CC BY
11Внутривенный иммуноглобулин в ревматологической практике
С. К. Соловьёв
Intravenous Immune Globulin in Rheumatology
S. K. Soloviev
Первые сообщения о терапевтическом применении внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) относятся к 50-м годам ХХ века [14]. За последующие 30 лет разработаны технологии, позволяющие использовать высокоочищенный препарат с содержанием не менее 95% мономера иммуноглобулина (1д) G. ВВИГ изготавливают из сыворотки 10 000-15 000 здоровых доноров с использованием технологий, практически полностью исключающих возможность заражения вирусными гепатитами, ВИЧ- и другими инфекциями. ВВИГ является важным средством для лечения иммунодефицитных состояний и идио-патической тромбоцитопенической пурпуры у детей. Механизм действия препаратов ВВИГ достаточно сложен. Предполагают, что он зависит от строения молекулы 1д и наличия других субстанций, содержащихся в препарате (цитокинов, растворимых цитокиновых рецепторов, мальтозы, антител, факторов роста и др.). Выделяют несколько независимых путей его реализации:
• блокирование Fc-рецепторов на поверхности фагоцитов;
• нейтрализация аутоантител по принципу «идиотип — антиидиотип»;
• снижение синтеза аутоантител по механизму обратной связи;
• подавление дифференцировки дендритических клеток;
• изменение соотношения субпопуляций ТИ1/ТИ2 Т-лимфоцитов, уменьшение числа естественных кле-ток-киллеров;
• действие неиммуноглобулиновых растворимых веществ ^4, СйБ и антигена HLA II класса МНС-11);
• образование ковалентной и нековалентной связи между молекулой ВВИГ и продуктами активации комплемента, особенно белками С3Ь и С4Ь, с подавлением образования мембранолитического комплекса;
• действие высокоаффинных нейтрализующих антител к ИЛ-1а, ИЛ-6, фактору некроза опухоли (ФН0) в количествах, необходимых для эффективного подавления активности циркулирующих патогенных цитокинов или их синтеза Т-лимфоцитами;
• нейтрализация суперантигенов (бактериальные токсины, эндотоксины и вирусы).
ВВИГ является важным компонентом лечения и при различных аутоиммунных заболеваниях. В начале 80-х годов Р. LimЬach и соавт. отметили блестящий эффект ВВИГ у детей, страдающих идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, рефрактерных к стандартным методам терапии [12]. Потенциальная возможность использовать ВВИГ для коррекции аутоиммунных нарушений способствовала его широкому применению в лечении аутоиммунных, в том числе ревматических (РЗ), заболеваний.
Применение внутривенного иммуноглобулина при аутоиммунных заболеваниях
Эффективность ВВИГ доказана при:
• болезни Кавасаки;
• дерматомиозите (у взрослых и ювенильном);
• идиопатической тромбоцитопенической пурпуре;
• синдроме Гийена — Барре;
• хронической демиелинизирующей воспалительной полинейропатии;
• редком миастеническом синдроме Ламберта — Итона.
Эффективность ВВИГ не доказана при:
• системной красной волчанке (СКВ);
• антифосфолипидном синдроме (АФС);
• ревматоидном артрите (РА);
• ювенильном хроническом артрите;
• полимиозите (ПМ);
• системном васкулите.
ВВИГ при аутоиммунных РЗ обычно применяется в дозах 2 г/кг в месяц: по 1 г/кг в течение 2 дней или по 0,4 г/кг в течение 5 дней. Курсы лечения повторяются ежемесячно, так как период полужизни ИГ составляет от 4 до 6 недель [29].
Ревматоидный артрит
РА — хроническое воспалительное РЗ, характеризующееся симметричным эрозивным артритом периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов. Терапия РА основана на применении базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), НПВП, глюкокорти-коидов (ГК) и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). В ранних исследованиях была продемонстрирована результативность ВВИГ у больных с неэффективностью БПВП и НПВП. Так в работе С. Muskat и соавт. ВВИГ был назначен 10 больным РА, длительно леченным преднизолоном и БПВП (ауранофином, гидроксихлорохином, пеницилламином). Препарат назначался в дозе 400 мг/кг в течение 2 дней, затем ежемесячно в этой же дозировке в течение года. Было установлено, что применение ВВИГ способствует уменьшению интенсивности артрита и снижению уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови к шестому месяцу терапии [26].
Однако последующие рандомизированные исследования не продемонстрировали статистически значимой эффективности ВВИГ у больных РА. В клинической практике применение ВВИГ при РА может быть обоснованно при системных проявлениях (полинейропатии, аутоиммунной анемии и тромбоцитопении), а также при инфекционных осложнениях с развитием иммунодефицита.
Системная красная волчанка
СКВ — системное аутоиммунное РЗ, характеризующееся иммуновоспалительным повреждением тканей и нарушением функции внутренних органов, обусловленным гиперпродукцией широкого спектра аутоантител. В основе терапии СКВ лежит назначение ГК, цитостатиков (ЦТ), гидроксихлорохи-на, а в последнее время — ГИБП (анти-В-клеточной терапии ритуксимабом). Описано около 30 случаев эффективности ВВИГ при различных проявлениях СКВ: панцитопении, тромбоцитопении, поражении ЦНС, плеврите, кардите, васкулите, гематофагоцитарном синдроме, мембранозном волчаночном нефрите. Несколько рандомизированных исследований так-
же продемонстрировали относительную эффективность назначения ВВИГ при СКВ. Так, W. P. Maier и соавт. описывают лечение 7 больных СКВ с тромбоцитопенией, у которых ин-фузии ВВИГ привели к быстрому повышению числа тромбоцитов, при развитии рецидива повторные курсы ВВИГ были неэффективны [18]. По некоторым данным, ВВИГ у больных СКВ с тромбоцитопенией более эффективен при отсутствии антител к тромбопоэтину и гликопротеину GPIIb/IIIa [З5]. Попытки комбинированной терапии (ВВИГ + высокие дозы ГК) у больных СКВ с аутоиммунной тромбоцитопенией оказались более удачными. В контролируемом исследовании P. Jacobs, L. Wood при применении комбинированной терапии повышение числа тромбоцитов наблюдалось на несколько дней раньше, чем при монотерапии ВВИГ и ГК [22].
В большом неконтролируемом исследовании у 17 из 2О пациентов с СКВ применение ВВИГ (от 1 до 9 инфузий) привело к существенному снижению индекса активности (Systemic Lupus Activity Measure, SLAM). Наиболее чувствительными к терапии ВВИГ оказались лихорадка, артрит, тромбоцитопения и нейропсихиатрические проявления СКВ [25]. Похожие результаты получены и в других исследованиях. Как правило, для достижения эффекта требовались 2 курса ВВИГ, длительность эффекта не превышала двух недель, что требовало проведения повторных курсов. Уменьшение клинической активности СКВ после инфузий ВВИГ сопровождалось снижением уровня антител к ДНК, нормализацией комплемента и СОЭ [11, 1З].
Определенный практический интерес представляют данные об эффективности ВВИГ при волчаночном нефрите. В исследовании C. Lin из 8 пациентов с IV типом волчаноч-ного нефрита по классификации ВОЗ, резистентных к терапии ГК и ЦТ, у трех отмечено значительное клиническое улучшение после применения ВВИГ, сопровождавшееся снижением протеинурии, уменьшением депозиции IgG в клубочках при повторной биопсии [1З]. У 5 пациентов было достигнуто частичное улучшение, ни в одном случае не зафиксировано прогрессирования заболевания и ухудшения функции почек. Описанное в другом исследовании применение нескольких курсов ВВИГ у 7 больных мембранозным и мембранозно-пролиферативным волчаночным нефритом привело к снижению протеинурии в течение 6 месяцев наблюдения [2О]. Хорошо известно, что циклофосфамид (ЦФ) является одним из наиболее эффективных средств в лечении волчаночного нефрита. Тем более интересен тот факт, что в одном рандомизированном исследовании ежемесячные инфузии ВВИГ в течение 18 месяцев у больных с III—IV классом волчаночного нефрита оказались столь же эффективны, что и ЦФ, по влиянию на протеинурию и клиренс креатинина [15].
Одно из последних крупных исследований эффективности ВВИГ при СКВ опубликовано Y. Sherer и соавт. в 2ОО8 г. Авторами были проанализированы случаи лечения 62 больных СКВ, получавших от 2 до 12 курсов ВВИГ в низких дозах (не более О,5 г/кг) с интервалами между курсами З-7 недель. Было установлено, что курсы низких доз Ig эффективны в 9З и 1ОО% случаев соответственно у больных с лихорадкой и язвенным стоматитом, в 75% — с эритематозными высыпаниями, у 6О и 7О% больных соответственно с плевритом и перикардитом; в 57 и 88% случаев соответственно они приводили к уменьшению цилиндрурии и гематурии. Снижение активности СКВ на фоне терапии ВВИГ подтверждалось уменьшением индекса SLEDAI по сравнению с исход-
ными значениями через 2 месяца в 2 раза и через 8 месяцев в 3 раза [27].
Отсутствие полноценных двойных слепых рандомизированных исследований ВВИГ не позволяет рекомендовать препарат для лечения СКВ. Однако применение ВВИГ вполне оправданно при развитии тромбоцитопении, сопровождающейся кровотечением. ВВИГ у больных СКВ может использоваться при тяжелом поражении ЦНС, особенно в случаях недостаточной эффективности ГК и ЦФ, при угрозе развития интеркуррентной инфекции на фоне иммунодефицита. В последних работах появляются новые подходы к изучению механизма действия ВВИГ, в частности предполагается его влияние на усиление супрессорной функции Т-регуляторных клеток, играющих ключевую роль при СКВ [17].
Системные васкулиты
При васкулите (болезни Кавасаки) главная причина смерти состоит в поражении коронарных артерий с последующим развитием аневризмы. ВВИГ является основным методом лечения васкулита. Уже в 1986 г. эффективность ВВИГ при болезни Кавасаки была доказана в рандомизированном контролируемом исследовании, раннее назначение ВВИГ (до 10 дней от начала болезни) более чем в 3 раза уменьшало риск развития аневризмы [32].
В литературе имеется множество описаний случаев и небольших пилотных исследований, подтверждающих достаточно высокую эффективность инфузий ВВИГ у больных пурпурой Шенлейн — Геноха, узелковым полиартериитом, гранулематозом Вегенера, микроскопическим полиангиитом, синдромом Чарга — Стросса. Как правило, описывается длительная (до 1 года) полная клиническая ремиссия, сопровождающаяся значительным снижением уровня ANCA и восстановлением функции жизненно важных органов [5, 16, 23, 34]. В единственном рандомизированном клиническом исследовании один курс ВВИГ у больных с гранулематозом Вегенера и микроскопическим полиангиитом оказался эффективнее плацебо через 3 месяца от начала терапии [34]. Логично предположить, что повторные курсы ВВИГ будут поддерживать эффект, достигнутый при проведении первого курса [31].
Воспалительные миопатии
Воспалительные миопатии — ПМ и дерматомиозит (ДМ) — как у взрослых, так и у детей в подавляющем большинстве случаев хорошо поддаются терапии высокими дозами ГК и ЦТ (метотрексата, азатиоприна, циклоспорина А, циклофосфамида). В то же время у части больных наблюдается рефрактерность кприменению стандартной терапии или развиваются побочные эффекты, не позволяющие проводить адекватную терапию ГК и ЦТ. В литературе имеется много описаний случаев и небольших пилотных наблюдений, в которых курсы ВВИГ оказывали достаточно быстрый эффект, приводили к увеличению мышечной силы, исчезновению поражений кожи, нормализации ферментов и способствовали уменьшению дозы преднизолона [4, 6-9, 21, 24, 30, 33]. В единственном двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании М. С. DaLakas и соавт. доказано преимущество ВВИГ перед плацебо у больных ДМ [9].
Эффективность ВВИГ считается доказанной, а его назначение — обоснованным у взрослых больных ДМ. Однако несмотря на многочисленные сообщения о его эффективности вопрос о назначении ВВИГ при ювенильном ДМ или ПМ остается открытым. Необходимо проведение многоцентровых рандомизированных клинических исследований, позволяющих
в полной мере оценить его эффективность и безопасность как у взрослых, так и у детей. В клинической практике ВВИГ назначают при неэффективности/непереносимости больших доз ГК по 1 мг/кг курсом от З до 5 дней подряд, курс повторяют ежемесячно вплоть до достижения значимого эффекта.
Антифосфолипидный синдром ВВИГ используется для лечения как первичного, так и вторичного АФС, ассоциированного с СКВ. Одной из основных задач терапии АФС является предотвращение выкидышей на ранних сроках беременности. Первое сообщение об успешном применении ВВИГ относится к 1988 г., когда L. Carreras и соавт. сообщили о ежемесячном применении инфузий ВВИГ у женщины с позитивным lupus anticoagulant и привычным выкидышем [28]. Дальнейшие многочисленные работы, посвященные описаниям отдельных случаев или небольших серий наблюдений за больными, в целом подтверждали рекомендации L. Carreras, однако применение ВВИГ, как правило, сочеталось с подкожным введением Гепарина и назначением ацетилсалициловой кислоты (АСК).
Двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование (ВВИГ + АСК + Гепарин vs плацебо + АСК + Гепарин) было проведено D. Branch и соавт. у 16 больных с привычным выкидышем, разделенных на две группы [1]. Результаты исследования показали высокую эффективность как стандартной терапии, так и ежемесячных инфузий Ig. Доказательств того, что применение ВВИГ более эффективно по сравнению со стандартной терапией при АФС, получено не было, однако только последующие исследования с большим количеством больных могут дать окончательный ответ на вопрос о целесообразности применения ВВИГ при АФС с невынашиванием беременности. Одно из последних исследований, проведенное в Китае у 6О у женщин с АФС и невынашиванием беременности, показало высокую эффективность инфузий ВВИГ [1О].
Другие ревматические болезни В литературе имеются единичные сообщения о высокой эффективности ВВИГ при системной склеродермии [З], синдроме Стилла [2] и болезни Шегрена [19].
Побочные эффекты терапии внутривенным иммуноглобулином ВВИГ обычно хорошо переносится. Как и для любого белкового препарата, для ВВИГ наиболее характерны инфузионные реакции: гриппоподобный синдром, лихорадка, головная боль,
миалгии, тошнота, головокружение, зудящая сыпь, колебания артериального давления. Значительно реже встречается анафилаксия, связанная с дефицитом 1дА, который определяется с частотой не более чем 1 : 700 в популяции. Тем не менее уровень 1дА необходимо проверять до назначения ВВИГ. Еще реже могут наблюдаться острая почечная недостаточность и асептический менингит, механизмы развития которых недостаточно изучены [29].
Выбор препарата
В настоящее время на рынке представлены в основном зарубежные препараты ВВИГ IV поколения, отвечающие требованиям: безопасности, длительности хранения, содержания мономера 1дС £ 95%. Хорошо известны на отечественном рынке такие препараты, как Октагам, Пентаглобин, Интраглобин и др. Во всем мире применение ВВИГ существенно ограниченно из-за их высокой стоимости. В связи с этим принципиальное значение имеет производство отечественных препаратов, не уступающих по своим свойствам зарубежным аналогам. Среди отечественных ВВИГ особое место занимает Габриглобин-1дС — первый российский препарат, имеющий неповрежденную молекулу 1дС, период полувыведения которого составляет около 30 суток, содержание мономера 1дС — более 95%. Препарат имеет величину рН 4,2 и является единственным отечественным иммуноглобулином IV поколения, пригодным для заместительной терапии. Габриглобин-^ прошел клинические испытания в НИИ ревматологии РАМН, оказавшись высокоэффективным у больных тромбоцитопенией, ассоциированной с СКВ и болезнью Шегрена, у пациентов с АФС и поражениями ЦНС при аутоиммунных РЗ.
Заключение
Внутривенный иммуноглобулин, за исключением болезни Кавасаки и дерматомиозита у взрослых, не является препаратом выбора для лечения больных с аутоиммунными ревматическими заболеваниями. В клинической практике применение внутривенного иммуноглобулина целесообразно при развитии иммунодефицита, инфекционных осложнений, а также в случаях неэффективности глюкокортикоидов и ци-тостатиков у лиц с аутоиммунными цитопениями, поражением центральной нервной системы и васкулитом. При антифосфо-липидном синдроме применение внутривенного иммуноглобулина может быть эффективным при угрозе потери плода и отсутствии эффекта антикоагулянтов.
Резюме
Цель: проанализировать литературные источники, посвященные изучению эффективности внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) при аутоиммунных ревматических заболеваниях.
Основные положения. Эффективность ВВИГ доказана при болезни Кавасаки, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, дерматомиозите и др. Применение ВВИГ целесообразно при иммунодефиците, инфекционных осложнениях, в случаях неэффективности глюкокортикоидов и цитостатиков у лиц с аутоиммунными цитопениями, поражением ЦНС и васкулитом. При антифосфолипидном синдроме ВВИГ может быть эффективным при угрозе потери плода и отсутствии эффекта антикоагулянтов. В качестве препарата выбора для заместительной терапии предлагается отечественный иммуноглобулин IV поколения.
Ключевые слова: внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), болезнь Кавасаки, дерматомиозит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунные ревматические заболевания.
Summary
Study Objective: To review the Literature on the effectiveness of intravenous immune globulin (IVIG) in autoimmune rheumatic diseases.
Key Points: Intravenous immune globulin is a high-technology biological product, which has been proven to be effective in Kawasaki's disease, idiopathic thrombocytopenic purpura, dermatomyositis, and some other autoimmune diseases. In clinical practice, IVIG is beneficial in individuals with immunodeficiencies and infectious complications. It may also be valuable in those patients with autoimmune cytopenias, central nervous system disorders, and vasculitis, who are unresponsive to glucocorticoids and cytostatics. In antiphospholipid syndrome, intravenous immune globulin may be effective in women who are at risk of miscarriage and fail to respond to anticoagulants. We recommend the Russian fourth-generation immune globulin as the preferred replacement therapy.
Keywords: intravenous immune globulin (IVIG), Kawasaki's disease, dermatomyositis, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune rheumatic diseases (RD).
Литература
1. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy. The Pregnancy Loss Study Group / D. Branch [et al.] / Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 182. № 1. Pt. 1. P. 122-127.
2. Adult onset still's disease and collapsing glomerulopathy: successful treatment with intravenous immunoglobulins and mycophenolate mofetil / P. N. Bennett [et al.] // Rheumatology (Oxf.). 2004. Vol. 4З. № 6. P. 795-799.
3. Baleva M. The role of intravenous immunoglobulin preparations in the treatment of systemic sclerosis / M. Baleva, K. Nikolov // Int. J. Rheumatol. 2011: 829751. Epub. 2011, Nov. 2.
4. Barron K. S. Intravenous immunoglobulin therapy: magic or black magic/ K. S. Barron, M. R. Sher, E. D. Silverman // J. Rheumatol. 1992. Vol. ЗЗ. Suppl. P. 94-97.
5. Boman S. Dramatic responses to intravenous immunoglobulin in vasculitis / S. Boman, J. L. Ballen, J. S. Seggev // J. Intern. Med. 1995. Vol. 2З8. № 4. P. З75-З77.
6. Cherin P. Current therapy for polymyositis and dermatomyositis // Rev. Med. Interne. 2008. Spec. № 2. P. 9-14.
7. Cherin P. Immunoglobulins: multiple potential therapeutic proteins for use in autoimmune disorders / P. Cherin, T. Grivel // Rev. Med. Interne. 2010. Suppl. 9. P. H12-16.
8. Cherin P. Treatment by Ig IV of polymyositis and dermatomyositis: literature revie // Rev. Med. Interne. 2004. Spec. № З. P. 6-9.
9. Dalakas M. C. Inflammatory myopathies: management of steroid resistance // Curr. Opin. Neurol. 2011. Vol. 24. № 5. P. 457-462.
10. Effectiveness of intravenous immunoglobulin therapy in treating unexplained recurrent spontaneous abortion and its effect on the level of serum soluble human leucocyte antigen G / X. G. Sun [et al.] // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2010. Vol. З2. № 5. P. 48З-487.
11. High dose intravenous immunoglobulins in systemic lupus erythematosus: clinical and serological results of a pilot study / J. O. Schroeder [et al.] // J. Rheumatol. 1996. Vol. 2З. № 1. P. 71-75.
12. High-dose intravenous gammaglobulins for idiopatic thrombocytopenic purpura in childhood / P. Imbach [et al.] // Lancet. 1981. Vol. 1. № 82З2. P. 1228-12З0.
13. Improvement of histological and immunological change in steroid and immunosuppressive drug-resistant lupus nephritis by high-dose intravenous gamma globulin / C. Y. Lin, H. C. Hsu, H. Chiang// Nephron. 1989. Vol. 5З. № 4. P. З0З-З10.
14. Intravenous administration of human gammaglobulin / S. Barandun [et al.] // Vox Sang. 1962. Vol. 7. P. 157-174.
15. Intravenous immunoglobulin compared with cyclophosphamide for proliferative lupus nephritis/ J. N. Bolitis [et al.] // Lancet. 1999. Vol. З54. № 9178. P. 569-570.
16. Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic vasculitis with persistant disease activity/ D. R. Jayne [et al.] // QJM. 2000. Vol. 9З. № 7. P. 4ЗЗ-4З9.
17. Intravenous immunoglobulin therapy affects T regulatory cells by increasing their suppressive function / A. Kessel [et al.] // J. Immunol. 2007. Vol. 179. № 8. P. 5571-5575.
18. Intravenous immunoglobulin therapy in systemic lupus erythematosus-associated thrombocytopenia / W. P. Maier [et al.] // Arthritis Rheum. 1990. Vol. ЗЗ. № 9. P. 12ЗЗ-12З9.
19. Intravenous immunoglobulin treatment in painful sensory neuropathy without sensory ataxia associated with Sjogren's syndrome/ M. Kizawa [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2006. Vol. 77. № 8. P. 967-969.
20. Intravenous immunoglobulin treatment of lupus nephritis / Y. Levy [et al.] // Semin. Arthntis Rheum. 2000. Vol. 29. № 5. P. З21-З27.
21. Intravenous immunoglobulins for steroid-refractory esophageal involvement related to polymyositis and dermatomyositis: a series of 7З patients/1. Marie [et al.]// Arthritis Care Res. (Hoboken). 2010. Vol. 62. № 12. P. 1748-1755.
22. Jakobs P. The comparison of gammaglobulin to steroids in treating adult immune thrombocytopenia. An interim analysis / P. Jakobs, L. Wood// Blut. 1989. Vol. 59. № 1. P. 92-95.
23. Jayne D. R. Intravenous immunoglobulin as sole for systemic vasculitis / D. R. Jayne, C. M. Lockwood// Br. J. Rheumatol. 1996. Vol. З5. № 11. P. 1150-115З.
24. Juvenile dermatomyositis: treatment with intravenous
gammaglobulin / E. Collet [et al.] // Br. J. Dermatol. 1994. Vol. 1З0. № 2. P. 2З1-2З4.
25. Long term i.v. Ig treatment in systemic lupus erythematosus / C. Francioni [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. 1994. Vol. 12. № 2. P. 16З-168.
26. Long term treatment of rheumatoid arthritis with high doses of intravenous immunoglobulins: effects on disease activity and serum cytokines / C. Muscat [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 1995. Vol. 54. № 5. P. З82-З85.
27. Low dose intravenous immunoglobulin in systemic lupus erythematosus: analysis of 62 cases / Y. Sherer [et al.] // Isr. Med. Assoc. J. 2008. Vol. 10. № 1. P. 55-57.
28. Lupus anticoagulant and recurrent fetal loss: successful treatment with gammaglobulin / L. D. Carreras [et al.] // Lancet. 1988. Vol. 2. № 8607. P. З9З-З94.
29. Pyne D. The therapeutic uses of intravenous gammaglobulins in autoimmune rheumatic disease / D. Pyne, M. Ehrenstein, V. Morris // Rheumatology (Oxf.). 2002. Vol. 41. № 4. P. З67-З74.
30. Sansome A. Intravenous immunoglobulin in juvenile derma-tomyositis — four year review of nine cases / A. Sansome, V. Dubo-witz// Arch. Dis. Child. 1995. Vol. 72. № 1. P. 25-28.
31. Serological and clinical response to treatment systemic vasculitis and associated autoimmune disease with intravenous immunoglobulin / Y. Levy [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. 1999. Vol. 119. № З. P. 2З1-2З8.
32. The treatment of Kawasaki syndrome with intravenous gammaglobulin / J. W. Newburger [et al.] // N. Engl. J. Med. 1986. Vol. З15. № 6. P. З41-З47.
33. Treatment of dermatomyositis with intravenous gammaglobulin / B. A. Lang [et al.] // Am. J. Med. 1991. Vol. 91. № 2. P. 169-172.
34. Treatment of systemic vasculitis with pooled intravenous immunoglobulin / D. R. Jayne [et al.] // Lancet. 1991. Vol. ЗЗ7. № 8750. P. 11З7-11З9.
35. Two types of autoantibody-mediated thrombocytopenia in
patients with systemic lupus erythematosus / M. Kuwana [et al.] // Rheumatology (Oxf.). 2006. Vol. 45. № 7.
P. 851-854. Ш
