CC BY
27
ПРАКТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ
ВОПРОСЫ БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ
Е.С. КРОПАЧЕВА, к.м.н., Е.П. ПАНЧЕНКО, д.м.н., профессор Лаборатория клинических проблем атеротромбоза отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РК НПК МЗ РФ, Москва
В статье в формате «вопрос — ответ» рассмотрены наиболее актуальные вопросы, касающиеся безопасности терапии и ведения пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). Особое внимание уделено возможности оптимального выбора комбинированной терапии антикоагулянтами.
^ 1. Как поступать в случае возникновения пароксизма ФП у больного, когда нет возможности проведения чрес-пищеводной ЭхоКГ?
Особую группу тромбоэмболических осложнений составляют так называемые «нормализа-ционные» тромбоэмболии, возникающие у больного с ФП после восстановления синусового ритма. Согласно различным данным, их возникновение наблюдается в 0,26—5,6% случаев. Поэтому всем пациентам с продолжительностью пароксизма ФП >48 ч или неизвестной его давностью рекомендуется прием антагонистов витамина К (варфарина) в течение >3 нед. до и >4 нед. после кардиоверсии вне зависимости от способа восстановления синусового ритма (электрическая или фармакологическая кардио-версия). Данная позиция отражена в российских и зарубежных рекомендациях как обязательная.
Проведение чреспищеводной ЭхоКГ является альтернативой 3-недельной антикоагу-лянтной терапии и позволяет в случае исключения тромба в левом предсердии и его ушке провести кардиоверсию в ближайшее время на фоне предварительно созданного терапев-
тического уровня антикоагуляции (гепарино-терапия). Данная стратегия направлена на возможность уменьшения процессов ремодели-рования левого предсердия и повышение вероятности удержания синусового ритма в дальнейшем. С практической точки зрения выявление тромба в полости или ушке левого предсердия позволяет отложить проведение кардиоверсии и, таким образом, не подвергать пациента очевидному риску нормализацион-ных тромбоэмболий.
^ 2. Надо ли назначать варфарин молодым больным с ФП без факторов риска инсульта перед проведением кар-диоверсии? И какова длительность их приема?
Определяющим в вопросе назначения пер-оральных антикоагулянтов до кардиоверсии являются время возникновения пароксизма ФП и состояние гемодинамики. Длительная перораль-ная антикоагулянтная терапия не проводится в случае кардиоверсии у пациента с длительностью пароксизма ФП <48 ч и в случае необходимости проведения немедленной кардиоверсии у
больного с нарушением гемодинамики. Исключение тромба в ушке и полости левого предсердия с помощью чреспищеводной ЭхоКГ также позволяет приблизить сроки восстановления синусового ритма.
При продолжительности пароксизма >48 ч или неизвестной его давности рекомендуется прием антагонистов витамина К (варфарина) в течение >3 нед. до и >4 нед. после кардиоверсии вне зависимости от способа восстановления синусового ритма (электрическая или фармакологическая кардиоверсия).
Определяющим в отношении продолжения антикоагулянтной терапии после истечения 4-недельного срока является наличие факторов риска инсульта. У любого больного должен быть оценен риск инсульта по шкале CHA2DS2-VASc. Не показана антитромботиче-ская терапия мужчинам с количеством баллов по шкале CHA2DS2-VASc = 0 и женщинам без дополнительных факторов риска, но с количеством баллов, равным 1 за счет женского пола. Всем больным с ФП, имеющим факторы риска тромбоэмболических осложнений, при отсутствии противопоказаний показана длительная антикоагулянтная терапия, независимо от успеха удержания синусового ритма.
^ 3. Безопасность назначения варфарина пациентам старше 80 лет
Пожилой возраст является одновременно и фактором риска инсульта, и фактором риска кровотечений. При этом возраст старше 75 лет оценивается шкалой СИА2Б82-УА8с в 2 балла, что позволяет отнести такого пациента к категории высокого риска инсульта даже в отсутствие других факторов. При принятии решения о назначении антикоагулянтов важно понимать, что польза от назначения вар-фарина у больного с высоким риском инсульта и высоким риском кровотечений в от-
ношении снижения риска инсульта перевешивает небольшой абсолютный прирост частоты крупных кровотечений.
Специальных исследований, посвященных безопасности назначения варфарина пациентам старше 80 лет, не проводилось. Однако накоплен достаточно большой опыт, опубликовано много работ, в которых описано назначение варфарина пациентам данной возрастной группы. Большинство исследований подтверждает прямую корреляцию геморрагических осложнений и возраста. Однако ряд опубликованных наблюдений из реальной клинической практики свидетельствуют о высокой значимости и других факторов риска (таких как заболевания печени и почек, плохой контроль МНО, генетически обусловленные нарушения метаболизма варфарина), что не делает пожилой возраст единственным определяющим безопасность терапии фактором. Более того, существуют работы, демонстрирующие даже более высокий процент времени нахождения значений МНО в пределах целевого диапазона у пожилых пациентов по сравнению с молодыми.
Несомненной проблемой является комор-бидность больных старшего возраста, которая повышает риск нежелательных межлекарственных взаимодействий. Другой проблемой является риск падения, обусловленный как церебральными нарушениями, так и заболеваниями и возрастными изменениями в опорно-двигательной системе. Снижение когнитивных функций может приводить к нарушению режима приема варфарина. Однако описанные в литературе наблюдения и собственный клинический опыт автора позволяют говорить о том, что при отработанной системе патронажа, возможности контакта с врачом и участия родственников или помогающих лиц польза от назначения варфарина пациентам старше 80 лет с высоким риском инсульта превышает
его потенциальную опасность в отношении геморрагических осложнений.
^ 4. Какова должна быть тактика анти-тромботической терапии у больного с ФП и ИБС, который не может получать варфарин в связи с отсутствием возможности контроля МНО? Можно ли давать такому пациенту клопидогрел?
Выбор антитромботической терапии у больного с ФП (в т. ч. имеющего стабильные проявления атеросклероза) определяется наличием факторов риска ишемического инсульта и должен быть основан на соотношении риска инсульта и кровотечений. Для оценки риска инсульта у больного с ФП рекомендуется использовать шкалу CHA2DS2-VASc. Пациентам с количеством баллов по шкале CHA2DS2-VASc >2 показана терапия пероральными антикоагулянтами при отсутствии противопоказаний. Для больных, имеющих 1 балл по шкале CHA2DS2-VASc, следует рассмотреть вопрос о назначении пероральных антикоагулянтов на основании соотношения индивидуального риска и пользы. В качестве пероральных антикоагулянтов может быть использован или антагонист витамина К (варфарин) в подобранной дозе (МНО 2,0—3,0), или прямой ингибитор тромбина (дабигатран), или один из перораль-ных ингибиторов фактора Xa (апиксабан или ривароксабан).
Таким образом, если варфарин не может быть назначен пациенту с ФП в связи с отсутствием возможности контроля МНО, альтернативой являются «новые» пероральные антикоагулянты (НОАК) — или апиксабан, или дабигатран, или ривароксабан. Данная группа лекарств назначается в фиксированной дозе и не требует контроля МНО. У больных с отсутствием обострения ИБС в течение 1 года целесообразно рассмотреть вопрос о монотерапии пероральными антикоагулянтами.
В российских рекомендациях от 2012 г указано, что применение комбинации 2-х антиагре-гантов (ацетилсалициловой кислоты и клопи-догрела) ограничено назначением больным с ФП, которые отказываются принимать любые пероральные антикоагулянты (как антагонисты витамина К, так и НОАК). Однако в последних обновлениях европейских рекомендаций по лечению ФП указано, что терапия антиагре-гантами не рекомендована больным с ФП в качестве препаратов для профилактики инсульта и системных эмболий в связи с низкой эффективностью при сопоставимом риске кровотечений. Вероятнее всего, данная позиция найдет свое отражение и при обновлении российских рекомендаций.
^ 5. Возрастает ли угроза разрыва сердца у больного с острым инфарктом миокарда (ОИМ) на фоне тромболитиче-ской терапии (ТЛТ)?
Внедрение в клиническую практику системной ТЛТ позволило снизить летальность при ОИМ до 5—10%, что во времена отсутствия стратегии первичной реваскуляризации миокарда превзошло эффект от всех существовавших ранее подходов к лечению. Результаты ряда международных РКИ свидетельствуют, что применение ТЛТ не только существенно снижает летальность, но и значительно уменьшает риск развития острой сердечной недостаточности, улучшает ближайший и долгосрочный прогнозы. Результаты национального регистра США, опубликованного еще в 1996 г, включившего данные 350 тыс. историй болезни, продемонстрировали снижение общей летальности среди больных ОИМ, получавших ТЛТ, до 5,9% по сравнению с частотой 12,9% среди пациентов, не получавших ее.
Разрыв сердца у больных с ОИМ на сегодняшний день является второй по частоте непосредственной причиной госпитальной леталь-
ности после острой сердечной недостаточности. Большинство разрывов происходят в первые 48 ч от начала болевого приступа, чаще наблюдаются при первом обширном переднем инфаркте, у женщин, лиц пожилого возраста и больных сахарным диабетом. Возможно, изменение структуры летальности на фоне внедрения ТЛТ создало предпосылки к спекуляции в отношении связи увеличения разрывов миокарда с применением ТЛТ. Однако статистические данные говорят об обратном. В «дотромбо-литическую эру» частота разрыва сердца при ОИМ достигала 12,8—15,8%, в настоящее время источники свидетельствуют о снижении данного показателя до 2—8%.
Общее мнение экспертов, отраженное в современных рекомендациях, сводится к тому, что реперфузионная терапия, проведенная в рекомендованные сроки, уменьшает угрозу разрыва сердца.
^ 6. Возможна ли отмена двойной ан-
тиагрегантной терапии (ДАТ) у больного в случае проведения хирургического вмешательства?
ДАТ после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) у больного с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений предотвращает развитие тромбоза стента, повторных инфарктов и сердечно-сосудистой смерти. Рекомендации содержат пожелание использовать ДАТ в течение 1 года у всех больных после ОКС, независимо от выбранной стратегии реперфу-зионного лечения. С другой стороны, ДАТ увеличивает риск кровотечений.
Настоящие рекомендации говорят о возможности сокращения сроков ДАТ у больных со стабильной ИБС после планового ЧКВ до 1 мес. после имплантации голометаллического стен-та и до 6 мес. после установки современных покрытых стентов. Основанием для данной позиции экспертов послужили результаты исследо-
ваний EXCELLENT, RESET, OPTIMIZE, PRODIGY, SECURITY, ITALIC PLUS и их последующий мета-анализ, продемонстрировавшие, что продление терапии после 6 мес. не дает преимущества в отношении снижения риска ишемических событий, но повышает риск кровотечений.
Пациенту, получающему ДАТ, в случае необходимости проведения хирургического вмешательства необходим мультидисциплинар-ный подход (с участием кардиолога, анестезиолога, хирурга), базирующийся на индивидуальной оценке уровня срочности операции, с одной стороны, и соотношения риска тромбо-тических и геморрагических осложнений — с другой.
Обсервационное исследование, включившее в себя более 100 тыс. пациентов, которым были установлены как голометаллические стенты, так и стенты с лекарственным покрытием, показало, что риск сердечно-сосудистых осложнений у больных, которым проводятся оперативные вмешательства некардиологического профиля, высок в течение первых 6 мес. после ЧКВ. Поэтому для снижения риска тром-ботических и геморрагических осложнений рекомендуется отложить хирургическое вмешательство на срок 6 мес. для стабильной ИБС и на 1 год после ОКС. Однако если хирургическое вмешательство не может быть отложено, то оправданно его проведение и в более короткие сроки. В таком случае у пациентов с высоким и очень высоким риском перипроце-дуальных кровотечений рекомендуется отменить клопидогрел за 5 дней до операции, продолжив прием аспирина в течение всего пери-операционного периода. Отмена ингибиторов Р^12_рецепторов не рекомендована пациентам высокого риска (с сохраняющейся ишемией миокарда или имеющим поражение ствола левой коронарной артерии, или множественное проксимальное поражение коронарных артерий).
^ 7. Есть ли случаи, когда требуется
контролировать гемостаз при назначении клопидогрела?
Вопрос о способах возможного контроля действия антиагрегантов до сих пор остается нерешенным.
Интерпретация результатов тестирования функции тромбоцитов с помощью оптической агрегатометрии затруднена в связи с отсутствием контроля качества и стандартизации преана-литического этапа. Ведущими экспертными организациями предлагается использовать оценку агрегации тромбоцитов на приборе УегИу№>тс, импедансную агрегатометрию на приборе МиШрМе, а также оценку фосфорилирования VASP методом количественной проточной цито-метрии. Однако границы порогового уровня остаточной реактивности тромбоцитов, превышение которого определяло бы прогноз в каждом из тестов, до сих пор четко не обозначены. А так как тесты отражают различные патофизиологические аспекты активации и агрегации тромбоцитов, то не являются эквивалентными и поэтому могут относить одного и того же пациента как к «резистентным», так и к «чувствительным» к терапии.
Одной из причин недостаточной реакции тромбоцитов на проводимую антиагрегантную терапию могут быть генетически обусловленные нарушения метаболизма клопидогрела. В последние годы получены данные о том, что но-сительство хотя бы одного аллеля низкой активности СYP2C19 повышает риск развития тромбоза стента в 3,45 раза, а риск смертельного исхода — в 1,79 раза.
Однако, несмотря на это, лабораторная оценка чувствительности к клопидогрелу (на основании тестирования остаточной реактивности тромбоцитов или генотипа) не рекомендована для рутинного использования ни одной из экспертных организаций. Основная причина данного решения заключается в отсутствии доказа-
тельств того, что модификация терапии на основании лабораторных данных улучшает клинические исходы. Проведение оценки чувствительности к клопидогрелу может быть рассмотрено в специфических ситуациях (таких как состоявшийся тромбоз стента, высокий риск кровотечений).
^ 8. Имеются ли данные о применении
клопидогрела при первичной профилактике ишемических событий?
Для лиц без установленного диагноза сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) была исследована только терапия ацетилсалициловой кислотой (АСК), что и стало основанием для рекомендаций ее назначения с целью первичной профилактики ССЗ. Основанием для данных рекомендаций послужила доказательная база, включившая в себя 95 тыс. человек. Кроме того, польза назначения аспирина в качестве профилактики инфаркта миокарда и любых сердечнососудистых осложнений у больных с контролируемой артериальной гипертонией была продемонстрирована в исследовании HOT.
Монотерапия клопидогрелом в сравнении с аспирином оценивалась только в исследовании CAPRIE. Клопидогрел показал незначительное преимущество перед аспирином в предотвращении серьезных сосудистых событий. При этом в соответствии с критериями включения в исследование CAPRIE (предшествующие инфаркт миокарда, инсульт или документированное поражение периферических артерий) эти пациенты не могут быть отнесены к лицам без ССЗ.
Таким образом, в настоящее время нет данных об эффективности и безопасности монотерапии клопидогрелом в первичной профилактике ССЗ. Присоединение клопидогрела к терапии аспирином у лиц с множественными факторами риска ССЗ по результатам исследования CHARISMA не имело достоверного преимущества по сравнению с монотерапией аспирином.
Таким образом, применение комбинированной терапии с целью профилактики ССЗ у лиц с высоким риском также нецелесообразно.
Применение клопидогрела при первичной профилактике ССЗ ограничено назначением лицам, не переносящим АСК (аллергия, аспири-новая бронхиальная астма).
^ 9. Что известно про эффективность
аспирина у больных с ФП, ведь далеко не все инсульты при ФП имеют кар-диоэмболическое происхождение?
Да, действительно, у пациентов с ФП около 25% ишемических инсультов (ИИ) имеют атеро-тромботическую природу, связанную с атеросклерозом сосудов головного мозга, атероматозом аорты (Bogousslavsky J et al, 1990; Miller VT et al., 1993). Кроме того, около 50% пожилых больных с ФП страдают артериальной гипертонией, а 12% пожилых больных с ФП имеют атероскле-ротическое поражение сонных артерий. Эффективность аспирина против неназначения анти-тромботического препарата или плацебо изучалась в 6 исследованиях, и их метаанализ (Hart et al., 1999) продемонстрировал снижение ОР инсульта на 19%. Однако сравнение аспирина и варфарина в 9 исследованиях и их метаанализе (Hart et al., 2007) показало неоспоримые преимущества антагонистов витамина К — снижение ОР инсульта на варфарине против аспирина составило 39%, а при отдельном анализе больных с риском инсульта более 6% в год — 50%. До появления НОАК аспирин оставался в рекомендациях по антитромботической терапии у больных с ФП, но с обязательным указанием его меньшей эффективности по сравнению с антикоагулянтами. Последним аргументом в принятии решения об исключении аспирина из списка рекомендуемых антитромботических препаратов у больных с ФП послужили результаты исследования AVERROES, в котором апиксабан сравнивался с аспирином у больных с ФП, кото-
рые отказывались от приема варфарина. Апиксабан оказался существенно эффективнее аспирина — снижение ОР инсульта/тромбоэмболий в группе апиксабана по сравнению с аспирином составило 55% (ОР 0,45 95% ДИ ( 0,32—0,62), р < 0,001). При этом не было отмечено разницы в частоте крупных кровотечений — 1,4% в год в группе апиксабана и 1,2% в год в группе аспирина, не было различий и в частоте фатальных кровотечений — соответственно 0,1 и 0,2% в год. Иными словами, при большей эффективности апиксабан обладает одинаковой с аспирином безопасностью у больных с ФП.
^ 10. Какой из НОАК, зарегистрированных в РФ, представляется наиболее безопасным в отношении риска кровотечений у больных с ФП?
С позиции медицины доказательств ответа на этот вопрос нет, т. к специальных исследований по сравнению НОАК между собой не проводилось. Мы располагаем лишь данными рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых дабигатрана этаксилат, рива-роксабан и апиксабан сравнивались с варфари-ном. Известно, что все 3 препарата эффективнее варфарина в отношении снижения риска внутричерепных кровотечений, и это, несомненно, класс-эффект. Что касается всех крупных кровотечений, то преимуществом перед варфарином обладали только дабигатран в дозе 110 мг и апиксабан, а ривароксабан и дабигатран в дозе 150 мг были не хуже варфарина. У ривароксабана и дабигатрана 150 мг по сравнению с варфари-ном отмечено также повышение риска кровотечений из ЖКТ. Эти результаты следует знать и учитывать при выборе НОАК, тем более что одновременное снижение ОР инсульта/ТЭ и больших кровотечений у больных, получавших апи-ксабан, привело к достоверному снижению общей смертности по сравнению с таковой при приеме варфарина. Справедливости ради следу-
ет отметить, что при лечении дабигатраном в дозе 150 мг и ривароксабаном отмечалась отчетливая тенденция к общей смертности, нашедшая свое подтверждение в одном из последних метаанализов, объединивших исследования с НОАК. Тем не менее хотелось бы подчеркнуть еще один аргумент против сравнения НОАК между собой на основании сравнения с варфари-ном по результатам РКИ. Если мы посмотрим на характеристику больных, включенных в РКИ, то становится очевидным, что популяция больных, вошедших в исследование с ривароксабаном, оказалась тяжелее больных, вошедших в исследования RELY и ARISTOTLE. Средний балл по шкале CHADS2 соответственно составил: 2,1, 2,1 и 3,5 балла, кроме того, в исследовании ROCKET-AF более чем у 50% больных с ФП в анамнезе был ИИ/ТИА.
^ 11. В последний год был опубликован ряд исследований, посвященных изучению НОАК у больных с ФП в реальной клинической практике, результаты которых существенно отличаются от результатов РКИ, в которых изучались эффективность и безопасность НОАК в сравнении с варфарином. Можно ли с учетом этого менять наше представление об эффективности и безопасности препарата, основанное на результатах РКИ?
Эффективность и безопасность НОАК в сравнении с АВК у пациентов с неклапанной ФП были доказаны в крупномасштабных хорошо спланированных РКИ, и именно результаты РКИ послужили основой для внесения НОАК в перечень пероральных антикоагулянтов, рекомендованных для профилактики инсульта у больных с так называемой неклапанной ФП. Регистры и наблюдательные исследования НО-АК при неклапанной ФП дают важную информацию о приверженности терапии, эффективности, безопасности препаратов и позволяют
оценить выбор лечащего врача в условиях реальной клинической практики у разнородной популяции пациентов. Результаты наблюдательных исследований НОАК должны рассматриваться в контексте имеющихся доказательств, полученных в РКИ, а наиболее важным представляется воспроизведение результатов, полученных в РКИ, в наблюдательных исследованиях. При трактовке данных наблюдательных исследований с НОАК нужно с осторожностью относиться к надежности небольших различий. Результаты исследований НОАК в реальной практике, отличающиеся от результатов РКИ, могут быть использованы лишь для генерации гипотезы, требующей своего подтверждения в специально организованном клиническом исследовании. Кроме того, следует иметь в виду, что не все наблюдательные исследования обладают одинаковой степенью внутренней валидности. Помимо этого, в исследованиях в условиях реальной клинической практики могут отмечаться существенные различия в методологии, и это может привести к результатам, отличным от полученных в РКИ. Следует подчеркнуть, что не все исследования в рамках реальной клинической практики одинаковы, и результаты исследований с проспективным дизайном и заранее оговоренными конечными точками имеют большее значение, чем анализ вторичных баз данных. Считается, что результаты исследований реальной практики применения НОАК, основанные на анализах вторичных баз данных, следует принимать во внимание только в случае детального описания дизайна. Таким образом, при отсутствии данных соответствующих РКИ вопросы сравнительной эффективности и безопасности различных НОАК не могут быть адекватно решены в рамках исследований в условиях реальной клинической практики из-за имеющихся методологических ограничений.
