CC BY
76
Клиническая медицина. 2017; 95(2)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-101-105
Передовая
lol
Передовая
© БОКАРЕВ И.Н., 2017 УДК 616-002:616.151.5
Бокарев и.н.
воспаление и гемокоагуляция
ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва
Вопросы воспаления активно изучаются сегодня во многих странах мира. В его механизмах принимают участие сотни различных факторов. Система свертывания крови является одним из основных компонентов живого организма. В статье анализируется информация о взаимоотношениях воспаления и гемокоагуляции, а также соображения о понимании термина «воспаление низкой степени выраженности» и его связи с системой свертывания крови. К л юче вые слова : воспаление; система гемокоагуляции.
для цитирования: Бокарев И.Н. Воспаление и гемокоагуляция. Клин. мед. 2017; 95(2): 101—105. DOI http:7dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-101-105
для корреспонденции: Бокарев Игорь Николаевич — д-р мед. наук, проф.; e-mail: bokarevin@yandex.ru Bokarev I.N.
INFLAMMATION AND HEMOCOAGULATION
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991 Moscow, Russia
Problems of inflammation are extensively studied all over the world. Its mechanisms are known to involve hundreds of factors. The blood coagulation system is a major component of each living organism. This article was designed to analyze the relationship between inflammation and hemocoagulation and discuss definition of the term "low-grade inflammation" with reference to the blood coagulation system. K e y w o r d s: inflammation; blood coagulation system.
For citation: Bokarev I.N. Inflammation and hemocoagulation. Klin. med. 2017; 95(2): 101—105. DOI http:7dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-101-105
For correspondence: Igor N. Bokarev, MD, PhD, DSc, prof.; e-mail: bokarevin@yandex.ru Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 20.09.16 Accepted 18.10.16
Как воспаление, так и свертывание крови известны человечеству очень давно.
Впервые понять суть и причину превращения жидкой крови в кровяной сгусток попытался Аристотель и это было почти 2400 лет назад. В 2016 г. отмечалось 2400 лет со дня рождения Аристотеля.
Аристотель исследовал кровяной сгусток, отмывая его водой, и после многократного промывания обнаружил на месте сгустка белые нити, которые назвал фибрином (от лат. fibra — волокно).
Понятие о сути воспаления было сформулировано Цельсом немного позднее.
В переводе с латинского inflammatio означает воспаление. Цельс описал признаки воспаления: tumor, rubor, calor, dolor — опухоль, краснота, горячность и боль. Позднее к основным признакам воспаления Гален добавил еще одно проявление воспаления — нарушение функции.
После этого воспаление стали характеризовать наличием перечисленных признаков. Какова же связь между этими явлениями и процессами — воспалением
и свертыванием крови? Этот вопрос изучается много лет. Прежде чем перейти к его рассмотрению, хотелось бы сказать, что такое воспаление в современном понимании этого феномена.
То, что воспаление — это реакция организма в ответ на его повреждение механическими, химическими или физическими факторами, с помощью которой организм пытается преодолеть повреждения и восстановиться, никаких дискуссий не вызывает.
В.С. Пауков [1], рассматривая механизмы и проявления воспаления, выделяет клеточные и плазменные медиаторы воспаления. При этом он отмечает, что сразу после повреждения тканей происходит выделение из них тромбина, кинина и других хемоаттрактантов, а также фибриногена и компонентов комплемента. Плазменные же медиаторы кининовой системы — брадики-нин и калликреин усиливают проницаемость сосудов и активируют фактор Хагемана, запускающий внутренний каскад гемокоагуляции [1]. Это в итоге приводит к образованию фибрина. С.М. Струкова [2] более детально касается этого вопроса. По ее мнению, первым эта-
пом включения гемокоагуляции в воспаление является активация тромбоцитов. Появление на их поверхности гликопротеидов IIb—IIIa включает в действие фактор Виллебранда, фибриноген, тромбоспондин и фибро-нектин и активирует процесс гемокоагуляции. Это же происходит и на поверхности эндотелия, а также макро -фагов и моноцитов, повреждаемых или активируемых фактором, инициирующим воспаление. Под действием таких цитокинов, как интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли а, на этих клетках происходят экспрессия тканевого фактора и запуск фибринообразования [2].
Также представляет себе воспаление и один из ведущих специалистов мира в этом вопросе — H. Movat [3]. Он подчеркивает, что воспаление — это реакция организма, когда он пытается защитить себя от вторгающихся микробов или же преодолеть повреждения, вызванные механическими, химическими, токсическими или термальными факторами. При этом в реакции принимают участие такие защитные механизмы, как гемокоагуляция, система иммунитета и процессы восстановления — репарации. Стенки капилляров расширяются, становятся порозными, лейкоциты выходят в область повреждения. Плазма вытекает из капилляров, область становится переполненной жидкостью, которая сдавливает нервные окончания и вызывает ощущение боли. Воспалительные молекулы также активируют болевые волокна. Повышение температуры вызывается усиленным местным кровотоком.
По-видимому, первыми на угрозу повреждения организма реагируют макрофаги и дендритные клетки. Первоначально их представляли в качестве «подручных» иммунной системы, которые распознают микробы и обломки клеток и поглощают их. Они первыми предупреждают иммунную систему об инвазии чужеродных видов молекул. Недавно обнаружено, что макрофаги способны строить специальные платформы, которые вырабатывают и выделяют ряд молекул, определяющих воспаление. Эти платформы получили название «инфламмасомы» (inflammasomes). Они создаются при необходимости и расформировываются, когда кризис проходит. Макрофаги и дендритные клетки являются ключевыми клетками воспаления [4]. Эти клетки, которых очень много и функции которых различны, выделяют определенные цитокины — химические субстанции, являющиеся специализированными участниками борьбы с микроорганизмами. Предполагают, что цитокины по механизму действия можно разделить на отдельные группы [5]. Одну из групп составляют пептидные молекулы, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа (интерлейкины-1, 2, 6, 8, фактор некроза опухоли а, интерферон у). Другие цито-кины ограничивали развитие воспаления (интерлейки-ны-4,10, трансформирующий фактор роста ß). В то же время эта информация очень поверхностная и грубая, так как одних только цитокинов семейства интерлей-кина-1 насчитывается более десяти, а число хемокинов, продуцируемых моноцитами, исчисляется сотнями [6].
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(2) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-101-105
Editorial
Некоторые из них дают сигнал капиллярам пропускать плазму крови в месте нахождения «нарушителя», который она окружает и ограничивает его перемещения. После того как информацию получают B- и T-клетки, они включаются в этот процесс и способствуют разрушению как самого патогенного агента, так и ткани, которые он уже успел разрушить. После этого в процесс вступает новая группа этих клеток — макрофаги, которые продуцируют цитокины, информирующие иммунную систему о необходимости завершения работы.
Предполагают, что воспалительную реакцию можно подразделять на острую, которая длится несколько минут или часов, и хроническую, которая длится от не -скольких месяцев до конца жизни с моментами ремиссий и обострения.
Все, что было изложено ранее, касается главным образом острого воспаления. Еще раз вернемся к нашему вопросу. Какое участие в воспалении принимает система свертывания крови? Известные канадские ученые J. Mustard и M. Packham [7] детально изучили этот вопрос и сделали следующие выводы. Свертывание крови не только определяет тромбоз и гемостаз, но и участвует в воспалении и восстановлении поврежденных участков тела. Оно также задействовано в формировании или активации гемотактических факторов, факторов, вызывающих боль, и факторов, которые определяют проницаемость сосудов и их сократимость. Так, авторы сообщили, что при повреждении сосудистой стенки происходит утрата эндотелия, которая компенсируется в первую очередь тромбоцитами и, вероятно, фибрином. Тромбоциты выделяют митотический фактор, который стимулирует пролиферацию гладкомы-шечных клеток, замещающих слущенный эндотелий. При этом толщина сосудистой стенки увеличивается [8]. Появляющийся из фибриногена после его взаимодействия с тромбином фибринопептид В, таким же образом действует на гладкомышечные клетки.
При действии на организм эндотоксина, вводимого внутривенно, отмечено, что происходит агрегация тромбоцитов, которые выделяют такие вазоактивные субстанции, как серотонин, гистамин, адреналин, вызывающие сокращение сосудистой стенки. При этом участие прокоагулянтного звена гемокоагуляции, т.е. образование фибрина, до конца не исключается, так как терапия гепарином существенно улучшает прогноз у экспериментальных животных [9].
При изучении влияния на организм вирусов отмечено, что вирусная инфекция вызывает тромбоцитопе-нию. Объяснение этому факту было такое: тромбоциты способны фагоцитировать вирус, могут агрегировать как под его непосредственным влиянием, так и под влиянием воздействия комплекса антитела к вирусу и самого вируса. При этом участие процесса фибринообразования было невелико [10, 11].
Анализ реакции организма на действие бактерий показал, что пневмококки, стрептококки и некоторые стафилококки способны вызывать агрегацию тромбо-
Клиническая медицина. 2017; 95(2)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-101-105
Передовая
цитов самостоятельно без участия системы прокоагу-лянтов и антител [12]. В то же время некоторые бактерии, такие как Streptococcus pneumoniae, могут активно запускать процесс фибринообразования и даже способствовать развитию синдрома диссеминирован-ного внутрисосудистого свертывания крови — ДВС-синдрома [13]. Инфицирование дрожжевой Candida albicans способно вызывать одновременно как активацию фибринообразования, так и тромбоцитопению и даже приводить к интенсивному внутрисосудистому микросвертыванию крови крайней стадии [14]. Малярия и ее инициатор Plasmodium falciparum также способны вызывать активацию как тромбоцитарного, так и прокоагулянтного звена гемокоагуляции и приводить к ДВС-синдрому [15].
Термальные повреждения организма также протекают с активным участием системы свертывания крови. Ожоги обычно сопровождаются усиленным вну-трисосудистым микросвертыванием крови с участием фибринообразования и агрегированием тромбоцитар-ного компонента, которое может приводить к смерти пациентов [16]. Эти явления также были описаны при тепловых ударах [17]. Что это, реакция организма на повреждение с целью предотвратить угрозу или же ответ на воздействие самого теплового фактора, пока установить не удалось.
О том, что иммунные механизмы способны активировать интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, стало известно после работ D. McKay [18], в которых автор показал, что комплексы антиген—антитело способны вызывать такую же реакцию организма, как и влияние на него эндотоксина. J. Walter и J. Frank [19] показали, что в случаях анафилаксии имеет место активация как тромбоцитарного, так и прокоагулянт-ного звена гемокоагуляции.
При повреждении сосудистой стенки, а также при изменении местной скорости кровотока участие тром-боцитарного звена гемокоагуляции обычно протекает с подключением прокоагулянтов. Так, это очевидно при атеротромбозе. Сдавливание сосудов извне также часто заканчивается формированием местных тромбов. Таким образом, взаимодействие иммунной системы и системы свертывания крови в процессе острого воспаления четко доказано.
Теперь перейдем к главному вопросу настоящей статьи. Суть его состоит в том, что в настоящее время возникло предположение о существовании воспаления низкого уровня (low-level inflammation). Национальный институт здоровья США (National Institutes of Health) назвал проблему воспаления одним из самых приоритетных направлений медицинской науки и выделил для ее разработки сотни миллионов долларов [20]. Они предполагают, что острый коронарный синдром (ОКС), сахарный диабет, болезнь Альцгеймера и даже психические состояния могут быть связаны с тлеющим (smoldering) воспалением. Высказывается соображение, что это слабовыраженное хроническое воспаление
представляет собой постоянный процесс внутри организма, который принимает участие в развитии почти всех заболеваний.
Низкий уровень воспаления может включаться в ор -ганизме даже тогда, когда нет болезни, с которой надо сражаться, и нет повреждения, которое надо лечить. Высказывается предположение, что иногда включенная иммунная система не может сама себя остановить. И все это приводит к заболеваниям даже таким, как рак и сахарный диабет. Предполагается также, что воспаление существует как часть самоподдерживающейся петли (self-reinforcing loop system). Точно не известно, почему и что заставляет работать иммунную систему неправильно, что ее «замкнуло».
P. Libby и соавт. [21] обнаружили, что липопротеи-ны низкой плотности проникают в оболочки артерий и включают воспалительный процесс, который может вызывать активацию свертывания крови и блокировать кровоснабжение. Авторы сделали предположение, что атеросклероз является заболеванием иммунной системы, а защитник нашего тела повернулся против нас.
P. Libby и соавт. [22] заметили, что встречаются больные с ОКС, у которых не отмечалось ни повышения артериального давления, ни повышения уровня холестерина, которые не курили, но имели повышенный уровень C-реактивного белка, рассматриваемый в качестве проявления воспаления. Авторы заметили, что статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) способны снижать уровень C-реактивного белка.
В 2008 г. P. Ridker организовал исследование Юпитер — Jupiter [23]. В ходе этого исследования отмечено, что пациенты, у которых при приеме статинов снижался уровень C-реактивного белка, имели рецидив ОКС на 3 года позже, чем пациенты, этого не имевшие. Сделано заключение о том, что статины могут давать противовоспалительный эффект и их целесообразно использовать в лечении больных с ОКС. Детальный анализ этой работы показал, что статины снижали риск острой артериальной ишемии всего на 1%, хотя и достоверно.
При исследованиях, которые были проведены в области сахарного диабета, в поджелудочной железе больных сахарным диабетом 2-го типа выявлены макрофаги. Сделано предположение, что выделяемый этим макрофагом интерлейкин-1 способен изменять активность инсулина. В 2007 г. The New England Journal of Medicine сообщил, что блокатор интерлейкина-1 способен снижать уровень глюкозы в крови больных сахарным диабетом 2-го типа, и сделано заявление, что сахарный диабет вызывается воспалением [24].
При изучении болезни Альцгеймера сделаны следующие наблюдения. Как известно, при этом заболевании в мозге происходит увеличение содержания амилоида и тау-протеина. При этом специализированные макрофаги, которые называются глиальными клетками, распознают амилоид и тау-протеин в качестве продуктов разрушения тканей и вырабатывают молекулы воспаления, чтобы избавиться от них.
Проведены исследования, направленные на изучение влияния на болезнь Альцгеймера противовоспалительных средств, в частности ибупрофена и напрок-сена, однако они не улучшали течение болезни и не предотвращали ее [24].
Исследователи предполагают, что некоторые пищевые продукты и окружающие токсины являются причиной тлеющего воспаления (smoldering inflammation), которое распространяется на организм и отдельные органы, ментальную активность и продолжительность жизни [24].
В настоящее время исследователи предполагают и даже утверждают, что у людей, имеющих избыточную массу тела, а также у тех, кто ведет сидячий образ жизни, изменяется уровень иммунного ответа на действие этих факторов.
Отмечается связь между ожирением и некоторыми диагностическими маркерами воспаления, хотя причина их появления неизвестна. Исследователи предполагают, что эти люди имеют повышенный риск болезней сердца, заболевания раком и сахарным диабетом.
Обнаружено, что жировые клетки способны определять выработку большого количества цитокинов, которые способны атаковать отдельные здоровые органы и системы, нервы и ткани [20]. По мере увеличения массы тела их выработка становится основой для развития болезней, в том числе сахарного диабета.
Что же можно сказать о свертывании крови при всех этих состояниях? Еще в 2000 г. мы опубликовали рекомендации Всероссийской ассоциации тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А.А. Шмидта и Б.А. Кудряшова «Постоянное внутрисосудистое свертывание крови и ДВС-синдром» [25]. В этом же году указанные рекомендации были изданы на английском и немецком языках [26]. В них отмечено, что постоянное обнаружение маркеров свертывания крови в плазме крови больных и здоровых людей дает основание утверждать, что процесс внутрисосудистого свертывания крови является постоянно существующим и его следует выделить особо и обозначить термином «постоянное внутрисосудистое свертывание крови». Его интенсивность может быть различной. Показатели концентрации маркеров внутрисосудистого свертывания крови, обнаруживаемые при популяционном обследовании здоровых людей, следует считать нормальными. Повышение интенсивности внутрисосу-дистого свертывания крови может отмечаться как при наличии кратковременных заболеваний, так и при определенных физических нагрузках. При этих состояниях наблюдается самостоятельное возвращение показателей внутрисосудистого свертывания к нормальным величинам. При наличии хронических заболеваний обычно отмечается постоянное повышение интенсивности внутрисосудистого свертывания крови, которое не проявляется какими-то особыми изменениями клинической картины основного заболевания. При выраженном повышении интенсивно-
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(2) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-101-105
Editorial
сти внутрисосудистого свертывания крови, которое оказывает влияние на клиническую картину и сопровождается нарушениями функции органов и тканей, следует диагностировать высшую стадию (степень) выраженности внутрисосудистого свертывания крови, которая соответствует понятию «ДВС-синдром». ДВС-синдром следует рассматривать как вариант постоянного внутрисосудистого свертывания крови, при котором повышение интенсивности внутрисосу-дистого свертывания крови самостоятельно является причиной нарушения функции органов и тканей организма, что может выражаться в виде избыточной кровоточивости, одновременного поражения многих органов, артериальной гипотензией, микро- и ма-кротромбозированием и их различными сочетаниями. Таким образом, при любом из тех состояний, где предполагается наличие «воспаления низкой степени выраженности», процесс гемокоагуляции присутствует в обязательном порядке. Очевидно, что воспаление играет роль в развитии многих болезней, но понять, «схватить» (grasping), установить характер этих связей и механизмы пока не удалось.
Научный директор американского Национального института здоровья M. Gottesman очень четко сказал: «В кровотоке циркулируют тысячи белков, и треть из них вовлечены в воспаление и в наш иммунный ответ. Поэтому констатировать их наличие не значит понять их потенциальное вовлечение в любой патологический процесс. Корреляция не означает причинность. Если вы находите воспалительные белки при некоторых заболеваниях, то это еще не означает, что это заболевание вызвано ими» [24].
Огромная информация, которая сегодня имеется у человечества о молекулярных субстанциях в человеческом организме, заставляет лишь восхищаться величиной наших знаний. Ведь только одних различных друг от друга лимфоцитов в человеческом организме сегодня насчитывается более 200 млрд. Но что же такое это «воспаление низкой степени выраженности»? Каковы его проявления? Где симптомы, описанные Цельсом и Галеном? Можно предположить, что вся информация, изложенная исследователями, предполагающими существование хронического воспаления низкой интенсивности, может быть объяснена избыточным действием постоянно работающей иммунной системы.
Все это дает основание для следующего предложения. Не надо бросаться словами, не понимая их значения. Если мы говорим о слабом воспалении, то должны дать его определение и описать морфологические его проявления.
В данном случае мы предлагаем говорить об одновременной работе двух важнейших систем организма — иммунной системы и системы свертывания крови. И задача медицины — анализировать деятельность этих систем, выявлять ее нарушения и помогать организму больного их преодолеть.
Клиническая медицина. 2017; 95(2)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-101-105
Передовая
ЛИТЕРАТУРА
1. Пауков В.С. Воспаление. В кн. Патологическая анатомия. Под ред. В.С. Паукова. Гэотар-Медиа, 2016; Т. 1. С. 125—66.
2. Струкова С.М. В кн. Воспаление. Руководство для врачей. Под ред. В.В. Серова, В.С. Паукова. М., 1995.
3. Movat H. The Inflammatory reaction. Amsterdam, N.-Y., Oxford, 1985.
4. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000.
5. Телетаева Г.М. Цитокины и противовоопухолевый иммунитет. Практическая онкология, 2007; 8(4): 211.
6. Haynes B., Soderberg K., Fauchi A. Introduction to the Immune System. In: Harrison's principles of Internal Medicine. 17-th edition. 2008: 2019—45.
7. Mustard J.F., Packham M. The reaction of the blood to injury. In: H. Movat. Inflamation, immunity and hypersensitivity. Harper and Row, N.-Y.-London, 1979: 557—648.
8. Ross R., Glomset J.A. Science 1973; 180: 1332. цитирование по Mustard.
9. Margaretten W., McKay D.G. Am. J. Pathol. 1967; 61.
10. Graham D.Y., Brown C.H. et al. J.A.M.A., 1974; 227: 1162.
11. Turpie A.G., Charnecky M.A. et al Thrombocytopenia and vasculitis. Proceeding of the 3 Congress International Society. Thromb. and Haemost. 1972; 344.
12. Turpie A.G., Stewart I.O. Fed. Proc. 1973; 32: 835.
13. Yoshikawa T., Tanaka R., Guze L.B. Medicine. 1971; 50: 238.
14. Holder I.A., Nathan P. Inf. Immun. 1973; 7: 468.
15. Borochovitz D. et al. Brit. Med. J. 1970; 2: 710.
16. Cowan D.H. et al. J.A.M.A. 1976; 235: 1230.
17. Perchick J.S. et al. J.A.M.A. 1975; 231: 480.
18. McKay D. Disseminated Intravascular Coagulation. N.-Y. Hober, 1964.
19. Walter J.B., Frank J.A. Br. J. Exper. Path. 1961; 42: 609.
20. Michael Anft. Understanding Inflammation. Johns Hopkins health review. Spring-summer 2016.
21. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002; 105: 1135—43.
22. Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice. J.Am. Coll. Cardiol. 2009; 54(23): 2129—38.
23. Ridker P.M. Justification for the use of statins in primary prevention: an intervention trial evaluating rosuivastatin. Circulation. 2003; 108: 2292.
24. Medicine's Burning Question Inflammation. The New Yorker. 2016.
25. Постоянное внутрисосудистое свертывание крови и ДВС-синдром. Рекомендации Всероссийской Ассоциации тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А.А. Шмидта — Б.А. Ку-дряшова. М., 2000.
26. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Савин А.А. ДВС-синдром и постоянное внутрисосудистое микросвертывание крови. Всероссийская ассоциация тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А.А. Шмидта — Б.А. Кудряшова. М., 2016.
REFERENCES
1. Paukov V.S. Inflammation. In the book. Pathological anatomy. Ed. V.S. Paukov. GEOTAR-Media, 2016; Vol. 1. P. 125—66. (in Russian)
2. Strukova S.M. In: Inflammation. A guide for physicians. Ed. V.V. Se-rov, V.S. Paukova. M., 1995. (in Russian)
3. Movat H. The Inflammatory reaction. Amsterdam, N.-Y., Oxford, 1985.
4. Khaitov R.M., Ignatyeva G.A., Sidorovich I.G. Immunology. Moscow, Medicine, 2000. (in Russian)
5. Teletaeva G.M. Cytokines and protivoopujolevy immunity. Prac-ticheskaya Oncologiya. 2007; 8(4): 211. (in Russian)
6. Haynes B., Soderberg K., Fauchi A. Introduction to the Immune System. In: Harrison's principles of Internal Medicine. 17-th edition. 2008: 2019—45.
7. Mustard J.F., Packham M. The reaction of the blood to injury. In: H.Movat. Inflamation, immunity and hypersensitivity. Harper and Row, N.-Y.-London, 1979: 557—648.
8. Ross R., Glomset J.A. Science 1973; 180: 1332. цитирование по Mustard
9. Margaretten W., McKay D.G. Am. J. Pathol. 1967; 61.
10. Graham D.Y. Brown C.H. et al. J.A.M.A., 1974; 227: 1162.
11. Turpie A.G., Charnecky M.A. et al Thrombocytopenia and vasculitis. Proceeding of the 3 Congress International Society. Thromb. and Haemost. 1972; 344.
12. Turpie A.G., Stewart I.O. Fed. Proc. 1973; 32: 835.
13. Yoshikawa T., Tanaka R., Guze L.B. Medicine. 1971; 50: 238.
14. Holder I.A., Nathan P. Inf. Immun. 1973; 7: 468.
15. Borochovitz D. et al. Brit. Med. J. 1970; 2: 710.
16. Cowan D.H. et al. J.A.M.A. 1976; 235: 1230.
17. Perchick J.S. et al. J.A.M.A. 1975; 231: 480.
18. McKay D. Disseminated Intravascular Coagulation. N.-Y. Hober, 1964.
19. Walter J.B., Frank J.A. Br. J. Exper. Path. 1961; 42: 609.
20. Michael Anft. Understanding Inflammation. Johns Hopkins health review. Spring-summer, 2016.
21. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002; 105: 1135—43.
22. Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54(23): 2129—38.
23. Ridker P.M Justification for the use of statins in primary prevention: an intervention trial evaluating rosuivastatin. Circulation. 2003; 108: 2292.
24. Medicine's Burning Question Inflammation. The New Yorker. 2016.
25. Continuous intravascular blood coagulation and DIC. Recommendations all-Russian Association of thrombosis, haemorrhage and pathology of blood vessels to them. A. Schmidt — B.A. Kudryashova. M., 2000. (in Russian)
26. Bokarev I.N., Popova L.V., Savin A.A. DIC and constant intravas-cular microvertebrate blood. All-Russian Association of thrombosis, haemorrhage and pathology of blood vessels to them. A. Schmidt — B.A. Kudryashova. M., 2016. (in Russian)
Поступила 20.09.16 Принята в печать 18.10.16
