CC BY
182
Шкарин В.В., Ковалишена О.В.
Нижегородская государственная медицинская академия,
г. Нижний Новгород
ВОПРОСЫ ЭТИОЛОГИИ НОВЫХ ИНФЕКЦИЙ
В обзорной статье обобщены и систематизированы научные данные о возбудителях новых инфекций. Выделены группы микрорганизмов на основе наличия предшествующей информации о микроорганизме, знаний о его патогенности для человека и изученности его этиологического значения. Описаны обстоятельства выявления возбудителей новых инфекций. Дан исторический обзор методологических подходов к доказательству этиологической роли факторов в возникновении заболевания. Представлена классификация путей возникновения возбудителей новых инфекций: путем изменения видовой избирательности хозяина у микроба-паразита, проявления случайного паразитизма, проявления новых вариантов (подтипов, штаммов), а также путем искусственной модификации микроорганизма.
Ключевые слова: новые инфекции; новые возбудители; систематизация возбудителей новых инфекций;
доказательство этиологической значимости; пути возникновения возбудителей новых инфекций.
Shkarin V.V., Kovalishena O.V.
Nizhniy Novgorod State Medical Academy, Nizhniy Novgorod
ASPECTS OF NEW INFECTIONS ETIOLOGY
The scientific data on etiological agents of new infections are generalized and systematized in this review. We formed groups of microorganisms on the basis of available information, their pathogenicity and degree of exploration of its etiologic value. Conditions of identification of causative agents of new infections are described. Historical review of methodological approaches to the evidence of etiological role of factors in disease onset was carried out. Classification of mechanisms of appearance of etiological agents of new infections is described. For instance, it is possible to classify them by alteration of specific host selectivity of the parasite, manifestation of casual parasitism, emergence of new types (subtypes, strains), and also by artificial modifications of microorganism.
Key words: new types of infections; new etiological agents; systematization of etiological agents of new infections; evidence of etiological value; mechanisms of appearance of etiological agents of new infections.
Выявление новой инфекции, выделение ее в самостоятельную нозологическую единицу и включение в классификации (МКБ, экологоэпидемиологическую классификацию инфекций и другие) во многом определяется идентификацией этиологического агента — возбудителя инфекции. Возбудители новых инфекций далеко не всегда являются новыми, ранее неизвестными науке микроорганизмами. Большинство появившихся за последние 60 лет новых инфекционных болезней были вызваны уже известными микроорганизмами при уточнении их этиологической роли в патологии человека, более углубленном исследовании, выявлении новых характеристик, изменении названия, таксономической принадлежности и других [1-3]. Но особый интерес представляют именно новые, неизвестные ранее микроорганизмы как возбудители новых инфекций. Еще в 1925 году выдающийся эпидемиолог Д.К. Заболотный в заключительной речи на IX съезде микробиологов и эпидемиологов выделил пять основных направлений в борьбе с инфекциями, среди которых было: «Усилить поиски еще не открытых возбудителей» [4].
Данная статья носит информационно-обзорный характер и имеет целью обобщение и систематизацию имеющихся научных данных о возбудителях новых инфекций — их характеристиках, особенностях выявления, путях возникновения и методологических подходах к доказательству этиологической роли.
На основе наличия предшествующей информации о микроорганизме, знаний о его патогенности для человека и изученности его этиологического значения микроорганизмы, потенциальные возбудители новых инфекций, могут быть разделены на 2 группы.
1. 1-я группа — известные ранее микроорганизмы с установленной этиологической значимостью как возбудителей новых инфекций:
1.1 известные ранее микроорганизмы — патогенные и условно патогенные для человека
Например, установление этиологической роли вирусов кори и краснухи, известных возбудителей острых инфекций, в возникновении медленных инфекций — подострого склерозирующего панэнцефалита, прогрессирующего краснушного панэнцефалита. «Ста-
Корреспонденцию адресовать:
ШКАРИН Вячеслав Валильевич,
603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1,
ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава РФ.
Тел.: 8 (8314) 39-01-63.
E-mail: president@gma.nnow.ru
рые» микроорганизмы как возбудители новых инфекций были установлены в случае бабезиоза, синдрома токсического шока, хеликобактериоза, ряда эшерихиозов.
1.2 известные ранее как сапрофитные микроорганизмы
Примером служат холерные вибрионы не 01 се-рогрупп (non-01). Именно из этой группы микроорганизмов в 1992 г. появился новый возбудитель холеры Vibrio cholerae 0139 Bengal. В настоящее время холерные вибрионы не 01 серогрупп являются объектом микробиологического мониторинга при эпидемиологическом надзоре за холерой и подлежат тщательному исследованию, включая молекулярно-генетические методы, для оценки в динамике их вирулентного потенциала. Другой пример — Rickettsia par-kei, которая была выделена в 1939 г. и считалась непатогенной. И только через 60 лет был описан рик-кетсиоз, вызываемый R. parkei. То же произошло с риккетсиозами, возбудителями которых являются R. slovaca, R. africae, R. massiliae.
2. 2-я группа — неизвестные ранее микроорганизмы:
2.1 неизвестные ранее микроорганизмы с установленной этиологической значимостью как возбудители новых инфекций
В качестве примера можно привести Legionella pheumophila. Этот микроорганизм, являющийся случайным паразитом, был впервые выделен и описан в 1977 г. как возбудитель тяжелой атипичной пневмонии среди ветеранов американского легиона в 1976 г., что и дало родовое название микроорганизму и вызываемым им инфекциям — легионеллезам (болезнь легионеров, лихорадка Понтиак). К данной группе относится большой перечень новых микроорганизмов, впервые выделенных и описанных как возбудители новых инфекций, включая вирусы Эбола, Марбург, Ласса, Конго, Западного Нила, ВИЧ, норови-русы, астровирусы, прионы и многие другие.
2.2 неизвестные ранее микроорганизмы, чья этиологическая роль в патологии человека требует изучения — «Зал ожидания»
В таком воображаемом «зале ожидания» находятся множество микроорганизмов, например, вирус лихорадки Банзи, Батаи, вирусы Eyach, Хурдун, Бан-дья, Тетнанг, Трибеч, Бханджа, Карши, Ганджам, ряд риккетсий — Rickettsia aeschlimannii, Rickettsia helvetica и другие. Имеются определенные клинические, микробиологические и эпидемиологические данные, свидетельствующие о патогенности данных микроорганизмов для человека и значимости как возбудителей инфекций, но сведений этих недостаточ-
Medicine
in Kuzbass
но для определения болезни как самостоятельной нозологической формы с доказанной этиологией.
В настоящее время установление значимости микроорганизма в возникновении инфекции и определение его как возбудителя является многоэтапным процессом с проведением комплексных микробиологических (бактериологических, вирусологических, им-муноло-гических, молекулярно-генетических и других) исследований, лабораторных экспериментов на животных, клинических исследований и эпидемиологических аналитических и экспериментальных исследований.
Доказательство этиологической роли микроорганизма всегда проводилось в соответствии с существующим на тот момент времени арсеналом научноисследовательских методов и методических приемов.
Одной из первых попыток обобщения принципов доказательства этиологической роли микроорганизмов является ставшие классическими постулаты (критерии) Коха (F.G. Jacob Henle, R. Koch, 1877, 1882) [5]. Эти критерии подвергались многочисленным изменениям развития науки. Так, сам R. Koch позже (1893 г.) полностью изъял вторую часть 1-го постулата, также признал ограниченным 2-й и 3-й постулаты. Однако, несмотря на все исключения и несоответствия, постулаты Коха имели большое значение как обоснование необходимости строгих доказательств причинно-следственных связей возбудителя и заболевания, что во многом определило философию медицинской науки вплоть до наших дней [6, 7]. Конечно, сейчас они не могут являться «золотым стандартом» доказательства.
Эволюция постулатов Р. Коха и формирование представлений о доказательной базе для признания микроорганизма возбудителем инфекции представлены в таблице, информационной основой которой послужила дискуссионная статья В.А. Лашкевич, Г.А. Королевой, А.Н. Лукашева «Современные доказательства этиологии болезней и постулаты Коха» (2002) [7].
Можно выделить следующие основные направления эволюционных изменений постулатов R. Kocha в связи с: 1) выявлением новых категорий возбудителей инфекций, имеющих особенности культивирования; 2) появлением новых методов лабораторной диагностики болезни; 3) развитием методологии выявления и оценки причинно-следственных связей различных факторов и заболеваемости определенной болезнью. Естественно, что направления — это составляющие одного процесса и выделены условно только чтобы подчеркнуть характер изменений представлений об этиологии болезни.
Первое направление изменений было определено выявлением вирусов и установлением их роли в возникновении большого числа болезней, например, медленных вирусных инфекций, онкологической па-
тологии. Именно с этим связаны предложения по изменению постулатов R. Koch, сделанные T.M. Rivers (1937), В.А. Лашкевич с соавт. (2002) [7, 8].
Одним из инициирующих факторов по пересмотру положений о доказательствах этиологической роли агента в возникновении болезни является появление новых лабораторных методов диагностики. Так, отмечен вклад иммунологических, вирусологических, молекулярно-биологических методов исследования — R.J. Huebner (1957), A.S. Evans (1976), D.N. Fred-rics, D.A. Relman (1996), В.А. Лашкевич с соавт. (2002) [7, 9-11]. Особенный интерес представляют методы, основанные на изучении геномных последовательностей, позволяющие выявлять и идентифицировать некультивируемые микроорганизмы из пораженных тканей человека или непосредственно в них. С помощью методов определения геномных последовательностей были выявлены такие новые возбудители, как вирус гепатита С, хантавирус, вызывающий хантавирусный легочный синдром, возбудители эрлихиоза человека, саркомы Капоши. Именно для данных технологий и были предложены D.N. Fred-rics и D.A. Relman (1996) «Молекулярные правила для установления микробной причины болезни» [11].
Третье направление эволюции постулатов Коха связано с развитием междисциплинарного подхода, о чем писали V. Vonka (2000), В.А. Лашкевич и др. (2002) [12]. Качественно новым уровнем стало развитие самой методологии выявления и оценки причинно-следственных связей различных факторов и заболеваемости определенной болезнью. Именно данная методология позволяет определять роль причинных факторов любой природы для любого вида патологии, в частности, предоставлять доказательства этиологической значимости микроорганизма.
Становление данной методологии связано с развитием эпидемиологического подхода к изучению патологии на популяционном уровне и эпидемиологических типов исследования. Обеспечение доказательности и достоверности выводов путем проведения определенным образом организованных исследований нашло отражение в критериях Хила (A.B. Hill, 1965), которые также стали классическими по части доказательности связи (ассоциации) фактора и болезни на основе эпидемиологического подхода к изучению любой патологии человека. Эти критерии также подвергались определенной модификации (M.W. Sus-ser, 1991) [10]. Важным продолжением стали постулаты Эванса (A.S. Evans, 1976), которые выражают «идеологию» аналитических и экспериментальных эпидемиологических исследований по выявлению и доказательству роли причинного фактора болезни [10]. Частные моменты, как элементы иммунологических доказательств причинности [7], и в общем виде постулаты представлены в таблице. Этот
Сведения об авторах:
Ш^РИН Вячеслав Васильевич, доктор мед. наук, профессор, член-корреспондент PAМH, зав. кафедрой эпидемиологии, ГБОУ ВПО HижГМA Минздрава РФ, г. Нижний Новгород, Россия. E-mail: president@gma.nnow.ru
КОВAЛИШЕHA Ольга Васльевна, доктор мед. наук, профессор, кафедра эпидемиологии, ГБОУ ВПО HижГМA Минздрава РФ, г. Нижний Новгород,Россия.
Таблица
Эволюция представлений о доказательствах этиологической роли инфекционного агента при заболевании
Постулаты R. Koch, 1S90
Дополнения:
1. T.M. Rivers, 19З7;
2. R.J. Huebner, 1957;
3. R.T. Johnson,
C.J. Gibbs, 197Д;
Д. V. Vonka, 2000
Критерии A.B. Hill (1965)
Элементы иммунологических доказательств причинности A.S.Evans, 1976
Постулаты A.S. Evans, 1976
Критерии
1. Микроорганизм постоянно встречается в организме больных людей (или животных) и отсутствует у здоровых
2. Микроорганизм должен быть изолирован от больного человека или животного и его штамм должен быть выращен в чистой культуре
3. При заражении чистой культурой микроорганизма здоровый человек (или животное) заболевает
4. Микроорганизм должен быть повторно изолирован от экспериментально заражённого животного или человека
1. Заболевание должно воспроизводится с определенной регулярностью при серийной инокуляции инфекционного материала и сопровождаться образованием специфических антител при отсутствии вирусов-контаминантов у подопытных животных
2. Учитывать эпидемиологические данные и специфику патогенеза, а также появление специфических антител и возможность профилактики болезни специфической вакциной
3. Подтверждение результатов этиологических исследований в других лабораториях
4. Необходимость междисциплинарного подхода по определенным критериям к изучению причинных связей между предполагаемым этиологическим агентом и заболеванием
1. Устойчивость ( постоянство, воспроизводимость)
2. Сила (эффект воздействия)
3. Статистическая сила связи
4. Специфичность
5. Зависимость доза-эффект (биологический градиент)
6. Временная зависимость
7. Биологическая правдоподобность
8. Когерентность
9. Эксперимент
- Антитела (АТ) к антигену (АГ) отсутствуют до заболевания и встречи с антигеном
- АТ к АГ регулярно появляются в ходе заболевания и включают оба класса иммуноглобулинов М и С
- Присутствие АТ к АГ предсказывает иммунитет к клиническому заболеванию, ассоциированный с первичной инфекцией АГ
- Отсутствие АТ к АГ предсказывает восприимчивость как к инфекции, так и к болезни, вызываемой АГ
- АТ ни к какому другому АГ не должны сходным образом ассоциированы с заболеванием, если только они не являются кофактором заболевания
1. Превалентность болезни должна быть значительно выше у лиц, подвергавшихся действию гипотетической причины болезни, нежели у неэкспонированных контрольных лиц
2. Экспозиция предполагаемой причиной болезни должна чаще встречаться среди больных, чем среди лиц, не страдающих болезнью, при условии, что остальные факторы риска равны
3. Инцидентность болезни должна быть значительно выше у лиц, подвергающихся действию предполагаемой причины, нежели у контрольных лиц, как показывают проспективные исследования
4. Болезнь наступает после экспозиции предполагаемой причиной с нормальным или логнормальным распределением длительности инкубационных периодов
5. Спектр реакций человека на воздействие должен соответствовать логичному биологическому градиенту - от легких до выраженных
6. Измеримая реакция на экспозицию предполагаемой причиной должна быть наиболее вероятной у лиц, которые ранее такому воздействию не подвергались (например, антитела, раковые клетки), или она должна увеличиваться в размерах при повторном воздействии; такие реакции у лиц, не подвергавшихся воздействию, должны возникать редко
7. При экспериментальном воспроизведении у животных или людей болезнь должна чаще возникать у правильно экспонированных гипотетической причиной, чем у людей и животных, не экспонированных. Такое воздействие может быть умышленным у добровольцев, экспериментальным у животных или следствием изменения естественной экспозиции
8.Устранение или модификация предполагаемой причины должны уменьшить инцидентность болезни
9. Предотвращение или модификация реакции хозяина на экспозицию предполагаемой причины должны сократить частоту болезни или устранить ее
10. Все закономерности и данные должны иметь биологический и эпидемиологический смысл
Aвторы
же методологический подход нашел отражение в до- Значительный вклад современности в доказатель-полнениях R.T. Johnson, C.J. Gibbs (1974), обобще- ную базу определения этиологии болезни — это кон-ниях В^. Лашкевич (2002) [7, 13]. цепция причинности. Согласно данной концепции,
Information about authors:
SHKARIN Vyacheslav Vasilyevich, doctor of medical sciences, professor, associate member of RAMS, head of the department of epidemiology, Nizhniy Novgorod State Medical Academy, Nizhniy Novgorod, Russia. E-mail: president@gma.nnow.ru
KOVALISHENA Olga Vaslyevna, doctor of medical sciences, professor, department of epidemiology, Nizhniy Novgorod State Medical Academy, Nizhny Novgorod, Russia.
Таблица (продолжение)
"Молекулярные
правила
для установления микробной причины болезни" D.N. Fredrics и D.A. Relman (1999)
Обобщения и дополнения В.A. Лашкевича, Г.A. Королевой, A.H. Лукашева (2002)
Критерии
- Последовательности нуклеиновой кислоты (НК), относящиеся к предполагаемому патогену, должны присутствовать в большинстве случаев инфекционного заболевания
- Микробная НК должна быть обнаружена преимущественно в пораженных органах, имеющих анатомические, гистологические, химические или клинические доказательства патологии, но не в тех органах, где патология отсутствует
- Не должно иметься или может иметься меньшее число копий НК, ассоциированной с патогенном, в организме здоровых хозяев
- С окончанием болезни число копий последовательностей НК, ассоциированной с патогенном, должно снизиться или стать неопределяемым. При клиническом возврате болезни должно случиться обратное
- Если выявление последовательностей предшествует болезни или число последовательностей коррелирует с тяжестью заболевания или патологии, то более вероятно, что ассоциация последовательностей и болезни имеет причинные связи
- Природа микроорганизма, соответствующего полученным последовательностям, должна совпадать с известными биологическими характеристиками этой группы микроорганизмов
- Корреляцию между последовательностями и тканью следует искать на клеточном уровне: следует показать гибридизацию микробных последовательностей in situ с местами тканевой патологии и с видимыми микроорганизмами или с местами, где, как предполагается, микроорганизмы должны локализоваться
- Эти основанные на последовательностях формы доказательств микробной этиологии должны быть воспроизводимыми
- Сбор и анализ доказательств должен быть мультидисциплинарным
- Клиническая картина изучаемого заболевания неясной этиологией должна быть очерчена (по физическим, лабораторным, патолого-анатомическим данным)
- Должны быть изучены эпидемиологические характеристики заболевания (источник инфекции, пути передачи, возраст, социальные, географические условия и т.п.) в пользу его своеобразия
- Должны быть представлены данные в пользу отсутствия невирусной этиологии (т.е. других микроорганизмов и неинфекционных причин)
- От больного должен быть выделен предполагаемый агент или установлены его нуклеотидные последовательности, а также показана его таксономическая принадлежность
- Следует показать, что вирус не случайно присутствовал у пациента и не является контаминантом из использованных для выделения вируса животных или культур клеток
- Должны быть показаны сероконверсия или другие признаки иммунитета после перенесенного заболевания
- Заболевание должно быть воспроизведено при введении выделенного агента животным или человеку, и должны
быть изучены характеристики вызванного заболевания
- Вакцина или иммунная сыворотка должны предохранять от заболевания. Химиотерапия, если она есть, должна излечивать. Следует учитывать влияние на болезнь и других воздействий (например, интерференции с вакцинным вирусом полиомиелита у детей)
- Желательно, чтобы результаты этиологического изучения были подтверждены другими исследователями
- Особенно тщательно должны быть собраны и проанализированы данные, говорящие против предполагаемой этиологии болезни
Aвторы
роль микроорганизма в возникновении болезни следует рассматривать с точки зрения причинного комплекса. Микроорганизм выступает чаще всего как необходимый причинный фактор, без которого возникновение заболевания невозможно. Однако микроорганизм может быть и дополнительным причинным фактором, например, как инициирующий или усиливающий фактор. Это особенно актуально в отношении целого ряда неинфекционных болезней.
При всех многочисленных дополнениях и пересмотрах постулатов Р. Коха неизменным остается принцип предоставления строгих доказательств этиологической роли микроорганизма в соответствии с современным уровнем развития медицинской науки.
Выявление нового этиологического агента обычно происходит при расследовании эпидемической ситуации — вспышки, эпидемии или даже пандемии, особенно если сопровождается высокой летальностью, быстрым распространением и другими характеристиками эпидемического процесса, которые вызывают обеспокоенность санитарно-эпидемиологических служб и здравоохранения разных регионов и стран, а при определенных обстоятельствах и ВОЗ, а так-
же создают социальную напряженность. Именно при таких крайне неблагополучных эпидемических обстоятельствах как пандемия были выявлены следующие новые возбудители: неизвестная ранее разновидность коронавируса, вызвавшая в 2003 г. пандемию ТОРС (SARS); энтеровирус 70 и вирус Коксаки А-24 — этиологические факторы острого геморрагического конъюнктивита, первая пандемия которого была зарегистрирована в течение 1969-1975 годов и поразила более 100 млн. жителей африканского и азиатского регионов; новые подтипы вируса гриппа А, вызывающие пандемии гриппа среди людей.
Во время вспышек были выделены и описаны Legionella pneumophila — возбудитель болезни легионеров; норовирусы — возбудители острых гастроэнтеритов; энтеровирус типа 71, вызывающий ящуроподобное заболевание; вирус Edsbyn 5/82 — этиологический фактор болезни Окельбо; различные виды галофильных вибрионов (в т.ч. Vibrio parahae-molyticus), вызывающие галофилез; вирусы Эбола-Заир и Эбола-Судан — возбудители лихорадки Эбо-ла; вирус Марбург — возбудитель лихорадки Марбург; Син Номбр вирус (Sin Nombre virus) и другие
близкородственные вирусы Блэк-Крик, Байю, Анд — возбудители хантавирусного легочного синдрома.
Значительно реже выявление нового возбудителя является результатом обследования единичных случаев, как правило, привлекших внимание медиков тяжелым или необычным течением заболевания. Например, трансмиссивные губкообразные энцефалопатии (ТГЭ). Данная патология была выделена и отдифференцирована от других медленных инфекций, имевших вирусную этиологию, в силу клинических, патоморфологических, эпидемиологических особенностей и свойств предполагаемого возбудителя, отличных от вирусов. Углубленные многолетние исследования данной группы ТГЭ привели к выявлению прионов и прионовых болезней. Показательны в данном плане и вирусные гепатиты. В результате тщательного исследования случаев гепатитов не установленной этиологии, отличающихся по своим характеристикам от уже выявленных нозологических форм, были выделены различные группы гепатитов с последующей их этиологической расшифровкой благодаря совершенствованию методов лабораторной диагностики. Так, в 1974 г. был определен гепатит «ни А, ни В», и только спустя 15 лет, в 1989 году, благодаря созданию рекомбинантного антигена и разработке тест-системы для индикации специфических антител иммуноферментным методом, был выявлен возбудитель — вирус гепатита С; в 1966 г. в самостоятельную группу был вынесен гепатит «ни А, ни Е», а через 27 лет, в 1993 году, благодаря ПЦР, был установлен возбудитель — вирус гепатита G; возбудитель гепатита «ни А, ни G» был установлен в 1999 г. благодаря ПЦР и был назван Sen-вирус.
И лишь в отдельных ситуациях выявление нового этиологического агента определяется ожиданием его появления и является результатом целенаправленного мониторинга, например, мониторинг циркулирующих среди птиц, млекопитающих животных и людей штаммов, подтипов и типов вирусов в рамках международной сети FLUNET под эгидой ВОЗ, включающей 4 центра и 122 лаборатории в более чем 80 странах мира.
Еще один интересный путь выявления возбудителей: выделение новых микроорганизмов от членистоногих (комаров, клещей и других), различных видов диких, синантропных, сельскохозяйственных и домашних животных. А вследствие наличия экологических связей определенных видов членистоногих и животных с человеком, закономерно возникал вопрос о патогенности возбудителя для человека. Как результат, осуществлялись скрининговые обследования среди населения, проживающего в эндемичных территориях, лиц, которые имеют профессиональный контакт с инфицированными членистоногими и животными, целенаправленное обследование больных с определенными клиническими признаками и неустановленной этиологией.
Таким образом, были выявлены возбудители следующих новых инфекций: оспа обезьян — вирус был сначала выделен от завозимых из Сингапура яванских макак (1958 г.), а уже потом появились сообще-
ния о заболеваниях людей (1971-1972 гг.); болезнь Окельбо — хотя инфекция была известна с 1960 г., вирус сначала был изолирован от комаров в 1982 г. в Швеции; возбудитель респираторно-синтициальной инфекции была выделен в 1956 г. от шимпанзе, а через год его выделили от детей с заболеваниями нижних дыхательных путей, и многие другие; тоготови-русный энцефалит — вирус Тогото из рода Thogo-tovirus был впервые выделен D.A. Haig в 1960 г. в Кении из пула клещей, собранных со скота в лесу Тогото вблизи г. Найроби., затем вирусологические и серологические обследования выявили широкий круг животных, являющихся, наряду с клещами, резервуаром вируса (крупный рогатый скот, верблюды, лошади, козы, зайцы), вирус выделен от больных людей, описана клиническая картина, определены антитела к вирусу среди населения.
Необходимо отметить, что иногда имело место выявление нового микроорганизма, рассматриваемого как непатогенного для человека, и только впоследствии выяснялась его роль в патологии человека, т.е. выявление возбудителя предшествовало выявлению вызываемой им инфекции. Показательны в этом плане ряд новых риккетсиозов. В то же время, случалась и обратная ситуация — выявление инфекции на многие годы опережало выявление ее возбудителя, о чем свидетельствуют многочисленные вирусные гепатиты.
История медицины знает также примеры достаточно длительного «раздельного существования» микроорганизма и инфекции до того, как выявляется причинно-следственная связь между ними. В качестве иллюстрации приведем бабезиоз: одноклеточные внутриэритроцитарные паразиты, впервые описаны в 1888 г. румынским учёным В. Бабешем как возбудитель Техасской лихорадки крупного рогатого скота. По имени первооткрывателя в 1893 г. названы возбудитель и болезнь, им вызываемая. Простейшие Babesia microti были описаны еще в 1912 г., но только в 1957 г. было установлено, что этот паразит вызывает инфекцию, известную как «лихорадка Нантакета».
Судьбы микроорганизмов, как и человеческие судьбы, иногда имеют причудливый характер и полны невероятных поворотов. Так, Helicobacter pylori был открыт неоднократно — в 1875 г., 1899 г., 1974 г., 1979 г. Этиологическая значимость этого микроорганизма в возникновении заболеваний желудочно-кишечного тракта предполагалась различными исследователями на протяжении почти столетия, да и сейчас много дискуссионных вопросов в этом плане. И, наконец, в 2005 г. за исследования по хеликобактериозу Робин Уоррен и Барри Маршалл были удостоены Нобелевской премии.
Очень важным вопросом, волнующим специалистов различных профилей, является следующий: «Каким образом возникает новый возбудитель инфекции человека?». Обобщив данные по различным новым инфекциям, мы предлагаем к рассмотрению следующие основные пути возникновения новых возбудителей инфекции (рис.):
Рисунок
Пути возникновения возбудителей новых инфекций
«Новые» микроорганизмы — возбудители новых инфекции
Изменение
видовой
специфичности
Проявление
случайного
паразитизма
Появление новых вариантов (подтипы, штаммы)
Искусственная
модификация
Расширение круга хозяев и/или расширение резервуара
Смена хозяина и/или резервуара
Передача возбудителя от животных /внешней среды человеку (вовлечение человека в круг хозяев)
Ґ Передача возбудителя от человека животному N
V У
Проявление новых генетических вариантов
Появление подтипов / штаммов с другой вирулентностью
Появление штаммов с устойчивостью к антимикробным препаратам
Появление штаммов с другими характеристиками
1. Путь возникновения — изменение видовой иби-рательности хозяина (видовой специфичности) у микроорганизма-паразита — может быть реализован следующим образом:
- расширение круга хозяев и/или резервуара возбудителя;
- смена хозяина и/или резервуара возбудителя. Расширение круга хозяев и/или резервуара возбудителя наиболее значимо в двух направлениях: а) возникновение передачи возбудителя от животных человеку, т.е. вовлечение человека в круг хозяев микроорганизма, циркулировавшего ранее только среди животных; б) возникновение передачи инфекции от человека животному.
Большинство выявленных новых инфекций происходит именно из животного резервуара. При этом человек может стать и новым источником инфекции с дальнейшей передачей от человека к человеку [1-3].
Например, в случае контагиозных вирусных геморрагических лихорадок (ГЛ Эбола, Марбург, Лас-
са), при которых основным природным резервуаром являются дикие и синантропные животные, передача инфекции от человека к человеку очень активна, эпидемиологически значима и приводит к вспышеч-ной заболеваемости.
Человек, вовлеченный в эпизоотический процесс, ставший хозяином возбудителя, может и не быть источником инфекции, являясь для микроорганизма биологическим тупиком. Примером является «птичий» грипп, вызываемый подтипами вируса А Н5№, Н7№, ^N7, ^N2, пока — строгий зооноз без передачи инфекции от человека к человеку.
Важным в плане перспективы возникновения новых инфекций является расширение круга хозяев возбудителя инфекций животных, особенно, если в эпизоотический процесс вовлекаются животные, имеющие тесные связи с человеком — домашние и сельскохозяйственные. Это создает предпосылки для появления новой инфекции человека, если микроорганизм преодолеет межвидовой барьер. Такие изменения в
экологии микроорганизма требуют организации постоянного мониторинга за циркуляцией микроорганизма среди хозяев разных видов и его адаптацией к хозяину, с целью своевременного выявления появления передачи возбудителя инфекции от человека к человеку. Именно такой подход заложен в эпидемиологический надзор за гриппом и периодизацию эпидемий и пандемий. Интересным фактом, имеющим эпидемиологическое значение, является недавнее выявление вируса Эбола у свиней. Примером может также служить возникновение трансмиссивной губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, что привело в дальнейшем к передаче приона человеку и появлению нового варианта болезни Крейцфель-да-Якоба. Необходимо обратить внимание также на расширение резервуара возбудителей трансмиссивных инфекций за счет появления новых переносчиков, причем переносчики могут иметь существенное значение в сохранении микроорганизма как биологического вида.
Так, по результатам многолетнего мониторинга людей, комаров, клещей, птиц, сельскохозяйственных животных была выявлена эпидемически важная территория (эпицентр) в антропогенных биоценозах среднего пояса дельты Волги. Здесь выявлены активные очаги лихорадки Западного Нила (Flaviviridae), а также других арбовирусов, передаваемых клещами, крымской-конго геморрагической лихорадки (Bunya viridae, Nairovirus), дхори (Orthomyxoviridae, Thogo-tovirus) и комарами — синдбис (Togaviridae, Alfo virus), батаи (Bunyaviridae, Orthobunyavirus) [14].
Передача возбудителя может осуществляться и в другом направлении — от человека к животному с расширением круга хозяев у типичных возбудителей антропонозов: эпизоотия среди горных горилл в Руанде в 1988 г., два летальных исхода среди этого же вида животных от метапневмовируса в 2011 г. И хотя, строго говоря, это не приводит к появлению новой инфекции человека, а только животных, процесс очень важен для человека, поскольку адаптация возбудителя к новому хозяину может привести к значимым для эпидемического процесса изменениям возбудителя.
Еще один вариант возникновения возбудителя новой инфекции путем изменения видовой избирательности хозяина (видовой специфичности) у микроорганизма-паразита — это полная смена хозяина и/или резервуара возбудителя.
О реализации данного пути можно судить только ретроспективно, устанавливая генетическое родство различных микроорганизмов и предполагая «происхождение» возбудителя. Как правило, причины смены хозяина и/или резервуара возбудителя остаются неизвестными. Известно, что в совокупности с данными генотипирования и филогенетического анализа предполагается межвидовая трансмиссия ВИЧ: ВИЧ-1 перешел к людям от шимпанзе и генетически близок к SIV-1 — Simian immunodeficiency virus, ВИЧ-2 — от обезьян мангабеев и генетически близок к SIV-2. Этих приматов содержат как домашних животных и употребляют в пищу.
2. Другой путь появления возбудителей новых инфекций — это проявление случайного (факультативного) паразитизма у микроорганизмов, считавшихся ранее сапрофитными.
Условиями для проявления случайного и формирования факультативного паразитизма являются, как правило, социально-экономические и природно-экологические изменения. Примерами являются легионеллез — инфекция, которую также относят к болезням цивилизации, холера, вызванная Vibrio cholerae 0139 (Bengal), галофилез, вызываемый галофиль-ными вибрионами.
3. Следующим путем возникновения возбудителей новых инфекций является появление новых вариантов известных ранее микроорганизмов (подтипы, штаммы):
- появление других генетических вариантов
Для обеспечения необходимой для эволюции и адаптации к изменчивой окружающей среде пластичности генотипа у микроорганизмов существует ряд механизмов, важнейшими из которых яляются такие молекулярно-генетические механизмы изменчивости, как мутации и горизонтальный перенос генов. Так, мутационная активность характерна для вирусов, особенно РНК содержащих. В силу этого имеется множество генетически близких разновидностей РНК-вирусов, как правило, с локальным характером циркуляции. Можно предположить, что адаптация вирусов к определенным экосистемам территории циркуляции приводит к их мутационным изменениям, порождая генетически самостоятельные, но близкородственные вирусы. Их объединяют в генетические группы на основе филогенитического анализа. Для удобства вирус получает название той местности, где был впервые выявлен и циркулирует. Примерами могут служить североамериканские буньявирусные лихорадки Кэш-Валли, Тенсав, Нортвей, Тлакоталпан, Форт-Шерман. Другим классическим примером антигенной вариабельности явялются вирусы гриппа.
- появление подтипов/штаммов с другой вирулентностью
Например, возбудитель Vibrio cholerae O1 био-вар El^or отличается от классического биовара меньшей вирулентностью, как следствие — более легкое течение холеры, низкая летальность, более частое формирование носительства, большая устойчивость во внешней среде, способность жить в водных экосистемах как резидент (колонизирует зоопланктон, фитопланктон, моллюски, ракообразных, рыбу и т.д.), вследствие чего водные экосистемы являются дополнительным резервуар возбудителя холеры Эль-Тор. Современное ухудшение эпидемической обстановки также связано с возникновением высоковирулентных штаммов Vibrio cholerae O1 биовар El^or, что обусловлено изменением у типичного холерного вибриона биовара эльтор структуры и функции профага CTX, а именно, приобретение биоваром эльтор генов от классических вибрионов — аллель гена ctxBl (ctxBClass) вместо аллеля ctxB3 (ctxBEl) [15].
- появление штаммов, устойчивых к антимикробным препаратам
Так, инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи, вызываются условно-патогенными возбудителями, как хорошо известными, так и новыми, формирующими госпитальные штаммы. Среди госпитальных штаммов шире распространена устойчивость к антибиотикам (актуальные полирезистеные возбудители — метициллинрезистеные стафилококки ванкомицинрезистентные энтерококки, энтребак-терии, продуцирующие р-лактамазы расширенного спектра и др.), резистентность к дезинфектантам, антисептикам. Это требует новых подходов к терапии и профилактике [16].
- появление вариантов микроорганизмов с другими свойствами В качестве примера можно привести появление нового варианта коронавируса, вызвавшего ТОРС (SARS).
4. Еще одним путем возникновения нового возбудителя новой инфекции может быть намеренная искусственная модификация свойств микроорганизма. Существует реальная опасность созна-
ЛИТЕРАТУРА:
тельного создания и распространения генетически модифицированных штаммов тех или иных микроорганизмов, которые могут привести к развитию широкомасштабных эпидемий новых инфекций.
Таким образом, выявление новых инфекций теснейшим образом сопряжено с выявлением их возбудителей, которые могут включать и «старые» микроорганизмы, и неизвестные ранее новые микроорганизмы.
Этиологическая расшифровка новой инфекции — это важнейший этап на пути установления самостоятельности новой нозологической формы инфекции, требующий современной доказательной базы.
Возбудители новых инфекций появляются различными путями, выявляюся при разных обстоятельствах. Современный уровень развития эпидемиологического надзора, лабораторной техники, технологий микробиологических исследований позволяет ставить задачи по целенаправленному поиску и выявлению возбудителей новых инфекций.
1. Microbial threats to health: emergence, detection, and response /M.S. Smolinski, M.A. Hamburg, J. Lederberg //Committee on Emerging Microbial Threats to Health in the 21st Century, Board on Global Health. - Washington: National Academics Press, 2003. - 367 p.
2. Global trends in emerging infectious diseases /K.E. Jones, N.G. Patel, M.A. Levy et al. //Nature. - 2008 - Is. 451(7181) - P. 990-993.
3. Новые и возвращающиеся инфекции /А.Д. Ботвинкин, С.П. Меринов, О.В. Мельникова и др. //Журн. инфекц. патологии. - 2001. - Т. 8, № 2-3. - С. 5-17.
4. Заболотный, Д.К. Угасание эпидемий /Д.К. Заболотный //Избранные труды: в 2-х т. - Киев: Изд-во АН Украинской ССР, 1956. - Т. 2. - С. 197-202.
5. Koch, R. Uber bakteriologische Forschung. Verhandlungen des X Internationalen Medizzinischen Kongress, Berlin, 1890 /R. Koch. - Berlin: August Hirs-
chwald Verlag, 1891. - V. 1. - P. 35-47.
6. Inglis, T.J.J. Principia xtiologica: taking causality beyond Koch's postulates /T.J.J. Inglis //J. Med. Microbiol. - 2007 - V. 56. - P. 1419-1422.
7. Лашкевич, В.А. Современные доказательства инфекционной этиологии болезней и постулаты Коха /В.А. Лашкевич, Г.А. Королева, А.Н. Лу-кашев //Журн. микробиол. - 2002. - № 6. - С. 117-121.
8. Rivers, T.M. Viruses and Koch's postulates /T.M. Rivers //J. Bacteriol. - 1938. - V. 33. - P. 1-12.
9. Huebner, R.J. The virologist's dilemma /R.J. Huebner /Ann. N. Y. Acad.Sci. - 1957. - V. 67. - P. 430-438.
10. Эпидемиологический словарь /под ред. Д.М. Ласта для Междунар. эпидемиол. ассоц. - М., 2009. - 316 с.
11. Fredrics, D.N. Sequence-based identification of microbial pathogens: a reconsideration of Koch's postulates /D.N. Fredrics, D.A. Relman //Clin. Microbiol. Rev. - 1996. - V. 9. - P. 18-33.
12. Vonka, V. Causality in medicine: the case of tumors and viruses /V. Vonka //Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. - 2000. - V. 355. - P. 1831-1841.
13. Johnson, R.T. Koch's postulates and slow infections of the nervous system /R.T. Johnson, C.J. Gibbs //Arch. neurol. - 1974. - V. 30. - P. 36-38.
14. Атлас распространения возбудителей природно-очаговых вирусных инфекций на территории Российской Федерации /Д.К. Львов, П.Г. Дерябин, В.А. Аристова и др. - М.: НПЦ ТМГ МЗ РФ, 2001. - 193 с.
15. Генетическая характеристика штаммов Vibrio cholera, завезенных на территорию Российской Федерации в разные периоды седьмой пандемии холеры /Н.И. Смирнова, А.А. Горяев, С.П. Заднова и др. //Журнал микробиол. - 2011. - № 3. - C. 3-10.
16. Брусина, Е.Б. Профилактика внутрибольничных гнойно-септических инфекций в хирургических стационарах: новый взгляд на старую проблему /Е.Б. Брусина, И.П. Рычагов //Эпидемиол. и инф. болезни. - 2006. - № 1. - С. 18-21.
