CC BY
70
симый взрыв в фагоцитах в 1,5-2 раза (рис.3), что, возможно, связано с предстимуляцией фагоцитов праймингом, вызванным открытием кальциевых каналов.
Многие синтетические антиоксиданты подавляют генерацию АФК в фагоцитах крови, что при воспалительных процессах является нежелательным, так как снижает резистентность организма к инфекции. Уникальная способность ПБИМ заключается в способности взаимодействовать с радикалами кислорода и подавлять ПОЛ в окружающей
среде. В то же время новые производные бен-зимидазола наряду с АОА стимулируют образование АФК в крови, с которыми связана микробицидность фагоцитов.
Заключение
В результате проведенных исследований нами установлена способность новых производных бензимидазола к взаимодействию с радикалами кислорода, подавлению перекисного окисления липидов в окружающей среде и отмечено стимулирующее влияние на образование АФК в крови.
Сведения об авторах статьи: Катаев Антон Валерьевич - аспирант Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс: 8 (347) 273-61-45.
Гизатуллин Тагир Рафаилович - к.м.н., научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
Фархутдинов Рафагат Равильевич - д.м.н., профессор, зав. Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
ЛИТЕРАТУРА
Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах// Соросовский образовательный журнал. - 2000. - Т. 6, №12. - С13-19.
Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания / Е.Б. Менщикова [и др.]. - Новосибирск: АРТА, 2008.- 376 с. Фархутдинов, Р.Р. Методики исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюминомере ХЛ-003 / Р.Р. Фархутдинов, С.И. Тевдорадзе // Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ. - М.: РУДН, 2005. - С.147-154.
1
УДК 615.276.015.5.03:616.72-085.2
© А.Г. Мусин, Е.Е. Константинова, А.В. Хазиева, А.Э. Нигматуллина, Ф.С. Мусина, И.М. Насибуллин, 2014
А.Г. Мусин, Е.Е. Константинова, А.В. Хазиева, А.Э. Нигматуллина, Ф.С. Мусина, И.М. Насибуллин ВОПРОСЫ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ НИМЕСУЛИДА У БОЛЬНЫХ С СУСТАВНЫМ СИНДРОМОМ
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
В статье рассматривается роль нестероидных противовоспалительных средств, в частности нимесулида, в лечении заболеваний, сопровождающихся суставным синдромом, подробно обсуждаются вопросы безопасности нимесулида в сравнении с другими нестероидными противовоспалительными средствами. На основании анализа литературных данных и проведенного исследования сделан вывод, что нимесулид имеет хорошо доказанную эффективность, благоприятный профиль переносимости и безопасности, что делает его препаратом выбора для лечения заболеваний с суставным синдромом.
Ключевые слова: суставной синдром, нестероидные противовоспалительные средства, нимесулид, гепатотоксичность, НПВС-гастропатия.
A.G. Musin, E.E. Konstantinova, A.V. Khazieva, A.E. Nigmatullina, F.S. Musina, I.M. Nasibullin SAFETY ISSUES OF NIMESULID APPLICATION IN PATIENTS WITH THE ARTICULATE SYNDROME
The role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, such as Nimesulid, in treatment of diseases accompanied by articulate syndrome is considered in the article. Safety issues of Nimesulid in comparison with other nonsteroidal anti-inflammatory drugs are discussed. Literature data analysis and the conducted research allowed to conclude that Nimesulid possessed well proved efficiency, a favorable profile of shipping and safety that makes it a choice medicine for treatment of diseases with articulate syndrome.
Key words: articulate syndrome, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Nimesulid, hepatotoxicity, nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastropathy.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются одной из наиболее востребованных групп лекарственных препаратов, обладают уникальным сочетанием противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего эффектов. Их отличают
хорошо доказанная эффективность, предсказуемость фармакологического действия, доступность и удобство применения [7]. НПВС широко применяются для лечения ревматических и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата, неврологической па-
тологии воспалительного генеза, для купирования болевого синдрома, в том числе в онкологии и в послеоперационном периоде у хирургических больных, для лечения лихорадки различной этиологии, при альгодисменорее и некоторых других клинических ситуациях. Особенно большую роль НПВС играют в комплексной терапии ревматических заболеваний, при которых боль и воспаление являются основными симптомами поражения суставов. Поэтому, по мнению ведущих экспертов, назначение НПВС не просто желательно, но и определенно показано всем больным с ревматическими заболеваниями, испытывающим боли, связанные с острым или хроническим поражением опорно-двигательного аппарата [7].
Одним из наиболее популярных НПВС в России является нимесулид [1,4]. Этот препарат удачно сочетает в себе быстрое обезболивающее и выраженное противовоспалительное действия, что особенно ценно для симптоматической терапии суставного синдрома. В отличие от многих других НПВС молекула нимесулида обладает "щелочными" свойствами, что затрудняет ее проникновение в слизистую верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), существенно снижая вероятность контактного раздражения. С другой стороны, благодаря своим химическим свойствам нимесулид может легко проникать и накапливаться в очагах воспаления в концентрации большей, чем в плазме крови [1]. Нимесулид отличает высокая биодоступность. Нимесулид, обладающий умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2, относительно слабо воздействуя на ЦОГ-1 слизистой оболочки желудка, эффективно блокирует ее активность в очагах воспаления и тканевого повреждения [1]. Быстрые и мощные обезболивающий и противовоспалительный эффекты нимесулида подтверждены данными многочисленных клинических исследований [1,2,3,15].
Особое внимание клиницистов НПВС привлекают в связи с их частым и длительным регулярным приемом, что диктует необходимость особого отношения к вопросам безопасности этой группы препаратов. НПВС-ассоциированные побочные эффекты являются предметом масштабных научно-практических дискуссий и объектом многочисленных экспериментальных и клинических исследований. Известно о неблагоприятном влиянии многих НПВС на состояние слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, развитие так называемой НПВС-
гастропатии - патологии верхних отделов ЖКТ, характеризующейся развитием эрозий, язв и опасных осложнений (желудочно-кишечных кровотечений и перфораций). Риск этой патологии у пациентов, регулярно принимающих НПВС, возрастает по сравнению с общей популяцией более чем в 4 раза. Больные, регулярно принимающие НПВС, погибают от подобных осложнений в 2-3 раза чаще, чем лица, не получающие препараты этой группы [8]. Самым частым осложнением со стороны ЖКТ, возникающим на фоне приема НПВС, является диспепсия. Боли в эпига-стральной области, чувство тяжести и жжения в эпигастрии, тошнота возникают у 20-30% больных, регулярно использующих эти препараты. Данная патология существенно влияет на качество жизни и является частой причиной прерывания терапии [5]. Еще более серьезной проблемой использования НПВС является опасность развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. К ним относятся дестабилизация артериальной гипертонии, прогрессирование сердечной недостаточности и повышение риска кардиоваску-лярных катастроф [9].
Проблемам НПВС-ассоциированных заболеваний ЖКТ, кардиоваскулярных осложнений в клинической медицине уделяется достаточно много внимания, они достаточно подробно изучены, и на сегодняшний день доказательная база по ним в целом информативна и постоянно развивается. Вместе с тем существует ряд других возможных побочных эффектов, связанных с приемом НПВС, которые ранее традиционно отодвигались на второй план, поскольку оставались в тени более частых и грозных побочных эффектов НПВС. Так, предметом широкой дискуссии в последние годы послужила проблема гепатотоксичности НПВС. Частота повреждений печени на фоне приема НПВС достаточно низка и относительно незначительна по сравнению с риском развития язв и желудочно-кишечных кровотечений, в большинстве случаев поражение печени не имеет яркой симптоматики и нередко судить об этом можно лишь по результатам биохимического анализа крови. Поражение печени, возникающее на фоне приема НПВС, относится к понятию «идиосинкразия», т.е. связано с индивидуальной чувствительностью конкретного организма, которую невозможно прогнозировать. Однако своевременное распознавание вызываемого НПВС повреждения печени очень важно, поскольку повышение аминотрансфераз обратимо при раннем выявлении и отмене
лекарственной терапии. Напротив, при продолжении приема НПВС может прогрессировать нарушение функции печени. Имеются указания на то, что удлинение протромбино-вого времени и гипербилирубинемия - плохие прогностические показатели, которые могут предшествовать тяжелой патологии печени, вплоть до развития ее фатальных некрозов. Но в целом, по многолетней статистике, необходимо отметить, что серьезные гепатотокси-ческие осложнения, проявляющиеся выраженным внутрипеченочным холестазом или острой печеночной недостаточностью, являются редким осложнением [6]. Суммарная оценка 5 крупных популяционных исследований, проведенных в США, в которых изучалась переносимость НПВС, показала, что частота гепатотоксических реакций составляет 1 случай на 10 тысяч пациентов [13]. По данным этого исследования, одним из наиболее гепатотоксичных препаратов оказался су-линдак, при приеме которого риск развития данной патологии был в 5-10 раз выше, чем у других НПВС. В исследовании CLASS при 6-месячном применении диклофенака в дозе 150 мг/сутки трехкратное (и выше) повышение АЛТ отмечалось у 3,2%, а АСТ у 1,8% больных. Изменение уровня ферментов оценивалось в исследовании MELISSA (изучалась переносимость мелоксикама в дозе 7,5 мг/сутки в сравнении с диклофенаком в дозе 100 мг/сутки). Переносимость препаратов оценивалась в течение 4-х недель у больных с остеоартрозом (4635 и 4688 больных соответственно). Повышение АЛТ и АСТ отмечалось у 9,3% и 4,2% больных на фоне приема дик-лофенака и у 3,4% и 2,5% соответственно на фоне приема мелоксикама. При этом у 5 больных, принимавших диклофенак, негативное влияние на печень было расценено как серьезный побочный эффект, потребовавший прерывание терапии. При проведении сходного по дизайну и количеству больных исследования CELECT (мелоксикам в сравнении с пироксикамом) существенного различия между исследуемыми группами по частоте повышения уровня печеночных ферментов выявлено не было [11].
В настоящее время накоплено большое количество данных о спонтанных случаях развития серьезных повреждений печени на фоне приема диклофенака. В 1995 г. были представлены данные анализа 180 случаев гепатотоксичности этого препарата. Большинство больных были женщины пожилого возраста, у которых наиболее часто (68%) поражение печени носило гепатоцеллюлярный
характер. При этом отмечалась достаточно четкая зависимость между длительностью терапии НПВС и развитием гепатотоксических реакций [6]. Селективные ЦОГ-2-ингибиторы также могут вызывать серьезные гепатоток-сические реакции. В когортном исследовании переносимости мелоксикама, проведенном в Великобритании (19087 пациентов), среди других нежелательных реакций также был отмечен случай идиосинкразической патологии печени. В литературе имеются описания нескольких случаев гепатотоксических реакций (преимущественно холестатического характера), возникших на фоне приема целекок-сиба. Имеется сообщение о случае развития холестатического гепатита на фоне приема рофекоксиба [6].
С 1985 по 2000 гг. зарегистрировано 192 значимых осложнения со стороны печени, ассоциированных с приемом нимесулида, причем серьезным был признан только 81 эпизод. С учетом того, что к 2000 г. нимесу-лидом было пролечено 280 млн. больных, суммарная частота опасных гепатотоксиче-ских реакций при его назначении составляла 0,1 на 100 тыс. курсов терапии [10]. Однако контролирующие органы ряда европейских стран прекратили использование нимесулида на своей территории, ориентируясь на отдельные спонтанные сообщения о тяжелых гепатотоксических реакциях. Так, фармако-надзор Ирландии обосновал свою резолюцию информацией о 53 эпизодах серьезных осложнений со стороны печени, отмеченных за 12 лет использования нимесулида в этой стране [12]. Вопрос о гепатотоксичности ни-месулида был рассмотрен EMEA (European Medicines Agency) - основным органом Евросоюза, осуществляющим контроль за использованием лекарственных средств в Европе. После оценки имеющихся данных EMEA пришла к выводу, что в настоящее время нет достаточных оснований для прекращения использования нимесулида [14].
Объективная оценка имеющихся данных показывает, что гепатотоксичность ниме-сулида не выше, чем у других препаратов из группы НПВС [3,6,15]. Проведено несколько исследований, в которых эффективность и безопасность нимесулида изучались в течение длительного времени. Результатом впервые стала работа германских исследователей Locker P. и соавт., в которой 199 больных остеоартрозом принимали нимесулид 200 мг или этодолак 600 мг в течение 3 месяцев. Оценка эффективности терапии показала преимущества нимесулида: при его применении
эффективность оценили как "хорошую" или "превосходную" 80% больных, а при лечении препаратом сравнения - 68%. Частота побочных эффектов была практически одинаковой, при этом этодолак относится к селективным НПВС и считается препаратом с очень хорошей переносимостью. Следующее крупное исследование провели Huskisson E. и соавт. -нимесулид (200 мг/сут) или диклофенак (150 мг/сут) в течение 6 месяцев получали 279 больных с остеоартрозом. По основным критериям эффективности - улучшению самочувствия больных и изменению функционального индекса Лекена - оба препарата значимо не различались. Однако переносимость нимесулида оказалась достоверно лучшей: развитие побочных эффектов со стороны ЖКТ отмечено у 36 и 47% больных соответственно (p < 0,05). В работе Kriegel W. и со-авт. была приведена оценка эффективности и безопасности нимесулида (200 мг) и напрок-сена (750 мг) у 370 больных остеартрозом в течение 12 месяцев. Эффективность обоих НПВС оказалась сопоставимой с некоторым преимуществом нимесулида: снижение индекса WOMAC в конце периода наблюдения составило 22,5 и 19,9% соответственно. Частота побочных эффектов со стороны ЖКТ при использовании нимесулида также оказалась ниже - 47,5% против 54,5% у получавших напроксен. Ни в одном из этих исследований не отмечено существенного роста частоты кардиоваскулярных и гепатотоксиче-ских осложнений при использовании нимесу-лида в сравнении с другими НПВС.
Для оценки гепатотоксичности нимесу-лида принципиальное значение имеет масштабное исследование, проведенное в Италии Traversa G. и соавт. Авторы оценили частоту гепатотоксических реакций у 397 537 пациентов за период с 1997 по 2001 гг., при этом суммарная частота данных осложнений у больных, принимавших НПВС, составила 29,8 на 100 тыс. пациенто-лет. Относительный риск развития патологии печени достигал 1,4 по сравнению с лицами, не принимавшими НПВС более 12 месяцев. Анализ взаимосвязи между развитием гепатотоксических реакций и приемом конкретных препаратов из группы НПВС показал, что частота этих осложнений при использовании нимесулида составила 35,3 на 100 тыс. человеко-лет, что было ниже, чем на фоне приема диклофенака, кеторолака и ибупрофена: 39,2; 66,8 и 44,6 на 100 тыс. пациенто-лет соответственно. Суммарно на 48 294 пациенто-года приема нимесулида отме-
чено 16 эпизодов поражения печени, один из которых закончился летальным исходом [16].
В 2013 г. отсутствие особой гепатоток-сичности нимесулида было подтверждено еще одним популяционным исследованием. Это работа S. Gulmez et а!., которые изучали причины развития острой печеночной недостаточности у 9479 человек, вошедших в список нуждавшихся в экстренной трансплантации печени (Евросоюз, 2005-2007 гг.). НПВС стали этиологическим фактором этого потенциально фатального осложнения в 40 случаях, парацетамол - в 192. Нимесулид был менее опасен, чем парацетамол и ибупрофен, и фактически равен таким препаратам, как дикло-фенак и кетопрофен.
Следует отметить, что за все время использования нимесулида в России в отечественной медицинской литературе не было опубликовано ни одного сообщения о серьезных нежелательных эффектах, связанных с поражением печени [1,2,3,4,6].
Целью нашего исследования также было определение частоты возникновения НПВС-гастропатии и поражения печени на фоне лечения нимесулидом пациентов с суставным синдромом.
Материал и методы
Нами проведен анализ частоты развития НПВС-гастропатии и поражения печени у 84 больных с суставным синдромом в возрасте от 21 года до 75 лет (средний возраст 51,2±9,6 года), находившихся на стационарном лечении в ревматологическом отделении ГКБ№13 и принимавших НПВС с противовоспалительной и анальгезирующей целями, из них 40 пациентов (1-я группа) получали нимесулид в дозе 200 мг/сут, 44 пациента (2-я группа) -неселективные НПВС (в частности диклофенак). Всем больным были проведены лабораторные и инструментальные методы исследования, включающие определение билирубина, аминотрансфераз, холестерина, общего белка, альбумина, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ П), протромби-нового индекса, фибриногена, серологические маркеры вирусных гепатитов, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, гастроскопию.
Результаты и обсуждение
Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки были обнаружены у 4 (10%) обследованных пациентов, принимавших нимесулид (1-я группа) и 8 (18%) больных, получавших диклофенак (2-я группа) (р<0,05). Ни у одного из пациентов применение НПВС не осложнилось развитием серьезной патологии ЖКТ -
кровотечением или перфорацией язвы. Клинически выраженная патология печени, проявляющаяся желтухой, холестазом, значительными симптомами гепатоцеллюлярной недостаточности, не была выявлена ни у одного из наших пациентов. Проявления цито-литического синдрома в виде повышения уровня аминотрансфераз более чем в 2 раза выше в сравнении с нормой отмечены у 2,5% больных, принимавших нимесулид и у 6,8% -диклофенак (р<0,05). Эти пациенты страдали ревматоидным артритом и помимо нимесули-да получали препараты базисной терапии, которые также являются потенциально гепато-токсичными. Однако признаки незначительно выраженного цитолитичсекого синдрома у пациентов из обследуемой когорты отмечались чаще, в частности у 12,5% пациентов 1-й группы и у 18,2% 2-й группы, причем эти лабораторные проявления не были стойкими и легко поддавались медикаментозной коррекции. Средние показатели аминотрансфераз были следующими: АлАТ 38,82±9,8 и 46,24±5,6 ед/л, АсАТ 35,82±6,9 и 39,12±7,4 ед/л в 1- и 2-й группах пациентов соответственно. Повышение билирубина выше нор-
мальных показателей (но не выше 34 мкмоль/л) было у 10% и 11,4% пациентов 1- и 2-й групп соответственно, при этом средний уровень билирубина в обеих группах пациентов не превышал нормальные показатели (12,36±2,29 мкмоль/л и 16,87±3,68 мкмоль/л).
Таким образом, в нашем исследовании на фоне приема нимесулида не возникло выраженных проявлений нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и печени.
Заключение
Работы зарубежных и российских ученых подтверждают наличие у нимесулида серьезных клинических достоинств, выделяющих его среди других НПВС, главными из которых являются быстрый анальгетический эффект, хорошее противовоспалительное действие, относительная безопасность. Нимесу-лид имеет благоприятный профиль га-стродуоденальной переносимости. Риск гепа-тотоксических реакций при приеме нимесу-лида не выше, чем при использовании других НПВС, что делает его препаратом выбора для лечения хронической боли при ревматических заболеваниях.
Сведения об авторах статьи: Мусин Артур Гумарович - аспирант кафедры госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
Константинова Елена Евгеньевна - участковый терапевт поликлиники №1 ГКБ .№13. Адрес: г. Уфа, ул. Нежинская, 28. Хазиева Аида Вакиловна - ординатор кафедры госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
Нигматуллина Альбина Эльдусовна - к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: albanigma@rambler.ru
Мусина Флариса Сабирьяновна - к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
Насибуллин Ильдар Марсович - к.м.н., ассистент кафедры топографической анатомии и оперативной хирургии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс: 8 (347) 272-73-50.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бадокин, В.В. Применение нимесулида в ревматологической практике//Фарматека. - 2006. - № 6. - С. 32-36.
2. Балабанова, Р.М. Эффективность нимесулида при ревматоидном артрите / Р.М. Балабанова, Б.С. Белов, Н.В. Чичасова // Фар-матека. - 2004. - № 7. -С. 55-58.
3. Каратеев, А.Е. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка?/ А.Е. Каратеев, В.Г. Барскова //Consilium medicum. -2007. - № 9. - С. 60-64.
4. Каратеев, А.Е. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВС при раннем артрите / А.Е. Каратеев, Д.Е. Каратеев, Е.Л. Лучихина // РМЖ. - 2006. - № 16. - С. 24-29.
5. Каратеев, А.Е. НПВС-индуцированная диспепсия: распространенность и возможность медикаментозной коррекции / А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов, Г.Г. Корешков //Научно-практическая ревматология. - 2003. - № 5. - С. 76-78.
6. Каратеев А.Е. НПВС-ассоциированная гепатопатия: проблема нимесулида / А.Е. Каратеев, В.А. Насонова // Научно-практическая ревматология. - 2004. - № 1. - С. 34-37.
7. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Беленков Ю.Н. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: клинические рекомендации. - М., 2006. - 88 с.
8. Сороцкая, В.Н. Желудочно-кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями / В.Н. Сороцкая, А.Е. Каратеев // Научно-практическая ревматология. - 2005. - № 4. - С. 34-38.
9. Aw T-J, Haas S, Liew D. Meta-analysis of cyclooxygenase-2 inhibitors and their effects on blood pressure//Arch Intern Med. - 2005. -165:490-96.
10. Boelsterli U. Nimesulide and hepatic adverse affects: roles of reactive metabolites and host factors// Int J Clin Pract.- 2002. - 128:30-36.
11. Brune K, Hinz B. The discovery and development of anti-inflammatory drugs// Arthritis Rheum. - 2004. - 50:2391-99.
12. Irish Board Suspends Marketing of Drugs Containing Nimesulide.
13. Lipworth L, Friis S, Blot WJ, et al. A population-based cohort study of mortality among users of ibuprofen in Denmark//Am J Ther. -2004;11:156-63.
14. Press release. European Medicines Agency recommends restricted use of nimesulid-containing medicinal products. Doc. Ref. EMEA/432604/2007.
15. Rainsford K. Nimesulide - a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus//Curr Med Res. Opin-2006;22(6):1161-70.
16. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non-steroidal antiinflammatory drugs//BMJ. - 2003;327:18-22.
