CC BY
115
by influence radiation owing to accident on the CNPP, accident in 1957 on PO 'Mayak' and dumpings of radioactive waste into the Techa River". Russian (Постановление Правительства РФ от 04.11.2004 № 592 «Об утверждении списка заболеваний, возникновение или обострение которых обусловлено воздействием радиации вследствие катастрофы на ЧАЭС, аварии в 1957 г. на ПО «Маяк» и сбросов радиоактивных отходов в реку Теча». М., 2005).
2. The order of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation from 4/27/2012 No. 417n "About the approval of the list of occupational diseases". Russian (Приказ Минздравсоцразвития России от 27.04.2012 № 417н «Об утверждении перечня профессиональных заболеваний». М., 2012).
3. Act of the Russian Federation of 15.05.1991 N 1244-1 "About social protection of the citizens who underwent to impact of radiation owing to catastrophic crash on the Chernobyl NPP" (with changes and additions). Russian (Закон РФ от 15.05.1991 г N 1244-1 «О социальной защите граждан, подвергшихся воздействию радиации вследствие катастрофы на Чернобыльской АЭС» (с изм. и доп.). М., 1991).
4. Federal law of 26.11.1998 N 175-FL "About social protection of citizens The Russian Federation, affected by radiation owing to accident of 1957 to year at "Mayak" production association and dumpings of radioactive waste in the Techa River" (with changes and additions). Russian (Федеральный закон от 26.11. 1998 г. N 175-ФЗ «О социальной защите граждан Российской Федерации, подвергшихся воздействию радиации вследствие аварии в 1957 году на производственном объединении «Маяк» и сбросов радиоактивных отходов в реку Теча» (с изм. и доп.). М., 1998).
5. The resolution of the Ministry of Health of Republic of Belarus from 6/26/2009 No.73 "About the approval of the list of diseases which developing is connected with direct radiactive effects, list of diseases, emergence which it can be connected with accident on the Chernobyl NPP, others radiation accidents". Russian (Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 26.06.2009 № 73 «Об утверждении
перечня заболеваний, возникновение которых связано с непосредственным радиационным воздействием, перечня заболеваний, возникновение которых может быть связано с катастрофой на Чернобыльской АЭС, другими радиационными авариями»).
6. Gus'kova AK. Difficulties in examination at establishment of communication of diseases with influence of radiation in the remote terms after radiation and methods on them to overcoming. Medical Radiology and Radiation Safety 2010; 55 (1): 81-85. Russian (Гуськова А. К. Трудности в экспертизе при установлении связи заболеваний с воздействием радиации в отдаленные сроки после облучения и методы по их преодолению. Медицинская радиология и радиационная безопасность 2010; 55 (1): 81-85).
7. Bushmanov AyU, Gus'kova AK, Krasnyuk VI, Galstyan IV. Methodical benefit on establishment of connection of diseases with impact of ionizing radiation. Moscow: FMBTs of A. I. Burnazyan of FMBA of Russia, 2009; 27 p. Russian (Бушманов А. Ю., Гуськова А. К., Краснюк В. И., Галстян И. В. Методическое пособие по установлению связи заболеваний с воздействием ионизирующего излучения. М.: ФМБЦ им. А. И. Бурназяна ФМБА России, 2009; 27с.).
8. Akleev AV, SHalaginov SA. Experience of examination of the state of health of the citizens who have undergone radiative effects. Medical Radiology and Radiation Safety 2011; 56 (1). 1117. Russian (Аклеев А. В., Шалагинов С. А. Опыт экспертизы состояния здоровья граждан, подвергшихся радиационному воздействию. Медицинская радиология и радиационная безопасность 2011; 56 (1): 11-17).
9. Azizova TV, Hehjlok R, Moseeva MB, Pikulina MV, Grigor'eva ES. The risk Is got sick awns and mortality from the tserebrovascular diseases in a cohort of workers PO "Mayak", 1948-1982. Medical Radiology and Radiation Safety 2015; 60 (4): 43-61. Russian (Азизова Т. В., Хэйлок Р., Мосеева М. Б., Пикулина М. В., Григорьева Е. С. Риск заболеваемости и смертности от цереброваскулярных заболеваний в когорте работников ПО «Маяк», 1948-1982. Медицинская радиология и радиационная безопасность 2015; 60 (4): 43-61).
УДК 57.043+616-006 Обзор
ВОПРОС О НАСТУПЛЕНИИ «НОВОЙ ЭРЫ В ЭПИДЕМИОЛОГИИ МАЛЫХ ДОЗ РАДИАЦИИ»
(ОБЗОР)
А. Н. Котеров — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, заведующий лабораторией радиобиологических проблем техногенного облучения, доктор биологических наук; Л. Н. Ушенкова — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, ведущий научный сотрудник, кандидат биологических наук; А. П. Бирюков — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, заведующий отделом радиационной эпидемиологии, профессор, доктор медицинских наук; А. С. Самойлов — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, генеральный директор, доцент, доктор медицинских наук.
THE QUESTION OF A NEW ERA IN THE LOW DOSE RADIATION EPIDEMIOLOGY' APPROACH
(REVIEW)
A. N. Koterov — State Scientific Research Center n.a. A. I. Burnazyan — Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency, Head of Laboratory of Radiobiological Problems of Technogenic Radiation, Doctor of Biological Sciences; L. N. Ushen-kova — State Scientific Research Center n.a. A. I. Burnazyan — Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency, Leading scientist, Candidate of Biological Sciences; A. P. Biryukov — State Scientific Research Center n.a. A. I. Burnazyan — Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency, Head of Department of Radiation Epidemiology, Professor, Doctor of Medical Science; A. S. Samoilov — Federal Medical and Biophysical Center n.a. A. I. Burnazyan, General Director, Assistant Professor, Doctor of Medical Science.
Дата поступления — 22.11.2016 г. Дата принятия в печать — 08.12.2016 г.
Котеров А.Н., Ушенкова Л.Н, Бирюков А.П., Самойлов А. С. Вопрос о наступлении «новой эры в эпидемиологии малых доз радиации» (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал 2016; 12 (4): 654-662.
Рассмотрены данные прошлых и недавних лет об учащении раков и/или лейкозов после облучения людей в малых дозах (до 100 мГр) радиацией с низкой линейной передачей энергии, лучевая атрибутивность эффектов и возможность их экспериментального подтверждения. Ранее сведения о канцерогенных эффектах облучения в малых дозах не были однозначно трактуемыми в связи с наличием неопределенностей, субъективных уклонов и вмешивающихся факторов. Биологический механизм также отсутствовал. В последние 5-7 лет ситуация
кардинально изменилась: получены более весомые данные, касающиеся облучения при компьютерной томографии, в стоматологии, при проживании в условиях повышенного естественного радиационного фона и др. Параллельно получены радиобиологические данные о повышении уровня двунитевых разрывов ДНК после воздействия в дозах от единиц миллигрей, что может рассматриваться как возможный молекулярный механизм названных эффектов. В результате продекларирована «новая эра в эпидемиологии малых доз» (Kitahara CM, et al., 2015), что может приводить к издержкам в плане ужесточения радиационных рисков и к опасениям медицинского облучения. Проведенный в обзоре анализ последних эпидемиологических и радиобиологических данных свидетельствует, однако, что отсутствуют как однозначные доказательства радиационной атрибутивности канцерогенных эффектов, выявленных «новой эпидемиологией малых доз», так и доказанный молекулярный механизм, который мог бы обеспечить биологическое правдоподобие таким эффектам.
Ключевые слова: малые дозы радиации, диагностическое облучение, канцерогенез, двунитевые разрывы ДНК.
KoterovAN, Ushenkova LN, Biryukov AP, Samoilov A.S. The question of a 'New Era in the Low Dose Radiation Epidemiology' approach (review). Saratov Journal of Medical Scientific Research 2016; 12 (4): 654-662.
The historical and recent years data on cancer and/or leukemia rate increasing after exposure of people in low dose (up to 100 mGy) radiation with a low LET, attributiveness of effects and the possibility of their experimental confirmation were considered. Previously, information about the carcinogenic effects of low doses was not clearly interpreted due to the presence of uncertainty, biases and confounders. The biological mechanism was also absent. In the last 5-7 years the situation has changed dramatically: more significant data were obtained: irradiation at computed tomography, in dentistry, for residents of a high natural background radiation, and others. Simultaneously it was obtained radiobiological data on increased DNA double strand breaks level after exposure to doses from few milligrays and it can be considered as a possible molecular mechanism of these effects. As a result, was declared 'New Era in the Low Dose Radiation Epidemiology' (Kitahara C. M., et al., 2015), which can lead to costs in terms of tightening of radiation risks and to fear of medical exposure. The conducted in the review analysis of recent epidemiological and radiobiological evidence suggests, however, that there is no unambiguous evidence of attributed to radiation carcinogenic effects, identified during the 'New Epidemiology of Low Doses', and there is no a proven molecular mechanism that could provide biological plausibility of such effects.
Key words: low dose radiation, diagnostic irradiation, carcinogenesis, double stranded DNA.
Вопрос о канцерогенном эффекте малых доз радиации имеет уже многодесятилетнюю историю (см., например, публикацию от 1964 г. международного Научного комитета по действию атомной радиации ООН (НКДАР ООН) [1]). Особую же актуальность он приобрел после аварии на ЧАЭС [2], а также несколько позже, в связи с перманентным увеличением уровня медицинского облучения во всех странах мира [3]. До последних лет эпидемиологические данные об увеличении частоты раков и лейкозов после воздействий в малых дозах не отличались ни однозначностью в плане дозиметрии, ни приемлемостью в смысле отсутствия явных неопределенностей. Но за последние 5-7 лет произошел качественный скачок: появились сведения, полученные для совершенно новых облученных групп (в частности, для подвергавшихся компьютерной томографии — КТ), которые, как кажется, закладывают уже однозначно трактуемую базу для утверждения о канцерогенных эффектах малых доз редкоионизирующего излучения. В представленном обзоре кратко рассмотрены полученные в прошлые и недавние годы данные о названных эффектах малых доз, их сомнительная весомость в плане лучевой атрибутивности, а также возможность экспериментального подтверждения.
1. Постановка проблемы и ретроспективный взгляд на исследования канцерогенных эффектов малых доз облучения
Основную базу для оценки радиационных рисков и разработки норм радиационной безопасности почти целиком формирует радиационная эпидемиология, т.е. описательная дисциплина с аппаратом медицинской статистики, направленная на выявление статистически значимых ассоциаций между воздействиями и медико-биологическими эффектами ('health effects' [2]). Это положение разделяется всеми профильными международными и имеющими международную значимость организациями (НКДАР
Ответственный автор — Котеров Алексей Николаевич Тел.: (499) 190-96-37 E-mail: govorilga@inbox.ru
ООН [4], Международная комиссия по радиационной защите (МКРЗ) [5], Комитет АН США по биологическим эффектам ионизирующей радиации (ВЕ^) [6] и др. [7]). Оценка эффектов облучения, важных в плане радиационной безопасности, в первую очередь связана с эпидемиологическими исследованиями выживших после атомной бомбардировки в Хиросиме и Нагасаки [4-7].
Единственным исключением, когда оценки радиационного риска осуществляются вне эпидемиологии, являются наследственные генетические эффекты облучения (т.е. нарушения и патологии у необлучен-ных потомков облученных родителей). Поскольку для человека таковые не были выявлены более чем за 60 лет исследований, то в качестве количественных эталонов рассматриваются показатели наследуемого мутагенеза у мышей [8].
Применительно к излучению с низкой линейной передачей энергии (ЛПЭ) р- и рентгеновские лучи) расчеты риска стохастических последствий (раки и лейкозы) при облучении профессионалов и населения в диапазоне очень малых (до 10 мГр; подробнее о диапазонах доз см. в [9]) и малых (до 100 мГр [9]) доз излучения основываются на теоретических оценках величины эффекта, полученных путем экстраполяции выхода названных новообразований после воздействия преимущественно в больших дозах. Вплоть до последних пяти-семи лет никаких строгих эпидемиологических доказательств канцерогенного эффекта малых доз для вышедшего из утробы организма не имелось. Данный момент отмечался как в документах НКДАР ООН [4, 10], так и рядом ведущих авторов [11, 12]. В публикации из сШа, датированной еще 1981 г. [13], имеется утверждение, абсолютно идентичное соответствующим построениям, встречающимся уже практически 30 лет спустя [4, 10-12] и даже современным нам [10]. Это утверждение формулируется следующим образом (здесь и далее перевод наш. — А. К. и др.): «Нет точных фактов, устанавливающих увеличение рака у людей после воздействия малых доз рентгеновского или Y-излучения как от окружающей среды, так и
Работы прошлых лет с данными о возможном канцерогенном эффекте малых доз облучения с низкой ЛПЭ
Источник (и) Когорта Оцененные дозы Эффект Возможные неопределенности, субъективные уклоны и вмешивающиеся ('confound', 'confounding') факторы
От Stewart AM, 1956; 1958 [15, 16] до Doll R, Wakeford R, 1997 [17] Облучение in utero при флуоро-скопии беременных 10-20 мГр Раки и лейкозы Неопределенности в дозиметрии, уклон запоминания
Ron E, et al., 1995 (объединенный анализ семи исследований) [18]; De Vathaire F, et al., 1999 [19] и др. Дети после радиотерапевтических воздействий на различные органы и ткани 40-93 мГр на щитовидную железу (ЩЖ) Рак ЩЖ Неопределенности в дозиметрии, наличие в когорте лиц с высокими экспозициями
Hallquist A, et al., 1994-2005 [20-22]; Wingren G, et al., 1997 [23]; Preston-Martin S, et al., 1980-1990 [24-26]; Ryan P, et al., 1992 [27] Стоматологическое и другое диагностическое облучение Единицы: десятки миллигрей на ЩЖ и другие органы Рак ЩЖ [20-23]; менингиомы [24-27] Использованная методика «случай — контроль» с реконструкцией дозы по опросам может быть подвержена уклону запоминания [22]
Doody MM, et al., 2000 [28] Флуороскопия у женщин по поводу сколиоза 70-100 мГр Рак молочной железы Неопределенности в дозиметрии
Jacob P, et al., 1998; 2006 [29, 30] Раки ЩЖ у детей после аварии на Чернобыльской атомной электростанции (ЧАЭС) От 60-90 мГр Рак ЩЖ Неопределенности в дозиметрии, вмешивающиеся нерадиационные факторы
Pierce DA, Preston DL, 2000 [31]; Preston DL, 2004; 2007 [32, 33] Пострадавшие после атомных бомбардировок 50-100 мГр Солидные раки Неопределенности в дозиметрии, вмешивающиеся нерадиационные факторы
Cardis E, et al., 2005-2008 [34-36] Объединенное исследование работников ядерной индустрии трех и пятнадцати стран Средняя 19 мГр; ниже 100 мГр Солидные раки Неопределенности в дозиметрии, вмешивающиеся нерадиационные факторы, гетерогенность выборки из 15 стран
от профессионального облучения или от медицинской диагностики при уровнях облучения около 0,1 Гр» ('There is no proven body of fact that establishes an increase in human cancer after low doses of x or gamma radiation such as those received environmentally, occu-pationally, or from medical diagnostic procedures; that is, radiation levels below about 10 rad (0.1 Gy) ').
Как отмечается в НКДАР-2006 [4] и в НКДАР-2012 [14], большинство опубликованных эпидемиологических работ в области канцерогенных эффектов малых доз облучения имеют неадекватную статистическую мощность.
И действительно, вплоть, как сказано, до последнего времени не имелось исчерпывающих доказательств учащения раков и лейкозов после облучения точно в малых дозах. Сводка публикаций прежних лет, являющихся кандидатами на информацию о канцерогенных эффектах подобных доз, приведена в таблице.
Для последней строки таблицы можно добавить, что имелись и отдельные национальные исследования работников ядерной индустрии, в которых сообщалось об увеличении частоты раков и/или лейкозов для усредненных доз на когорту менее 100 мГр (например, Wing S, et al., 1991 [37]).
Несмотря на то, что приведенные публикации были вполне известны, тем не менее они не слишком повлияли ранее на цитированные выше «официальные» положения, согласно которым для области малых доз нет строгих доказательств стохастических эффектов. Дело в том, что во многих работах «малы-
ми» (иногда — «очень малыми» [9]) являлись усредненные дозы на когорту, с сопутствующим разбросом экспозиции на группу в сторону не только средних (0,1-1 Гр [9]), но даже больших (1-10 Гр [9]) и очень больших (свыше 10 Гр [9]) доз. Очевидно, что для подобных исследований неясно, какая дозовая страта когорты отвечала за эффект, притом что имелись и значительные неопределенности в дозиметрии. Последнее известно, к примеру, для доз на ЩЖ при радиотерапии [38] и после аварии на ЧАЭС [2]. Для пострадавших в Японии система дозиметрии кардинально пересматривалась троекратно [4], не говоря уже о реконструкции доз для флуороскопий женщин по поводу сколиоза, проводившихся в том числе в 1920-1930-х гг. (когорты — с 1912 г.) [24].
Кроме того, не последнюю роль при профессиональном облучении и для резидентов аварии на ЧАЭС могли играть также эффекты вмешивающихся факторов [2, 4, 6] (негомогенность когорт, наличие нерадиационных воздействий, недоучет курения, со-циоэкономические предпосылки и пр.).
Некоторым исключением здесь являются публикации, в которых сообщалось об учащении рака ЩЖ после диагностического облучения, преимущественно стоматологического [20-27]. В этом случае какие бы ни были неопределенности в дозиметрии, суммарные дозы вряд ли могли превышать диапазон малых. В 2005 г. [22] основными авторами было, однако, специально доказано, что выявленный эффект в этих исследованиях по типу «случай — контроль» не имеет радиационной атрибутивности. Данная методика
предусматривает, что для каждого «случая» (рака ЩЖ) из популяции подбирается соответствующий ('matched') контроль, одинаковый по полу, возрасту и другим характеристикам (по возможности), но — без рака ЩЖ. Затем сравниваются накопленные дозы на ЩЖ. В указанных исследованиях реконструкция этих доз проводилась путем опроса, и оказывалось, что дозы у «случаев» были выше, чем у «контролей». Но когда дозы были восстановлены путем изучения медицинских карт, то никакой разницы уже не обнаруживалось, и авторами был сделан вывод об определяющем влиянии уклона запоминания ('recall bias'), а не радиации [22]. Следует заметить, что процитированные в таблице шведские работы [20-23] по учащению рака ЩЖ после стоматологического и иного диагностического облучения не представлены в профильных документах ни НКДАР ООН (эпидемиология) [4], ни BEIR (последняя публикация BEIR VII [6] и более позднее приложение в статье [12]), ни в МКРЗ-99 (эффекты малых доз) [39]. В НКДАР-2013 [40] и в BEiR VII [6] есть обсуждение только более ранних исследований Preston-Martin SA, et al., 1980-1985 [24, 25] и Ryan P, et al., 1992 [27]; в [25] связь между облучением в стоматологии и частотой менингиом в конце концов была опровергнута.
В результате можно сказать, что из всех представленных в таблице работ вывод о канцерогенных последствиях облучения в малых дозах более или менее бесспорен только для воздействия in utero [15-17]. Хотя даже в этом случае в НКДАР-2012 [14] выражаются сомнения в радиационной причинности эффекта: «...обсуждаются некоторые исследования детей, облученных in utero в диапазоне малых доз, которые показывают статистически значимую ассоциацию между увеличением частоты детских лейкозов и облучением во время беременности; однако является ли эта связь причинной — все еще дискутируется в научном обществе» ('.discussed several studies of children exposed in utero in the low-dose range, which indicated statistical association between increased frequency of childhood leukaemia and the mother's exposure to radiation during pregnancy; however whether these associations are causal is still debated by the scientific community').
Имеется и иной важный момент. Согласно всем эпидемиологическим (и шире — медико-биологическим) критериям причинности эффекта от воздействия (критерии Хилла от 1965 г (Austin Bradford Hill) [4, 41], позднее развитые Кеннетом Ротманом (Kenneth J. Rothmann), 1976-2012 [42, 44] и Мервином Суссером (Mervin Susser), 1973-1991 [44, 45]), для доказательства казуальности необходимо соблюдение биологического правдоподобия, т.е. наличия молекулярного механизма, а также экспериментального подтверждения. Но до последних лет какого-либо весомого радиобиологического подтверждения канцерогенных эффектов малых доз не имелось. Бывшие «кандидаты» на него, а именно механизмы, связанные как с прямыми повреждениями генов-мишеней, так и с индукцией нестабильности генома, оказались несостоятельны. Повреждения ключевых онкогенов и генов-супрессоров опухолей для воздействий в дозах до 100 мГр имеют крайне низкую вероятность, а нестабильность генома для клеток без дефектов в радиочувствительности и репарации ДНК, облученных в малых дозах, не показана в течение более чем 20 лет исследований, несмотря на громкие декларации относительно недавних лет (подробнее см. [9, 46, 47]).
Таким образом, еще лет 5-7 назад не имелось ни относительно приемлемых эпидемиологических свидетельств о канцерогенных эффектах малых доз радиации, ни биологического правдоподобия подобных эффектов. Однако в последние годы ситуация в обоих случаях изменилась, по видимости, кардинально, что привело к появлению публикаций с декларациями (Kitahara CM, et al., 2015 (Япония) [48]) о «новой эре в эпидемиологии малых доз» ('New Era of Low-Dose Radiation Epidemiology').
Далее рассмотрим относительно кратко, конечно, основные эпидемиологические работы, которые и привели к «новой эре», их возможное биологическое подтверждение, а также то, насколько оправданны в этих случаях декларации о радиационной причинности эффектов.
2. Работы последних лет с утверждениями о канцерогенных эффектах малых доз излучения с низкой ЛПЭ
2.1. Ликвидаторы аварии на ЧАЭС
Первой группой работ подобного рода, вероятно, являются публикации с утверждениями об учащении рака ЩЖ и лейкозов у ликвидаторов аварии на ЧАЭС (статьи для различных национальных и смешанных когорт от 2004 до 2013 г. (сводку источников см. в наших обзорах [9, 49], в том числе от 2014 г в настоящем издании [50]). Большинство подобных групп накопили дозы, не превышающие 0,1 Гр [2, 4, 6, 50]. Но эта когорта вряд ли может быть признана репрезентативной в плане лучевой атрибутивности малых доз из-за очень большого числа вероятных вмешивающихся факторов, как химических, так и социоэ-кономических вкупе с особенностями образа жизни [2, 50]).
2.2. Проживающие при повышенном естественном радиационном фоне
Ранее в результате длившихся не одно десятилетие изучений когорт резидентов, проживающих при повышенном естественном радиационном фоне (ЕРФ) (штат Керала в Индии, некоторые провинции в Китае, Бразилии и пр.), не было обнаружено учащения рисков злокачественных новообразований, на что имеется множество источников за десятки лет (см., например, [4, 6, 51, 52]). Но в последние семь лет ситуация изменилась, и появились эпидемиологические исследования, в оригиналах которых есть данные о канцерогенных эффектах (или отчетливых тенденций к таковым) за счет, как полагают, повышенного ЕРФ в штате Керала, Индия (2009) [53] и в китайской провинции Янцзян (2012) [54].
В 2013 г добавились данные по исследованию частоты лейкозов у детей в Великобритании в зависимости от уровня ЕРФ. Продемонстрирован, согласно авторам, значимый тренд для избыточного относительного риска со статистически значимым увеличением для доз свыше 4,1 мГр [55]. Но если учесть, что английские дети, проживая на территориях с тем или иным ЕРФ, подвергались в том числе воздействиям in utero (это отмечается и в самой работе [55]), то полученные результаты не представляются чем-то экстраординарным. Зародыш и плод чрезвычайно чувствительны ко всем неблагоприятным факторам (сводку данных см. в [46, 56]). На наш взгляд, для этих стадий развития вообще неясно, каким же может быть практический порог стохастических эффектов.
В результате опять трудно сказать, насколько эти новые исследования способны опровергнуть твердые заключения прежних лет об отсутствии канцеро-
генных последствий от проживания при повышенном ЕРФ.
2.3. Новые данные о диагностическом облучении в стоматологии
В таблице упоминаются прежние исследования на эту тему (1994-2005); все они были выполнены методом «случай — контроль», и авторы после специальных исследований в конце концов пришли к заключению об отсутствии лучевой атрибутивности и имитированию эффекта уклоном запоминания. Но в последние годы прибавились еще, как минимум, три работы: Memon A, et al., 2010 (Англия, когорта из Кувейта; учащение рака ЩЖ) [57]; Claus EB, et al.,
2012 (США; учащение менингиом) [58]; Lin MC, et al.,
2013 (Тайвань; учащение рака мозга) [59]. Все они также выполнены методом «случай — контроль». В двух первых исследованиях рассматривается возможность влияния уклона запоминания, который доказан ранее шведскими авторами [22] (см. раздел 1). Указывается, что его влияние слабо или отсутствует. Вряд ли можно полностью согласиться с этим, в особенности увидев в тексте работы из США утверждение (со ссылками): «Однако участники вспомнили 81 % дантистов, которых они посетили в течение жизни, а большинство забытых стоматологов или процедур включали только 1 или 2 визита» ('However, participants recalled 81% of the dentists visited in their lifetime, and the majority of forgotten dentists and dental care procedures involved only 1 or 2 visits' [58]).
Наверное, подобная редкость посещения стоматологов, когда почти каждый из них запомнился на всю жизнь, характерна, скорее, для развивающихся стран. И как подсчитать число забытых стоматологов, которых исследуемые посещали один или два раза?
Кроме того, нельзя упускать из виду, что, как это ни покажется странным, стоматологическая рентгенодиагностика прошлых десятилетий приводила к накоплению весьма существенных доз. Так, из работы Preston-Martin S, et al., 1990 [26] следует, что накопленные дозы по группам составляли до 500 мГр и более (группы: менее 50 мГр, 50-249 мГр, 250499 мГр и от 500 мГр).
2.4. Дети и молодые люди после компьютерной томографии
Эти исследования могут быть названы главными в плане формирования в умах потенциальной «новой эры эпидемиологии малых доз» [48].
Хотя риски раков и лейкозов после радиационного воздействия при КТ оценивались уже достаточно давно [60], эти риски являлись только теоретическими, расчетными. Оценка их для группы того или иного возраста и пола проводилась стандартным образом, в соответствии с табличными значениями для рисков, выведенными МКРЗ исходя из данных для японской когорты [4, 6]. Никаких реальных эпидемиологических данных о вреде КТ не имелось.
Но в 2012 г. положено начало и подобным данным: M. S. Pearce с соавторами опубликовали когорт-ное исследование по выходу рака мозга и лейкозов после проведенной в 1985-2002 гг. в Великобритании КТ лиц, находившихся тогда в детском и молодом (до 22 лет) возрасте [61]. Обнаружен положительный тренд и для лейкозов (р=0,0097), и для рака мозга (р<0,0001). Похожие результаты продемонстрированы затем в 2013 г. при изучении частоты раков после КТ, проведенной 10,9 млн австралийцев, когда был выявлен положительный тренд в зависимости от числа сканирований (1-3) с учащением случаев рака уже
вследствие первого сеанса томографии (дозы 5-50 мГр) [62].
Каждый последующий год работы подобного типа прибавлялись: Huang WY, et al., 2014 (Тайвань) [63]; Meulepas JM, et al., 2014 (Нидерланды) [64]; White IK, et al., 2014 (США) [65]; Krille L, et al., 2015 (Германия) [66]; Journy N, et al., 2015 (Франция) [67]; Berrington de Gonzalez A, et al., 2016 (Великобритания) [68] и другие (всего нам известно на настоящий момент чуть более десятка таких публикаций; одна работа посвящена учащению катаракт [69]).
Подробного разбора этих исследований пока нет в документах НКДАР ООН и МКРЗ, но определенные предварительные выводы уже можно сделать, исходя в том числе из соответствующих эпидемиологических и аналитических работ. Основной контраргумент относительно лучевой атрибутивности выявленных канцерогенных эффектов КТ сводится к утверждению о ведущей роли такого вмешивающегося фактора, как «обратная причинность» ('reverse causation'
[70]). Томографические обследования могли более часто делаться лицам с подозрениями именно на те заболевания, которые позже и выявились как гипотетические следствия облучения [71]. Когда во французской работе была сделана поправка на так называемые «факторы предрасположения к раку» ('cancer-predisposing factors' — PFs), то эффекты снижались до незначимых [67]. В исследовании из США эффекты также не были обнаружены [65].
Ведущий (насколько мы можем судить, и главный) эпидемиолог США Джон Бойс Младший (John D. Boice, Jr.) посвятил в 2015 г. критике основных из перечисленных работ аналитический обзор
[71], в котором помимо основного аргумента «обратной причинности» приводит и другие критические возражения. Они связаны с несовершенным дизайном многих исследований, с гетерогенностью групп, в которые были объединены дети с КТ прежней и современной технологий (время воздействия могло отличаться более чем в 30 раз), неопределенностями в дозиметрии и пр. Джон Бойс приходит к заключению, что выводы о канцерогенном эффекте КТ, несмотря на ряд работ, далеко не окончательны [71]: «Эпидемиология все еще получает действительные доказательства будущего риска рака после диагностических КТ» ('Epidemiology is yet to provide convincing evidence of future cancer risks following diagnostic CT examinations').
Данный вопрос важен не только в аспекте эффектов малых доз после интересующего нас профессионального облучения. Столь же важным остается вопрос о возможных медицинских последствиях, связанных с тем, что для избегания риска в значительной степени виртуальных раков и лейкозов, назначения КТ будут ограничены или заменены на другие методы диагностики, несопоставимые по чувствительности. В России этот вопрос пока не имеет, вероятно, широкого общественного резонанса, но для США Дж. Бойс с сожалением приводит следующую цитату из 'New York Times' (2014) [71]: «...мы должны находить пути для применения КТ без убийства людей в процессе обследования» ('.we need to find ways to use them [CT examinations] without killing people in the process').
3. Увеличение уровня двунитевых разрывов ДНК после облучения в малых дозах как потенциальный механизм канцерогенеза
Как уже упоминалось, ранее не имелось биологически правдоподобного механизма инициации / про-
моции стохастических эффектов в диапазоне малых доз облучения. Однако в последнее десятилетие, вкупе с «новой эпидемиологией», появилась и «новая молекулярная радиобиология» малых доз. Речь идет об индукции излучением одних из ключевых повреждений ДНК — двунитевых разрывов (ДР).
Ныне общепризнана генная теория канцерогенеза, т.е. инициация рака в единственной клетке в результате повреждений ДНК и комплекса мутаций в онкогенах и генах-супрессорах опухолей [4-5]. При этом ДР, а также иные комплексные повреждения этой молекулы [72] выступают как основные инициаторы мутагенеза и транслокаций хромосом (роль которых в процессе канцерогенеза доказана) [4-6].
До 1990-х гг. разрешимости самых чувствительных из имеющихся методов не хватало для уверенной регистрации ключевых повреждений ДНК после облучения в малых дозах [72]. Но к концу 1990-х гг. произошло экстраординарное повышение чувствительности методики, обусловленное разработкой способа регистрации ДР по числу фокусов фосфори-лированного гистона — Y-H2AX и, несколько позже, белка 53BP1, которые можно выявить по флуоресценции антител [73-75]. Это позволило определить ДР после облучения даже в очень малых дозах (до 10 мГр), не говоря уже о диапазоне малых, для которого еще в 2003 г. была продемонстрирована линейная дозовая зависимость [76] (правда, эти результаты долгое время никем не были воспроизведены). Диапазон малых доз ныне — зона уверенной фиксации эффектов по выходу ДР, хотя некоторые авторы высказывают сомнения в однозначной связи между регистрируемыми флуоресцирующими фокусами белков репарации и нерепарированными Др [77, 78].
Генерирование ДР для области малых доз продемонстрировано на объектах in vitro [74-76] и in vivo. К последним относятся опыты на мышах (минимальные дозы 10 мГр и 100 мГр) [79, 80] и лимфоцитах после КТ, при которой клетки облучаются в дозах порядка 20-100 мГр [81]. Кроме того, за последние 5-7 лет сообщалось о затрудненности репарации ДР при облучении клеток in vitro в диапазоне малых доз [82-84]. Правда, рядом авторов это не подтверждается [74, 85, 86], причем если в первой группе работ, насколько мы можем судить, превалировало рентгеновское излучение, то во второй Y-излучение.
Но фактом остается то, что применительно к «новой эре эпидемиологии малых доз» [48] (т.е. к новым данным, рассмотренным в предыдущем разделе) примерно в это же время стала присоединяться, как сказано, и соответствующая «новая радиобиология». В очередной раз, как и ранее [87], речь зашла об «интеграции радиобиологии и эпидемиологии» при исследовании эффектов малых доз (Preston RJ, 2015 [88]). Казалось бы, биологическое правдоподобие и механизм канцерогенеза налицо, но ситуация не оказалась настолько простой.
Во-первых, трудно отменить прежнюю гипотезу, согласно которой индукция ДР излучением в очень малых и малых дозах приводит к «очищению» организма (путем апоптоза) от пула потенциально канцерогенных клеток с ослабленным геномом [6, 76]. О последнем, в частности, свидетельствует горме-зис («благоприятные последствия неблагоприятных факторов»), наблюдавшийся в радиобиологических исследованиях (см. [51, 52]). Кроме того, известны факты меньшего канцерогенного эффекта при облучении в диапазоне очень больших доз (около 10 Гр и более [9]) по сравнению c экспозицией в больших
дозах (до 10 Гр [9]). Это было показано, в частности, для рака ЩЖ, дозовая зависимость индукции которого имеет максимум в районе 6 Гр, а затем снижается [89].
Во-вторых, хотя для ДР, регистрируемых по фокусам гистона Y-H2AX и других белков после облучения in vitro (25-150 мГр), в работах Осипова А. Н. и др., 2015 [90, 91] и была продемонстрирована линейная зависимость, тем не менее соответствующие им ДР признаны имеющими не лучевую, но метаболическую атрибутивность. Эти ДР отражали стимулирующий лучевой эффект, связанный с активацией клеточного деления, и приводили к индукции репарации ДНК особо точного типа — путем гомологичной рекомбинации. Иными словами, такие ДР вели не к повреждениям, а к адаптивному ответу, на что указывают сами авторы [90, 91].
Не вдаваясь в дальнейшие подробности, можно сделать вывод, что говорить в настоящее время о реальном молекулярном механизме канцерогенеза в области малых доз преждевременно. Но иных соответствующих гипотез, не связанных с ДР, доныне не предложено.
В заключение подчеркнем следующее. Разрозненные эпидемиологические данные прошлых десятилетий о канцерогенных эффектах малых доз излучения с низкой ЛПЭ не могли быть однозначно трактуемыми в связи с наличием множества неопределенностей, субъективных уклонов и вмешивающихся факторов. Нередко оцененные дозы, которые являлись действительно малыми, представляли собой усредненные дозы на когорту, облученную в гораздо более широких дозовых пределах. В результате оказывалось неясным, какой же дозовой стратой когорты обусловлены зарегистрированные эффекты. Это, вкупе с другими возможными неопределенностями, приводило к неоднократным утверждениям, например, в документах НКДАР ООН и в публикациях разных авторов, что для области доз до 100 мГр проблематично получить твердые доказательства канцерогенных эффектов [4, 10-12], а также к оценке соответствующих работ как имеющих априори недостаточную статистическую мощность.
Но в последние 5-7 лет ситуация изменилась кардинально и были получены данные на таких когортах, для которых даже верхние пределы диапазонов не могли превышать границ малых доз (диагностическое облучение в стоматологии и КТ). Казалось бы, наступила продекларированная в 2015 г японскими авторами «новая эра в эпидемиологии малых доз» [48], что, по логике, должно приводить не к самым лучшим последствиям в плане материальных, моральных и человеческих издержек. А именно: в случае доказанности канцерогенных эффектов малых (до 100 мГр) и даже очень малых (до 10 мГр) доз с неизбежностью должен последовать пересмотр радиационных рисков и норм радиационной безопасности. Очевидно, что материальные и организационные издержки окажутся существенными. С другой стороны, неизбежно развивающаяся боязнь медицинского облучения должна приводить к издержкам в плане здоровья населения. Пока что последний процесс в России не выражен слишком явно, но в США, согласно ведущему эпидемиологу этой страны, СМИ уже оповещает о «КТ, которая убивает» [71].
Представленные в настоящем обзоре данные пока не позволяют, к счастью, согласиться с приведенными опасениями. На современном этапе отсутствуют как однозначные доказательства радиа-
ционной атрибутивности канцерогенных эффектов, выявленных «новой эпидемиологией малых доз», так и доказанный молекулярный механизм, который мог бы обеспечить, согласно критериями причинности в медико-биологических дисциплинах [4, 41-45], биологическое правдоподобие таким эффектам.
Время, безусловно, расставит все на свои места, но, вероятно, следует ожидать как в СМИ, так и в профильной научной среде будущей алармистской кампании, связанной, так сказать, с «уже научно доказанным учащением раков и лейкозов после облучения в любых дозах». Полагаем, что настоящий обзор несколько опережает это время.
Авторский вклад: написание статьи — А. Н. Котеров, Л. Н. Ушенкова, А. П. Бирюков; утверждение рукописи — А. С. Самойлов.
References (Литература)
1. UNSCEAR 1964: Report to the General Assembly, with Scientific Annex. Annex B: Radiation carcinogenesis in man. New York, 1964; p. 81-110.
2. UNSCEAR 2008: Report to the General Assembly, with Scientific Annex. Annex D: Health effects due to radiation from the Chernobyl accident. New York: United Nations, 2011; p. 47219.
3. UNSCEAR 2010: Report to the General Assembly, with Scientific Annex. Volume I, Annex A: Medical radiation exposures. New York: United Nations, 2010; p. 23-220.
4. UNSCEAR 2006: Report to the General Assembly, with Scientific Annexes. Annex A: Epidemiological studies of radiation and cancer. New York: United Nations, 2008; p. 17-322.
5. ICRP Publication 103: The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. Annals of the ICRP. Ed. by J. Valentin. Amsterdam; New York: Elsevier, 2007; 329 p.
6. BEIR VII Report 2006. Phase 2: Health Risks from Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation / Committee to Assess Health Risks from Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation; National Research Council. http://www.nap.edu/ catalog/11340.html (6 December 2016).
7. IARC International Agency for Research on Cancer: IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans: Preamble. Lyon, France, 2006; 27 p.
8. UNSCEAR 2001: Report to the General Assembly, with Scientific Annexes. Annex: Hereditary effects of radiation. New York: United Nations, 2001; p. 5-160.
9. Koterov AN. From very low to very large doses of radiation: new data on ranges definition and its experimental and epidemiological basing. Medical Radiology and Radiation Safety 2013; 58 (2): 5-21. Russian (Котеров А. Н. От очень малых до очень больших доз радиации: новые данные по установлению диапазонов и их экспериментально-эпидемиологические обоснования. Медицинская радиология и радиационная безопасность 2013; 58 (2): 5-21).
10. UNSCEAR 2012: Report to the General Assembly, with Scientific Annex. Annex B: Uncertainties in risk estimates for radiation-induced cancer. New York, 2014; 219 p.
11. Yarmonenko SP, Wainson AA. Radiobiology of humans and animals. Moscow: Vysshaya shkola, 2004; 549 p. Russian (Ярмоненко С. П., Вайнсон А. А. Радиобиология человека и животных. М.: Высшая школа, 2004; 549 с.).
12. Dauer LT, Brooks AL, Hoel DG, et al. Review and evaluation of updated researches on the health effects associated with low-dose ionizing radiation. Radiat Prot Dosim 2010; 140 (2): 103-136.
13. Webster EW. Garland lecture. On the question of cancer induction by small X-ray doses. Am J Roentgenol 1981; 137 (4): 647-666.
14. UNSCEAR 2012: Report to the General Assembly, with Scientific Annexes. Annex A: Attributing health effects to ionizing radiation exposure and inferring risks. New York: United Nations, 2015; 86 p.
15. Giles D, Hewitt D, Stewart A, Webb J. Malignant disease in childhood and diagnostic irradiation in utero. Lancet 1956; 271 (6940): 447.
16. Stewart AM, Webb KW, Hewitt D. A survey of childhood malignancies. Br Med J 1958; 30 (5086): 1495-1508.
17. Doll R, Wakeford R. Risk of childhood cancer from fetal irradiation. Br J Radiol 1997; 70: 130-139.
18. Ron E, Lubin JH, Shore RE, et al. Thyroid cancer after exposure to external radiation: a pooled analysis of seven studies. Radiat Res 1995; 141 (3): 259-277.
19. De Vathaire F, Hardiman C, Shamsaldin A, et al. Thyroid carcinomas after irradiation for a first cancer during childhood. Arch Intern Med 1999; 159 (22): 2713-2719.
20. Hallquist A, Hardell L, Degerman A, et al. Medical diagnostic and therapeutic ionizing radiation and the risk for thyroid cancer: a case-control study. Eur J Cancer Prev 1994; 3 (3): 259-267.
21. Hallquist A, Nasman A. Medical diagnostic X-ray radiation — an evaluation from medical records and dentist cards in a case-control study of thyroid cancer in the northern medical region of Sweden. Eur J Cancer Prev 2001; 10 (2): 147-152.
22. Hallquist A, Jansson P. Self-reported diagnostic X-ray investigation and data from medical records in case-control studies on thyroid cancer: evidence of recall bias? Eur J Cancer Prev 2005; 14 (3): 271-276.
23. Wingren G, Hallquist A, Hardell L. Diagnostic X-ray exposure and female papillary thyroid cancer: a pooled analysis of two Swedish studies. Eur J Cancer Prev 1997; 6 (6): 550-556.
24. Preston-Martin S, Paganini-Hill A, Henderson BE, et al. Case-control study of intracranial meningiomas in women in Los Angeles County, California. J Natl Cancer Inst 1980; 65 (1): 67-73.
25. Preston-Martin S, Henderson BE, Bernstein L. Medical and dental x rays as risk factors for recently diagnosed tumors of the head. Natl Cancer Inst Monogr 1985; 69: 175-179.
26. Preston-Martin S, White SC. Brain and salivary gland tumors related to prior dental radiography: implications for current practice. J Am Dent Assoc 1990; 120 (2): 151-158.
27. Ryan P, Lee MW, North B, McMichael AJ. Risk factors for tumors of the brain and meninges: results from the Adelaide Adult Brain Tumor Study. Int J Cancer 1992; 51 (1): 20-27.
28. Doody MM, Lonstein JE, Stovall M, et al. Breast cancer mortality after diagnostic radiography: findings from the U. S. Scoliosis Cohort Study. Spine (Phila Pa 1976) 2000; 25 (16): 2052-2063.
29. Jacob P, Kenigsberg Y, Zvonova I, et al. Childhood exposure due to the Chernobyl accident and thyroid cancer risk in contaminated areas of Belarus and Russia. Br J Cancer 1999; 80 (9): 1461-1469.
30. Jacob P, Bogdanova T, Buglova E, et al. Thyroid cancer among Ukrainians and Belarusians who were children or adolescents at the time of the Chernobyl accident. J Radiol Prot 2006; 26 (1): 51-67.
31. Pierce DA, Preston DL. Radiation-related cancer risks at low doses among atomic bomb survivors. Radiat Re. 2000; 154 (2): 178-186.
32. Preston DL, Pierce DA, Shimizu Y, et al. Effect of recent changes in atomic bomb survivor dosimetry on cancer mortality risk estimates. Radiat Res 2004; 162 (4): 377-389.
33. Preston DL, Ron E, Tokuoka S, et al. Solid cancer incidence in atomic bomb survivors: 1958-1998. Radiat Res 2007; 168 (1): 1-64.
34. Cardis E, Vrijheid M, Blettner M, et al. Risk of cancer after low doses of ionizing radiation: retrospective cohort study in 15 countries. Brit Med J 2005; 331 (7508): 77.
35. Cardis E, Vrijheid M, Blettner M, et al. The 15-country collaborative study of cancer risk among radiation workers in the nuclear industry: estimates of radiation-related cancer risks. Radiat Res 2007; 167 (4): 396-416.
36. Vrijheid M, Cardis E, Ashmore P, et al. Ionizing radiation and risk of chronic lymphocytic leukemia in the 15-country study of nuclear industry workers. Radiat Res 2008; 170 (5): 661-665.
37. Wing S, Shy C, Wood J, et al. Mortality among workers at Oak Ridge National Laboratory. Evidence of radiation effects in follow-up through 1984. J Amer Med Assoc 1991; 265 (11): 1397-1402.
38. Carroll RJ. Thyroid cancer after scalp irradiation: a reanalysis accounting for uncertainty in dosimetry. Radiat Res 2000; 154 (6): 721-722.
39. ICRP Publication 99: Low-dose Extrapolation of Radiation-related Cancer Risk. Annals of the ICRP. Ed. by J. Valentin. Amsterdam; New-York: Elsevier, 2006. 147 p.
40. UNSCEAR 2013: Report to the General Assembly, with Scientific Annex. Vol. II, Annex B: Effects of radiation exposure of children. New York, 2013; p. 1-268.
41. Bradford Hill A. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med 1965; 58: 295-300.
42. Rothman KJ. Causes. Am J Epidemiol 1976; 104 (6): 587-592.
43. Rothman KJ, Greenland S. Causation and causal inference in epidemiology. Am J Public Health 2005; 95 (Suppl 1): S144-S150.
44. Parascandola M, Weed D. Causation in epidemiology. J Epidemiol Community Health 2001; 55 (12): 905-912.
45. Susser M. What is a cause and how do we know one? A grammar for pragmatic epidemiology. Am J Epidemiol 1991; 133 (7): 635-648.
46. Koterov AN. History of the conception of genomic instability at low dose of radiation. The scientific point, probably, is put. Medical Radiology and Radiation Safety 2014; 59 (1): 5-19. Russian (Котеров А. Н. История мифа о нестабильности генома при малых дозах радиации. Научная точка, вероятно, поставлена. Медицинская радиология и радиационная безопасность 2014; 59 (1): 5-19).
47. Koterov AN. New facts in favor of the absence of genomic instability induced by low doses of low LET radiation and conclusions about the threshold effect reported in the UNSCEAR-2012 recommendations. Radiats Biol Radioecol 2014; 54 (3): 309-312. Russian (Котеров А. Н. Новые факты об отсутствии индукции нестабильности генома при малых дозах радиации с низкой ЛПЭ и соответствующие выводы о пороге эффекта в сообщении НКДАР-2012. Радиационная биология. Радиоэкология 2014; 54 (3): 309-312.
48. Kitahara CM, Linet MS, Rajaraman P, et al. A New Era of Low-Dose Radiation Epidemiology. Curr Environ Health Rep 2015; 2 (3): 236-249.
49. Koterov AN, Ushenkova LN, Biryukov AP. Gene markers of radiogenic thyroid cancer: relevance search and present state of problem. Radiats Biol Radioecol 2015; 55 (2): 117-135. Russian (Котеров А. Н., Ушенкова Л. Н., Бирюков А. П. Генные маркеры раков щитовидной железы радиационной этиологии: актуальность поиска и современное состояние проблемы. Радиационная биология. Радиоэкология 2015; 55 (2): 117-135).
50. Koterov AN, Ushenkova LN, Biryukov AP. Specific complex of non-radiation risk factors for socially significant pathologies could affect the liquidators of Chernobyl nuclear power plant accident. Saratov Journal of Medical Scientific Research 2014; 10 (4): 782-796. Russian (Котеров А. Н., Ушенкова Л. Н., Бирюков А. П. Специфический комплекс нерадиационных факторов риска социально значимых патологий у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС. Саратовский научно-медицинский журнал 2014; 10 (4): 782-796).
51. Planel H, Soleillhavoup JP, Tixador R, et al. Influence on cell proliferation of background radiation or exposure to very low chronic gamma radiation. Health Phys 1987; 52 (5): 571-578.
52. Kuzin AM The ideas of radiation hormesis in the atomic age. M.: Nauka, 1995; 158 p. Russian (Кузин А. М. Идеи радиационного гормезиса в атомном веке. М.: Наука, 1995; 158 с.).
53. Nair RR, Rajan B, Akiba S, et al. Background radiation and cancer incidence in Kerala, India-Karanagappally cohort study. Health Phys 2009; 96 (1): 55-66.
54. Tao Z, Akiba S, Zha Y, et al. Cancer and non-cancer mortality among inhabitants in the high background radiation area of Yangjiang, China (1979-1998). Health Phys 2012; 102 (2): 173-181.
55. Kendall GM, Little MP, Wakeford R, et al. A record-based case-control study of natural background radiation and the incidence of childhood leukaemia and other cancers in Great Britain during 1980-2006. Leukemia 2013; 27 (1): 3-9.
56. Koterov AN. Genomic instability at exposure of low dose radiation with low LET. Mythical mechanism of unproved carcinogenic effects. Int J Low Radiation 2005; 1 (4): 376-451.
57. Memon A, Godward S, Williams D, et al. Dental x-rays and the risk of thyroid cancer: a case-control study. Acta Oncol 2010; 49 (4): 447-453.
58. Claus EB., Calvocoressi L, Bondy M, et al. Dental x-rays and risk of meningioma. Cancer 2012; 18 (18): 4530-4537.
59. Lin MC, Lee CF, Lin CL, et al. Dental diagnostic X-ray exposure and risk of benign and malignant brain tumors. Ann Oncol 2013; 24 (6): 1675-1679.
60. Seifert H, Blass G, Leetz HK, Voges M. The radiation exposure of the patient from stable-xenon computed tomography. Br J Radiol 1995; 68 (807): 301-305.
61. Pearce MS, Salotti JA, Little MP, et al. Radiation exposure from CT scans in childhood and subsequent risk of leukaemia and brain tumours: a retrospective cohort study. Lancet 2012; 380 (9840): 499-505.
62. Mathews JD Forsythe AV, Brady Z, et al. Cancer risk in 680,000 people exposed to computed tomography scans in childhood or adolescence: data linkage study of 11 million Australians. Brit Med J 2013; 346: f2360.
63. Huang WY, Muo CH, Lin CY, et al. Pediatric head CT scan and subsequent risk of malignancy and benign brain tumour: a nation-wide population-based cohort study. Br J Cancer 2014; 110 (9): 2354-2360.
64. Meulepas JM, Ronckers CM, Smets AM, et al. Leukemia and brain tumors among children after radiation exposure from CT scans: design and methodological opportunities of the Dutch Pediatric CT Study. Eur J Epidemiol 2014; 29 (4): 293-301.
65. White IK, Shaikh KA, Moore RJ, et al. Risk of radiation-induced malignancies from CT scanning in children who underwent shunt treatment before 6 years of age: a retrospective cohort study with a minimum 10-year follow-up. J Neurosurg Pediatr 2014; 13 (5): 514-519.
66. Krille L, Dreger S, Schindel R, et al. Risk of cancer incidence before the age of 15 years after exposure to ionising radiation from computed tomography: results from a German cohort study. Radiat Environ Biophys 2015; 54 (1): 1-12.
67. Journy N, Rehel JL, Ducou Le Pointe H, et al. Are the studies on cancer risk from CT scans biased by indication? Elements of answer from a large-scale cohort study in France. Br J Cancer 2015; 112 (1): 185-193.
68. Berrington de Gonzalez A, Salotti JA, McHugh K, et al. Relationship between pediatric CT scans and subsequent risk of leukaemia and brain tumours: assessment of the impact of underlying conditions. Br J Cancer 2016; 114 (4): 388-394.
69. Yuan MK, Tsai DC, Chang SC, et al. The risk of cataract associated with repeated head and neck CT studies: a nationwide population-based study. AJR Am J Rentgenol 2013; 201 (3): 626-630.
70. Gage SH, MunafT MR, Davey Smith G. Causal Inference in Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD) Research. Annu Rev Psychol 2016; 67: 567-585.
71. Boice JD, Jr. Radiation epidemiology and recent pediatric computed tomography studies. Ann ICRP 2015; 44 (1, Suppl): 236-248.
72. Sutherland BM, Bennett PV, Sutherland JC, Laval J. Clustered DNA damages induced by x-rays in human cells. Radiat Res 2002; 157 (6): 611-616.
73. Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, et al. DNA Double-stranded breaks induce histone H2AX phosphorylation on serine 139. J Biol Chem 1998; 273 (10): 5858-5868.
74. Asaithamby A, Chen Dj. Cellular responses to DNA double-strand breaks after low-dose Y-irradiation. Nucleic Acids Research 2009; 37 (12): 3912-3923.
75. Neumaier T, Swenson J, Pham Ch, et al. Evidence for formation of DNA repair centers and dose-response nonlinearity in human cells. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109 (2): 443-448.
76. Rothkamm K, Lobrich M. Evidence for lack of DNA double-strand break repair in human cells exposed to very low x-ray doses. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100 (9): 5057-5062.
77. Baure J, Izadi A, Suarez V, et al. Histone H2AX phosphorylation in response to changes in chromatin structure induced by altered osmolarity. Mutagenesis 2009; 24 (2): 161167.
78. De Feraudy S, Revet I, Bezrookove V, et al. A minority of foci or pan-nuclear apoptotic staining of yH2AX in the S phase after UV damage contain DNA double-strand breaks. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107 (15): 6870-6875.
79. Schanz S, Schuler N, Lorat Y,et al. Accumulation of DNA damage in complex normal tissues after protracted low-dose radiation. DNA Repair (Amst) 2012; 11 (10): 823-832.
80. Rube CE, Dong X, Kbhne M, et al. DNA double-strand break rejoining in complex normal tissues. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72 (4): 1180-1187.
81. Rothkamm K, Balroop S, Shekhdar J, et al. Leukocyte DNA damage after multi-detector row CT: a quantitative biomarker of low-level radiation exposure. Radiology 2007; 242 (1): 244-251.
82. Grudzenski S, Raths A, Conrad S, et al. Inducible response required for repair of low-dose radiation damage in human fibroblasts. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107 (32): 14205-1410.
83. Vasil'ev SA, Stepanova EYu, Kutenkov OP, et al. DNA double-strand breaks in human lymphocytes after single irradiation by low doses of pulsed x-rays: non-linear dose-response relationship. Radiats Biol Radioecol 2012; 52 (1): 3138. Russian (Васильев С. А., Степанова Е. Ю., Кутенков О. П. и др. Двунитевые разрывы ДНК в лимфоцитах человека после однократного воздействия импульсно-периодического рентгеновского излучения в малых дозах: нелинейная до-зовая зависимость. Радиационная биология. Радиоэкология 2012; 52 (1): 31-38).
84. Gaziev AI. Low efficiency of repair of critical DNA damage induced by low doses of radiation. Radiats Biol Radioecol 2011; 51 (5): 512-529. Russian (Газиев А. И. Низкая эффективность репарации критических повреждений ДНК, вызываемых малыми дозами радиации. Радиационная биология. Радиоэкология 2011; 51 (5): 512-529).
85. Beels L, Werbrouck J, Thierens H. Dose response and repair kinetics of gamma-H2AX foci induced by in vitro irradiation of whole blood and T-lymphocytes with X- and gamma-radiation. Int J Radiat Biol 2010; 86 (9): 760-768.
86. Su Y, Meador JA, Geard CR, Balajee AS. Analysis of ionizing radiation-induced DNA damage and repair in three-dimensional human skin model system. Exp Dermatol 2010; 19 (8): e16-e22.
87. Martin CJ, Sutton DG, West CM, Wright EG. The radiobiology / radiation protection interface in healthcare. J Radiol Prot 2009; 29 (2A): A1-A20.
88. Preston RJ. Integrating basic radiobiological science and epidemiological studies: why and how. Health Phys 2015; 108 (2): 125-130.
89. Ronckers CM, Sigurdson AJ, Stovall M, et al. Thyroid cancer in childhood cancer survivors: a detailed evaluation of radiation dose response and its modifiers. Radiat Res 2006; 166 (4): 618-628.
90. Osipov AN, Grekhova A, Pustovalova M, et al. Activation of homologous recombination DNA repair in human skin fibroblasts continuously exposed to X-ray radiation. Oncotarget 2015; 6 (29): 26876-26885.
91. Osipov AN, Pustovalova M, Grekhova A, et al. Low doses of X-rays induce prolonged and ATM-independent persistence of yH2AX foci in human gingival mesenchymal stem cells. Oncotarget 2015; 6 (29): 27275-27287.
УДК 57.043,57.085.23,57.086.13,577.34 Оригинальная статья
ОЦЕНКА ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛИДИМЕТИЛСИЛОКСАНА НИЗКОЙ ВЯЗКОСТИ ДЛЯ КРИОКОНСЕРВАЦИИ И РАДИАЦИОННОЙ СТЕРИЛИЗАЦИИ СОСУДИСТЫХ АЛЛОГРАФТОВ ЧЕЛОВЕКА
С. Е. Лаук-Дубицкий — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, биолог специализированной лаборатории цитологии, генетики и иммунологии; Т. А. Астрелина — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, руководитель Центра биомедицинских технологий, доктор медицинских наук; В. А. Брумберг — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, инженер специализированной лаборатории цитологии, генетики и иммунологии; А. А. Федюнин — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, врач-хирург хирургического отделения координации донорства органов и (или) тканей человека; О. Ю. Камышников — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Институт иммунологии» ФМБА России, научный сотрудник лаборатории лекарственно-диагностических форм; С. В. Вострухин — ФГБНУ «НИИ глазных болезней», врач-офтальмолог, аспирант отдела глаукомы; А. В. Гордеев — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, отдел №8, старший научный сотрудник; О. В. Паклина — ГБУ здравоохранения г. Москвы «Городская клиническая больница им. С. П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы, заведующая патологоанатомическим отделением, доктор медицинских наук; И. В. Кобзева — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, заведующая криобанком Центра биомедицинских технологий, кандидат медицинских наук; В. А. Никитина — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, биолог криобанка Центра биомедицинских технологий, кандидат медицинских наук; Ю. Б. Сучкова — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, врач КДЛ специализированной лаборатории цитологии, генетики и иммунологии, кандидат медицинских наук; Д. Ю. Усупжанова — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, младший научный сотрудник лаборатории №9; В. А. Брунчуков — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, младший научный сотрудник лаборатории редактирования генома; Т. В. Карасева — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, начальник отдела экспертизы биомедицинских технологий; А. Ю. Бушманов — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, первый заместитель генерального директора, доктор медицинских наук, профессор; А. С. Самойлов — ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, генеральный директор, доцент, доктор медицинских наук.
APPLICATION EVALUATION OF A POLYDIMETHYLSILOXANE LOW-VISCOSITY FOR CRYOPRESERVATION AND RADIATION STERILIZATION OF HUMAN CADAVERIC VASCULAR ALLOGRAFTS
S. E. Lauk-Dubitsky — Federal Medical and Biophysical Center n.a. A. I. Burnazyan, Specialized Laboratory Cytology, Genetics and Immunology, Biologist; T. A. Astrelina — Federal Medical and Biophysical Center n.a. A. I. Burnazyan, Head of the Center for Biomedical Technologies, Doctor of Medical Sciences; V. A. Brumberg — Federal Medical and Biophysical Center n.a. A. I. Burnazyan, a Biologist at the Center for Biomedical Technologies; A. A. Fedyunin — Federal Medical and Biophysical Center n.a. A. I. Burnazyan, Surgical Department of Coordination of Organ Donation and (or) Human Tissue, Surgeon; O. Yu. Kamyshnikov — Institute of Immunology, Researcher of Laboratory of Drug and Diagnostic Forms; S. V. Vostrukhin — Research Institute of Eye Diseases, Ophthalmologist, Post-graduate Student of the Department of Glaucoma; O. V. Paklina — City Clinical Hospital n.a. S. P. Botkin, Head of the Pathology Department, Doctor of Medical Sciences; A. V. Gorde'yev — Federal Medical and Biophysical Center n.a. A. I. Burnazyan,
