИНОВ1, Д.И. АБДУЛГАНИЕВА12
1Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420012, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138 2Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Воспалительные заболевания кишечника: эпидемиология и развитие тромбоэмболических осложнений
Рамазанова Алсу Харисовна - врач гастроэнтерологического отделения, аспирант кафедры биохимии, тел. +7-927-404-74-40, e-mail: alsuramazan@mail.ru
Мустафин Ильшат Ганиевич - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой биохимии, проректор по научной работе, тел. (843) 236-28-89, e-mail: biochemistry2013@mail.ru
Одинцова Альфия Харисовна - кандидат медицинских наук, заведующая гастроэнтерологическим отделением, тел. (843) 231-21-64, e-mail: odincovaa@yandex.ru
Набиуллина Роза Муллаяновна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры биохимии, тел. (843) 236-28-89, e-mail: nabiullina.rosa@yandex.ru
Сиразетдинов Дамир Талибович - врач клинической лабораторной диагностики, тел. (843) 231-21-68, e-mail: alsuramazan@mail.ru Абдулганиева Диана Ильдаровна - доктор медицинских наук, заведующая кафедрой госпитальной терапии, тел. (843) 231-20-90, е-mail: diana_s@mail.ru
Хроническое воспаление в слизистой оболочке толстой кишки при язвенном колите (ЯК) и поражение любого отдела желудочно-кишечного тракта при болезни Крона (БК) инициирует активацию системы свертывания крови, ухудшает систему фибринолиза, снижает активность естественных механизмов антикоагуляции. В статье рассматриваются некоторые патогенетические и эпидемиологические аспекты нарушений системы гемостаза у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Отражены основные факторы риска возникновения тромбоэмболических осложнений (ТО) у пациентов с ЯК и БК. Также рассмотрена проблема влияния ТО на течение заболевания и трудности, возникающие в клинической практике при выборе терапии пациентов ВЗК с наличием ТО.
Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, тромбоэмболические осложнения, гемостаз, болезнь Крона, язвенный колит.
A.Kh. RAMAZANOVA12, I.G. MUSTAFIN2, A.Kh. ODINTSOVA1, R.M. NABIULLINA2, D.T. SIRAZETDINOV1, D.I. ABDULGANIEVA12
1Republican Clinical Hospital of the MH of RT, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064 2 Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Inflammatory bowel disease: epidemiology and pathophysiology of thromboembolic complications
Ramazanova A.Kh. — physician of the Department of Gastroenterology, postgraduate student of the Department of Biochemistry, tel. +7-927-404-74-40, e-mail: alsuramazan@mail.ru
Mustafin I.G. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Biochemistry, Vice-rector on scientific work, tel. (843) 236-68-82, e-mail: ilshat64@mail.ru
Odintsova A.Kh. — Cand. Med. Sc., Head of the Department of Gastroenterology, tel. (843) 231-21-64, e-mail: odincovaa@yandex.ru Nabiullina R.M. — Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Biochemistry, tel. (843) 236-68-82, e-mail: nabiullina.rosa@yandex.ru Sirazetdinov D.T. — Medical laboratory doctor, tel. (843) 231-21-68, e-mail: alsuramazan@mail.ru Abdulganieva D.I. — D. Med. Sc., Head of the Department of Hospital Therapy, tel. (843) 231-21-64, e-mail: diana_s@mail.ru
Chronic intestinal inflammation in ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD) initiates the activation of the blood clotting mechanism, inhibits fibrinolysis, disrupts the activity of the natural anticoagulant mechanisms. This article presents pathogenetic aspects of changes in coagulation system and the prevalence of thromboembolic events (TE) in inflammatory bowel disease (IBD). The main risk factors for TE in ulcerative colitis and Crohn's disease were observed.
Key words: inflammatory bowel disease, thromboembolic complications, hemostasis, Crohn's disease, ulcerative colitis.
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), были и остаются одной из наиболее серьезных проблем в современной гастроэнтерологии. [1] Отмечается рост заболеваемости и распространенности ВЗК во всем мире, особенно в развивающихся странах [2].
ВЗК — хронические аутовоспалительные заболевания неизвестной этиологии, характеризующиеся прогрессирующим рецидивирующим течением, частыми длительными обострениями с преимущественным поражением желудочно-кишечного тракта, а также рядом системных проявлений и осложнений. Большинство внекишечных проявлений характеризуются менее интенсивными симптомами сравнительно с теми, что связаны с основным заболеванием, но тромбоэмболические осложнения (ТО) значительно усложняют течение заболевания и могут увеличить степень смертности при ВЗК [3].
Известно, что риск ТО при ВЗК в три раза выше, чем в общей популяции [4]. Распространенность ТО при ВЗК, по данным проведенных ранее клинических исследований, составляет от 1 до 7,7%, а по результатам патологоанатомических исследований
— 39-41% [5]. ТО — третья главная причина смерти (10%) среди этих пациентов [6]. Кроме того, у больных ВЗК ТО развиваются в более молодом возрасте, по сравнению с общей популяцией или пациентами с ревматоидным артритом или целиакией [3].
У пациентов ВЗК с наличием венозных ТО в 2,5 раза возрастает смертность в сравнении с пациентами без ВЗК и аналогичными ТО [7]. В исследовании Р. Тэлбота и др. у 25% пациентов с ВЗК, имеющих ТО, был фатальный результат во время тромботического эпизода [7]. Также известно, что у пациентов ВЗК, имеющих То, значительно усугубляется течение заболевания [8, 9].
В период развития рецидива заболевания (БК и ЯК) относительный риск ТО увеличивается в 15 раз [10]. Тяжелая атака ВЗК подразумевает более агрессивную тактику терапии пациентов с применением глюкокортикостероидов и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). В исследовании D. Peter было показано значительное увеличение риска венозных ТО у пациентов, получающих терапию глюкокортикостероидами в сравнении с терапией ГИБП или препаратами 5-аминосалициловой кислоты [11]. Тем не менее, треть тромбозов происходит в период клинической ремиссии заболевания, что поддерживает гипотезу о гиперкоагуляционном состоянии при ВЗК, независящем от активности болезни [12].
В отличие от гемостаза, который является нормальным ответом на повреждение сосудов, тромбоз
— патологическая коагуляция, происходящая спонтанно или после минимального повреждения сосудов [13].
Патогенез тромбоза при ВЗК является мульти-факторным и не до конца изучен. Многие проводившиеся исследования так и не выявили значительной связи ТО у больных ВЗК с избытком или
недостатком тех или иных ферментов каскада свертывания крови. [12, 14-24]. Однако в ряде исследований сообщается, что уровни некоторых ферментов свертывания, таких как фибриноген, факторы V, VII, VIII, XI а, тканевой фактор, фрагмент протромбина 1+2 и комплекс тромбин-антитромбин изменены у пациентов с ВЗК. Было продемонстрировано, что имеется существенное снижение уровня клеточного активатора плазминогена, отмечено повышение ингибитора активатора плазминогена типа 1 и ингибитора тромбин-активируемого фибриноли-за, также существенно снижен уровень антитромбина III и ингибитора пути тканевого фактора [4].
Самыми основными факторами, участвующими в патогенезе гиперкоагуляции при ВЗК, являются генетические и иммунные отклонения, дисбаланс между прокоагулянтными и антикоагулянтными факторами; также в последнее время подчеркивается роль повреждения эндотелия как фактора, запускающего ВЗК [4].
Воспаление и свертывание — взаимозависимые процессы, которые могут формировать порочный круг, в котором каждый процесс распространяет и усиливает другой. Таким образом, воспалительные процессы могут способствовать патологической гиперкоагуляции, которая, в свою очередь, может поддерживать воспаление. Механизмы взаимосвязи воспаления и тромбоза у пациентов с ВЗК недостаточно изучены [4].
Данные литературы свидетельствуют о том, что тромбоз является характерной особенностью при ВЗК, которая имеет место как в возникновении ТО, так и в патогенезе самой болезни [25].
Известно, что законы воспаления одинаковы для стерильной травмы и инфекционного процесса. Это каскад реакций, которые обслуживаются компонентами тканевой жидкости, плазмы, лейкоцитов, тромбоцитов, эндотелия и клетками соединительной ткани. Было бы ошибкой считать, что свертывание крови и воспаление являются двумя независимыми процессами, поскольку существует ряд общих звеньев (и в первую очередь — наличие цитокинов, являющихся регуляторами иммунитета и гемостаза), которые делают их частью единой системы защитного ответа организма [26].
При ВЗК запуск воспаления в кишечной стенке приводит к высвобождению провоспалительных хемоаттрактантов (интерлейкин 8, интерлейкин 1, фактор некроза опухоли а, макрофагальный белок воспаления и др.), что, в свою очередь, приводит к экспрессии на поверхности эндотелия адгезивных молекул с последующей лейкоцитарной адгезией и выходом лимфоцитов кишечную слизистую [27].
ВЗК связаны с активацией тромбоцитов и повышенным риском тромбообразования [4]. Тромбоциты являются неотъемлемой частью воспалительного процесса и могут функционировать как воспалительные клетки. Под воздействием медиаторов воспаления наступает активация и агрегация тромбоцитов. При этом кровяные пластинки вступают в реакцию с лейкоцитами и эритроцитами, обра-
90 практическая медицина
' № 4(96) август 2016 г. / том 2
зуя агрегаты. Под влиянием медиаторов воспаления (провоспалительных цитокинов) усиливается экспрессия тканевого фактора на эндотелиальных клетках и лейкоцитах (моноцитах). Все это в конечном итоге повышает прокоагулянтные свойства крови, увеличивает секрецию цитокинов, что усиливает течение воспалительных реакций.
Одним из синтезирующихся биологически активных соединений в тромбоцитах является тканевой фактор. Сплайсинг пре-мРНК тканевого фактора кровяных пластинок сопровождается повышением его экспрессии, возрастающей прокоагулянтной активностью и усилением тромбообразования [26].
Образование тромбов у больных ВЗК может происходить не только в сосудах воспаленной стенки кишечника, но и в других органах [25]. О многофокальных сосудистых инфарктах в микроцирку-ляторном русле кишечника, характеризуемых хроническим васкулитом с центральным артериитом и отложением фибрина у пациентов с БК, сообщалось еще в 1989 г. [28]. У пациентов с ЯК при гистологическом исследовании биоптатов прямой кишки были выявлены капиллярные тромбы слизистой оболочки [29]. Кроме того, непрямые свидетельства, что тромбоз сосудов может быть вовлечен в патогенез ВЗК, были предоставлены эпидемиологическим исследованием на большой когорте людей с гемофилией или болезнью Виллебранда. В этой популяции, в которую было включено более чем 9000 пациентов (6000 пациентов с гемофилией и более чем 3000 с болезнью Виллебранда), ВЗК возникали не так часто, как ожидалось, и было предположено, что врожденная недостаточность системы свертывания крови может играть защитную роль против ВЗК [30].
ЛИТЕРАТУРА
1. Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Абдулганиева Д.И. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению взрослых больных Як // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2015. — №1. — С. 48-65.
2. Ткачев А.В., Мкрсчян Л.С., Никитина К.Е. и др. Воспалительные заболевания кишечника: на перекрестке проблем // Практическая медицина. — 2012. — №3 (58). — С. 17-22.
3. Owczarek D., Cibor D., Gtowacki M., et al. Inflammatory bowel disease:epidemiology,pathologyandriskfactorsforhypercoagulability// World J. Gastroenterol. — 2014. — Vol. 20, №1. — P. 33-63.
4. Yoshida H., Granger D.N. Inflammatory bowel disease: a paradigm for the link between coagulation and inflammation // Inflamm. Bowel Dis. — 2009. — 15. — P. 1245-1255.
5. Talbot R.W., Heppell J., Dozois R.R., Beart R.W. Jr. Vascular complications of inflammatory bowel disease // Mayo Clin. Proc. — 1986. — 61. — P. 140-145.
6. Graef V., Baggenstoss A.H., Sauer W.G., Spittel J.A. Jr. Venous thrombosis in non-specific ulcerative colitis. A necropsy study // Arch. Intern. Med. — 1965. — 117. — P. 377-382.
7. Novacek G., Weltermann A., Sobala A., et al. Inflammatory bowel disease is a risk factor for recurrent venous thromboembolism // Gastroenterology. — 2010. — 139. — P. 779-787.
8. Murthy S.K., Nguyen G.C. Venous thromboembolism in inflammatory bowel disease: an epidemiological review // Am. J. Gastroenterol. — 2011. — 106. — P. 713-718.
9. Рамазанова А.Х., Абдулганиева Д.И., Одинцова А.Х. и др. Трудности ведения больных воспалительными заболеваниями кишечника с наличием тромбоэмболических осложнений // Практическая медицина. — 2013. — №1-2 (69). — С. 88-91.
10. Georgia Tsiolakidou, Ioannis-E Koutroubakis Thrombosis and inflammatory bowel disease-the role of genetic risk factors // World J. Gastroenterol. — 2008. — 14. — 28. — P. 4440-4444.
11. Peter D.R. Higgins, Martha Skup, Parvez M. Mulani, Jay Lin, and Jingdong Chao Increased Risk of Venous Thromboembolic Events With Corticosteroid vs Biologic Therapy for Inflammatory Bowel Disease // Clinical Gastroenterology and Hepatology. — 2015. — 13. — P. 316-321.
12. Jackson L.M., O'Gorman P.J., O'Connell J., et al. Thrombosis in inflammatory bowel disease: clinical setting, procoagulant profile and factor V Leiden // QJM. — 1997. — 90. — P. 183-188.
Венозные тромботические осложнения у пациентов с ВЗК чаще проявляются в глубоких венах нижних конечностей и легочной артерии; однако, также были описаны артериальные тромботиче-ские осложнения и многочисленные другие, менее частые, места локализации тромбозов (цереброва-скулярная болезнь, тромбоз внутренней сонной и брыжеечной артерий, тромбоз портальной вены, синдром Бадда — Киари; кожная гангрена, вследствие капиллярного тромбоза, а также тромбоз вен сетчатки глаз и ишемическая болезнь сердца [13].
Учитывая вышеизложенное, у пациентов с ВЗК отмечается изменения в системе гемостаза со склонностью к гиперкоагуляции, которая, в свою очередь, вносит значительный вклад в патогенез самой болезни, а также в возникновение ТО. Наличие диареи с кровью из эрозивно-язвенных поражений кишечника, характерных для ВЗК, затрудняет терапию ТО, требующих назначения антикоагулянтов в адекватной дозировке, а также подвергают сомнению возможность применения эндоваскулярных методов лечения и профилактики.
В настоящее время нет никаких универсальных и определенных рекомендаций для профилактики и терапии ТО у пациентов ВЗК и литературные данные неоднозначны [31]. Ведение пациентов с ВЗК, имеющих тромбоэмболические осложнения, должно быть персонифицировано у каждого пациента с учетом особенностей клинической картины заболевания, и часто требует мультидисциплинарного подхода [32]. Учитывая ограниченность литературных данных и отсутствие четких рекомендаций и стандартов по терапии ТО у больных ВЗК, ведение данной группы больных представляет определенные клинические трудности [33].
13. Zezos P., Kouklakis G., Saibil F. Inflammatory bowel disease and thromboembolism // World J. Gastroenterol. — 2014. — Vol. 20, №38. — P. 13863-13878.
14. Scaldaferri F., Lancellotti S., Pizzoferrato M., et al. Haemostatic system in inflammatory bowel diseases: new players in gut inflammation // World J. Gastroenterol. — 2011. — 17. — P. 594-608.
15. Bernstein C.N., Sargent M., Vos H.L., et al. Mutations in clotting factors and inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. — 2007. — 102. — P. 338-343.
16. Yilmaz S., Bayan K., Tuzun Y., et al. A comprehensive analysis of 12 thrombophilic mutations and related parameters in patients with inflammatory bowel disease: data from Turkey // J. Thromb. Thrombolysis. — 2006. — 22. — P. 205-212.
17. Solem C.A., Loftus E.V., Tremaine W.J., et al. Venous thromboembolism in inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. — 2004. — 99. — P. 97-101.
18. Papa A., Danese S., Grillo A., et al. Review article: inherited thrombophilia in inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. — 2003. — 98. — P. 1247-1251.
19. Saibeni S., Vecchi M., Faioni E.M., et al. Val34Leu factor XIII polymorphism in Italian patients with inflammatory bowel disease // Dig. Liver Dis. — 2003. — 35. — P. 32-36.
20. Guedon C., Le Cam-Duchez V., Lalaude O., et al. Prothrombotic inherited abnormalities other than factor V Leiden mutation do not play a role in venous thrombosis in inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — 96. — P. 1448-1454.
21. Turri D., Rosselli M., Simioni P., et al. Factor V Leiden and prothrombin gene mutation in inflammatory bowel disease in a Mediterranean area // Dig. Liver Dis. — 2001. — 33. — P. 559-562.
22. Vecchi M., Sacchi E., Saibeni S., et al. Inflammatory bowel diseases are not associated with major hereditary conditions predisposing to thrombosis // Dig. Dis. Sci. — 2000. — 45. — P. 1465-1469.
23. Sundaram K.K., Cotton R., Hart P., et al. Laboratory findings associated with thrombophilia are not more common in inflammatory bowel disease // Clin. Lab. Haematol. — 2000. — 22. — P. 243-245.
24. Helio T., Wartiovaara U., Halme L., et al. Arg506Gln factor V mutation and Val34Leu factor XIII polymorphism in Finnish patients with inflammatory bowel disease // Scand. J. Gastroenterol. — 1999. — 34. — P. 170-174.
25. Danese S., Papa A., Saibeni S., et al. Inflammation and coagulation in inflammatory bowel disease: The clot thickens // Am. J. Gastroenterol. — 2007. — 102. — P. 174-186.
26. Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии. — Чита: Экспресс-издательство, 2010. — С. 827.
27. Павленко В.В. Особенности экспрессии маркеров апоп-тоза при болезни Крона / В.В. Павленко, Г.А. Катаганова, Л.З. Амирханова // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. — 2012. — №3. — С. 37-42.
28. Wakefield A.J., Sawyerr A.M., Dhillon A.P., et al. Pathogenesis of Crohn's disease: multifocal gastrointestinal infarction // Lancet. — 1989. — 2. — P. 1057-1062.
29. Dhillon A.P., Anthony A., Sim R., et al. Mucosal capillary thrombi in rectal biopsies // Histopathology. — 1992. — 21. — P. 127-133.
30. Scaldaferri F., Lancellotti S., Pizzoferrato M., De Cristofaro R. Haemostatic system in inflammatory bowel diseases: new players in gut inflammation // World J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17. - P. 594-608.
31. Chande N., McDonald J.W., Macdonald J.K. et al. Unfractionated or low-molecular weight heparin for induction of remission in ulcerative colitis // Cochrane Database Syst. Rev. — 2010. — №6 (10).
32. Tan V.P., Chung A., Yan B.P., Gibson P.R. Venous and arterial disease in inflammatory bowel disease // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2013. — 28. — P. 1095-1113.
33. Van Assche G., Dignass A., Bokemeyer B., et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 3: special situations // J. Crohns Colitis. — 2013. — 7. — P. 1-33.
