CC BY
60
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
ВНУТРИВЕННЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН В ПРОГРАММНОЙ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ ФИБРОЗИРУЮЩЕГО АЛЬВЕОЛИТА У БОЛЬНОЙ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ
Р.Т. Алекперов, Н.Г. Гусева ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Резюме
Приводится случай достаточного успешного применения внутривенного иммуноглобулина как компонента программной интенсивной терапии у больной системной склеродермией с признаками фиброзирующего альвеолита.
Ключевые слова: внутривенный иммуноглобулин, фиброзирующий альвеолшп, системная смеродермия.
Поражение легких при системной склеродермии (ССД) является характерной висцеральной локализацией склеро-дермического процесса и встречается у 80% больных [1].
Наиболее частым вариантом поражения является фиброз легких, выраженность которого существенно варьирует - от клинически бессимптомного базального пневмофиброза до тяжелого фиброзирующего альвеолита (ФА). Прогрессирующая дыхательная недостаточность вследствие фиброза легких считается в настоящее время одной из основных причин смерти больных ССД [4, 5]. Исследования последних лет не подтверждают бытующее мнение о лучшем прогнозе ФА при ССД по сравнению с идиопатическим [6].
Лечение фиброза легких при ССД остается сложной терапевтической проблемой. Наиболее оптимальные результаты лечения ФА при ССД получены при комбинированной терапии больных преднизолоном и циклофосфаном (ЦФ) [7,
8]. Несмотря на агрессивную иммуносупрессивную терапию, у части больных ФА продолжает прогрессировать, приводя к терминальной дыхательной недостаточности.
Поэтому предлагаются различные новые методы и схемы лечения этого тяжелого синдрома.
Приводим описание случая комбинированной терапии ФА у больной ССД с применением внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ).
Бальная Г. 1953 г. р., наблюдается в Институте ревматологии (ИР) с 1994г. Болеет с 1993г, когда обратила внимание на гиперпигментацию лица, кистей и предплечий. В апреле 1994г появились нарастающий отек и затруднения при сгибании пальцев кистей, атаки синдрома Рейно на холоде, одышка при физической нагрузке, сухой кашель. В течение года отмечалась субфебрильная температура по вечерам, потеря веса до 8 кг. В мае 1994г госпитализирована по месту жительства, установлен диагноз системной склеродермии. При рентгенологическом обследовании выявлена грубая деформация легочного рисунка по петлисто-ячеистому типу в нижних и средних отделах легких. После 4-х сеансов комбинированной терапии плазмаферезом (ПФ) с последующим введением 200 мг дексаметазона в течение 17 дней улучшения самочувствия не наблюдалось. В октябре того же года проведены еще 2 ин-фузии дексаметазона по 200 мг. Ввиду отсутствия эффекта лечения и прогрессирующего ухудшения самочувствия, больная была направлена в ИР. При первой госпитализации в ноябре 1994г отмечались: гиперпигментация кистей, предплечий, лица; плотный отек кожи кистей и дистальных отделов предплечий, лица; симптом "кисета", деформация типа "барабанных палочек" и укорочение дистальных фаланг кистей, умеренные сгибательные контрактуры пальцев рук. АД 100/60 мм рт.ст.,
ЧСС - 65 в мин, частота дыхания 18 в мин. При аускультации
Адрес; 115522 Москва, Каширское шоссе. 34а
ГУ Институт ревматолог»к РАМН, т. 114-44-55
на высоте вдоха выслушивались крепитирующие хрипы типа "треск целлофана" в задне-базальных отделах легких. Лабораторные показатели были не изменены. Проводилась терапия реополиглюкином и пентоксифиллином, назначен нифеди-пин 30 мг/сут. Диагноз при выписке: системная склеродермия лимитированная форма, синдром Рейно, базальный пневмофиброз. Рекомендовалось продолжить прием нифедипина и дезагрегантов. Повторное обследование в ИР через 4 года в апреле-мае 1998г. Основными жапобами были боли в левой половине грудной клетки, сухой кашель и одышка при умеренной физической нагрузке. Определялись крепитирующие хрипы в нижних отделах легких. АД 100/70 мм рт.ст. ЧСС 65 в мин, частота дыхания в покое 18 в мин. Анализы крови и мочи без изменений. На рентгенограммах легких выявлялось усиление и деформация легочного рисунка в базальных отделах, местами "сотового" типа. При исследовании функции внешнего дыхания (ФВД) форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) составила 92% (рис.). Терапия включала ва-запростан 20 мкг/день №20, нифедипин 30 мг/сут, пентокси-филлин 300 мг/сут. Выписана с рекомендациями продолжить прием нифедипина и пентоксифиллина, а также повторять инфузии вазапростана I раз в 6 мес. Несмотря на соблюдение предписанных рекомендаций, больная отмечала нарастание интенсивности кашля и одышки при снижении толерантности к физическим нагрузкам. Кашель усиливался в ночное время и нарушал сон. При госпитализации в ИР в мае 2000г основными жалобами были сухой кашель, одышка при умеренных физических нагрузках, дискомфорт в п ре кардиальной об-
Рис. I
ДИНАМИКА ФЖЕЛ ПРИ ПОВТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ ФВД БОЛЬНОЙ Г.
ласти (чувство сдавления, тяжести). При поступлении данные осмотра прежние. АД 110/70 мм рт.ст., пульс 56 в мин, ритм правильный. Раздвоение 2-го тона на легочной артерии и 3-х створчатом клапане на высоте вдоха. В базальных и боковых отделах легких множественная грубая крепитация. Анализы крови оставались без изменений. Рентгенологически наблюдалось усиление деформации легочного рисунка сетчато-петлистого типа. ЭхоКГ не выявляла признаков легочной гипертензии, оставался утолщенным перикард с небольшой сепарацией эпикарда (4 мм). Исследования ФВД впервые выявили выраженные рестриктивные нарушения (ФЖЕЛ - 40-45%). В связи с прогрессированием фиброза легких к терапии нифе-дипином и пентоксифиллином были добавлены преднизолон 10 мг/сут, ЦФ 200 мг в/в 1 раз в нед. После третьей иньекции ЦФ наблюдалось небольшое (в полтора раза) повышение трансаминаз. в связи с чем для амбулаторного лечения были рекомендованы иньекции ЦФ по 200 мг I раз в 2 нед (400 мг в месяц), преднизолон 10 мг/суг, продолжены нифедипин и пентоксифиллин. Как выяснилось при очередной госпитализации в мае 2001г, больная амбулаторно получала ЦФ в течение 6 мес с последующей отменой в связи с повышением сывороточных трансаминаз. Отмечалось усиление одышки и кашля при минимальной физической нагрузке, а также усиление болезненных ощущений в области сердца в течение нескольких дней после инфузии ЦФ, беспокоили артралгии. Крепитация распространилась на средние (начиная с 3-их межреберий по паравертебральной линии) отделы легких с обеих сторон. Рентгенологически за период с мая 2000г усилилась деформация легочного рисунка, увеличилось количество фиброзных тяжей. При компьютерной томографии (КТ) выявлялись признаки ФА 2ст. В серии анализов крови изменений не наблюдалось. Проводимое лечение включало: мети-пред 8 мг/сут, нифедипин с последующей заменой на лозар-тан, трентап. Во время пребывания в клинике у больной развилась бронхо-легочная инфекция, в связи с чем назначена антибактериальная терапия. Для воздействия на прогрессирующий фиброз легких назначен ПФ (2 сеанса) с последующим введением 400 мг ЦФ и 500 мг метипреда внутривенно. Для профилактики инфекции назначен внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) ("Пентаглобин'' Биотест Фарма ГмбХ, Германия) 200мл однократно (140 мг/кг). Состояние больной на фоне проводимой терапии улучшилось - уменьшились одышка, кашель, исчезли артралгии. При выписке было рекомендовано продолжить иньекции ЦФ 200 мг 1 раз в 2 нед. прием метипреда 8 мг/сут; лозартана 25 мг и трентала 800 мг в день. Также рекомендован ПФ 1 сеанс каждые 2 мес с последующим введением ЦФ 400 мг, метипреда 500 мг и ВВИГ 200 мл. При очередных обследованиях в ИР в ноябре 2001 г и мае 2002г состояние больной оставалось относительно удовлетворительным, но продолжали беспокоить чувство дискомфорта и продолжительные боли за грудиной ноющего характера. Анализы крови и мочи оставались без изменений. ЭКГ и ЭхоКГ без динамических изменений. Рентгенологически - легочный рисунок ячеисто деформирован, больше в базальных отделах, отмечается нарастание диффузного пневмосклероза. ФЖЕЛ по сравнению с 2000г увеличилась с 1,52л до 1,81л и составила 54% от должной (рис.). Лечение было продолжено. Во время последнего обследования в ИР в декабре 2002г состояние было удовлетворительным. В легких выслушивалась крепитация ниже уровня 3 ребер по паравертебральной линии. Данные ЭКГ и ЭхоКГ без динамики. При рентгенографии легких, по сравнению с исследованием от 07.05.2002г., еще более четко выявлялись тени фиброзных тяжей, нарастала деформация легочного рисунка. ФЖЕЛ равнялась 1,83 л и составляла 55% от должной величины, что соответствовало умеренным рестриктивным изменения. При повторной КТ в режиме высокого разрешения (КТВР) картина оставалась практически без изменений: КТ признаки ФА 2 ст. Таким образом, за период с мая 2001 г по декабрь 2002г (18 мес) проведено 10 сеансов комбинированной терапии ПФ, внутривенным ЦФ, метипредом и ВВИГ. Одновременно больная продолжала получать метипред 8 мг/сут, ЦФ 200 мг в 2 нед и вазоактивные препараты.
Обсуждение
ФА является прогностически неблагоприятным осложнением ССД. В представленном случае признаки поражения легких появились практически в дебюте болезни, а
клиническая картина ФА развилась в течение первых пяти лет болезни. В настоящее время по мнению большинства исследователей оптимальные результаты лечения фиброза легких при ССД достигаются при применении ЦФ. Одновременно с ЦФ назначается преднизолон, доза которого существенно колеблется в разных исследованиях. R. Giacomelli et al. [9] в пилотном исследовании оценивали результаты пульс - терапии ЦФ 1г/м2/мес в течение 6 мес у больных ССД с признаками альвеолита. После лечения ФЖЕЛ повысилась более чем на 15% у 8 из 23 больных. По результатам повторной КТВР у 5 больных выявлено распространение воспалительных изменений на другие легочные сегменты. В исследовании G. Varai et al. [10] после 48 нед лечения ЦФ в дозе 1г/мес больных ССД с интерстициальным поражением легких наблюдали уменьшение одышки и повышение ФЖЕЛ на 7%, но эти изменения не были статистически значимыми. По данным повторной КТВР ЦФ не влиял на характер изменений в легких. Анализ динамики функциональных легочных тестов в течение двух лет после лечения ЦФ, другими цитотоксическими препаратами, высокими дозами преднизолона и Д-пенициллами-ном показал более выраженное улучшение ФЖЕЛ в группе больных, леченых ЦФ [9]. A. Akesson et al. [8] показали, что через 1 год лечения ЦФ легочные функциональные тесты улучшились преимущественно у больных с исходно повышенными лабораторными признаками воспаления и ухудшились у больных с нормальными лабораторными показателями. I.Pakas et al. [12] наблюдали лучшие результаты лечения при сочетании ЦФ с высокими дозами преднизолона по сравнению с низкими дозами. В итоге большинство авторов сходятся во мнении, что применение ЦФ оказывает положительный эффект на динамику и исходы интерстициальных заболеваний лёгких (ИЗЛ) при ССД. В то же время результаты лечения отдельных больных нередко различаются как по характеру, так и по выраженности эффекта. Возможно, эти различия обусловлены морфологическим типом поражения легких. Показано, что гистопатологичес-кие изменения типа неспецифической интерстициальной пневмонии при ССД встречаются чаще и имеют лучший прогноз, чем изменения типа обычной интерстициальной пневмонии, при которых прогноз значительно хуже, а эффект глюкокортикоидов (ГК) и иммуносупрессоров отсутствует [13, 14]. Прогноз ФА и эффективность лечения коррелируют также с характером клеточного состава лаважной жидкости [15]. Независимо от причин, в каждой исследованной группе выделяется подгруппа больных, у которых не отмечалось ожидаемого эффекта или, более того, происходило дальнейшее прогрессирование поражения легких. В нашем случае назначение адекватной дозы ЦФ было невозможным из-за повышения трансаминаз и опасности карднотоксического действия препарата. Вследствие этих причин больная получала только половину рекомендуемой дозы ЦФ. Возможно поэтому ожидаемого после 6 меся лечения ЦФ клинического эффекта не наблюдалось. Более того, нарастали клинические и рентгенологические признаки поражения легких, что делало очевидной необходимость коррекции терапии. С этой целью был назначен ПФ с последующим введением 400 мг ЦФ и 500 мг метипреда.
Эффективность ПФ при ССД оценивалась в небольших группах или у отдельных больных. В неконтролированном исследовании P.C. Dau et al. [16] показали, что комбинированная терапия ПФ, преднизолоном и ЦФ положительно влияет на кожные и висцеральные проявления болезни. Интересным представляется сообщение K. Tamura et al. [17] о значительном улучшении клинических и рентгенологических признаков поражения легких после трех ежедневных сеансов ПФ у больной ССД с прогрессирующим ИЗЛ, которым предшествовали безуспешные попытки лечения ГК внутрь, пульс-терапией метилпреднизолоном и иммуносупрессорами. Вместе с тем L. Guillevin et al. [18] не наблюдали положительного эффекта после 8-20 сеансов ПФ у 7 больных ССД. Следует отметить, что нашей пациентке уже в первый год болезни проводились сеансы ПФ с последующим введением мегадоз ГК без существенного эффекта. Как предполагалось, включение ЦФ может дать лучший результат. В целях профилактики инфекционных осложне-
ний больной одновременно был назначен ВВИГ в дозе 10 г. Явное клиническое улучшение в виде уменьшения одышки и сухого кашля, увеличения двигательного режима наблюдалось уже во время пребывания в клинике. Стабилизация состояния и отсутствие прогрессирования по результатам исследования ФВД и КТ свидетельствуют об эффективности проводимой терапии. Отсутствие эффекта предшествующего лечения ЦФ с небольшими дозами ГК, а также ПФ с мегадозами ГК в прошлом, дает основание считать стабилизацию и некоторое улучшение состояния пациентки следствием включения ВВИГ в терапевтическую комбинацию.
На сегодняшний день имеются всего лишь две работы, в которых описываются результаты применения ВВИГ в терапии больных ССД. В одной из них авторы анализируют результаты лечения трех больных ССД с быстро прогрессирующим течением и преимущественным поражением кожи
(19]. Ввиду отсутствия эффекта предшествующей терапии, было начато лечение ВВИГ, который вводился в высоких дозах (2г/кг) один раз в мес в течение 6 мес. У всех больных после лечения наблюдалось значительное снижение кожного счета. В другой работе описывается случай успешного лечения ВВИГ больного с быстро прогрессирующей диффузной ССД без признаков висцеральной патологии
[20]. Предшествующее лечение Д-пенииилламином, колхицином и ГК не дало эффекта. Препарат вводился I раз в мес в течение года и каждые три мес проводился ПФ. После лечения наблюдалось значительное уменьшение кожного счета, перестали рецидивировать дигитальные язвы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеро-дермические синдромы. М., "Медицина", 1993, 266с.
2. Насонов Е.Л., Соловьев С.К., Шайков А.В., Богданова М.В. Внутривенный иммуноглобулин в ревматологии. Клин, фармакол. и терапия, 1995, 4(4), 44-48.
3. Соловьев С.К., Иванова М.М., Насонов Е.Л. Интенсивная терапия ревматических заболеваний. Под ред. В.А.Насоновой. М.. МИК, 2001, 40с.
4. Hesselstrand R., Scheja A., Akesson A. Mortality and causes of death in a Swedish series of systemic sclerosis patients. Ann. Rheum. Dis., 1998, 57(11), 682-686.
5. Steen V. Predictors of end stage lung disease in systemic sclerosis. Ann. Rheum. Dis., 2003, 62, 97-99.
6. Hubbard R., Venn A. The impact of coexisting connective tissue disease on survival in patients with fibrosing alveolitis. Rheumatology (Oxford), 2002, 41(6), 676-679.
7. Silver R.M. Clinical problems. The lungs. Rheum. Dis. Clin. North. Am., 1996, 22, 825-840.
8. Akesson A., Scheja A., Lundin A.. Wollheim F.A. Improved pulmonary function in systemic sclerosis after treatment with cyclophosphamide. Arthr. Rheum., 1994, 37(5), 729-735. '
9. Giacomelli R., Valentini G., Salsano F., Cipriani P, el al. Cyclophosphamide pulse regimen in the treatment of alveolitis in svstemic sclerosis. J. Rheumatol., 2002. 29(4), 731736.
10. Varai G., Earle L., Jimenez S.A., et al. A pilot study of intermittent intravenous cyclophosphamide for the treatment of systemic sclerosis associated luna disease. J. Rheumatol., 1998, 25(7), 1325-1329.
11. Steen V.D., Lanz J.K. Jr., Conte C. et al. Therapy for severe interstitial lung disease in systemic sclerosis. A retrospective study. Arthr. Rheum., 1994, 37(9), 1290-1296.
12. Pakas I., Ioannidis J.P., Malagan K. et al, Cyclophosphamide with low or high dose prednisolone for svstemic sclerosis lung disease. J. Rheumatol., 2002, 29(2), 298-304
13. Kim D.S., Yoo B., Lee J.S. et al, The major histopathologic pattern of pulmonary fibrosis in scleroderma is nonspecific interstitial pneumonia. Sarcoidosis Vase. Diffuse Luna Dis., 2002, 19(2), 121-127.
Антифиброзное действие ВВИГ может быть опосредовано несколькими механизмами. Одним из таких механизмов является способность ВВИГ взаимодействовать с Fas (CD95/Apo-l) и тем самым индуцировать апоптоз фиброб-ластов (21]. ВВИГ снижает продукцию интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, фактора некроза опухоли мононуклеар-ными клетками периферической крови, усиливает продукцию естественных антагонистов цитокинов и тем самым подавляет интенсивность воспалительной реакции [2, 22, 23]. Это свойство ВВИГ представляется интересным, учитывая значение активации Т клеток в развитии легочного фиброза [24, 25]. Вопрос о минимально эффективной дозе ВВИГ при каждом заболевании требует уточнения. В литературе имеются сообщения об эффективности низкой дозы ВВИГ в качестве поддерживающей терапии при полимиозите [2, 26].
Представленный нами случай является первым в России и одним из немногих опубликованных в литературе сообщений о применении ВВИГ при ССД. Несомненно, оценка значения ВВИГ в лечении ССД и. в частности, ФА при этом заболевании станет возможной после обобщения достаточного числа наблюдений. Комбинация ВВИГ с регулярными сеансами ПФ, мегадозами метипреда и ЦФ указывает на потенциальную эффективность программной интенсивной терапии при ССД, как это было показано при других ревматических заболеваниях [3]. Наше наблюдение, как представляется, служит основанием для проведения подобного рода исследований в будущем.
14. Veeraraghavan S., Nicholson A.G,, Wells A.U. Lung fibrosis: new classifications and therapy. Curr. Opin.
Rheumatol., 2001,13(6), 500-504.
15. Witt C., Borges A.C., John M. el al. Pulmonary involvement in diffuse cutaneous systemic sclerosis: broncheoalve ûlar fluid granulocytosis predicts progression of fibrosing alveolitis. Ann.Rheum. Dis., 1999,58(10), 635-640.
16. Dau P.C., Kahaleh M.B., Sagebiel R.W. Plasmapheresis and immunosuppressive drug therapy in scleroderma. Arthr. Rheum., 1981, 24(9), 1128-1136.
17. Tamura K., Akiyama J., Oono K. et al. A successful therapy with plasma exchange for interstitial pneumonia of progressive systemic sclerosis. Intern. Med., 1992, 31(5), 649-654.
IS. Guillevin L., Leon A., Levy Y. et al. Treatment of progressive systemic sclerosis with plasma exchange. Seven cases. Int, J. Artif. Organs, 1983, 6(6), 315-318.
19 Levy Y., Sherer Y., Langevitz P., et al. Skin score decrease in systemic sclerosis patients treated with intravenous immunoglobulin - a preliminary report. Clin. Rheumatol.,
2000, 19(3), 207-211.
20. Szabo Z., Soltesz P., Szucz G. et al. Treatment of systemic sclerosis with combination of plasmapheresis and high-dose intravenous immunoglobulin. Annual European Congress of Rheumatology EULAR Stockholm June 12-15, 2002.
21. Jelaska A., Kom J.H. Anti-Fas induces apoptosis and proliferation in human dermal fibroblasts: differences between foreskin and adult fibroblasts. J. Cell Physiol.. 199S, 175, 19-29.
22. Amran D.. Renz H., Lack G. et al. Supression of cytokine-dependent human T-cell proliferation by intravenous immunoglobulin. Clin. Immunol. Immunopaihol., 1994, 73. 180-186.
23. Ruiz de Souza V,. Carreno M.P., Kaveri S.V. et al. Selective induction of interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-8 in human monocytes by normal polyspecific IgG (intravenous immunoglobulin). Eur. J. Immunol,, 1995, 25, 1267-1273.
24. Bresser P., Jansen H.M., Weller F.R. et al. T-cell activation in the lungs of patients with systemic sclerosis and its relation with pulmonary fibrosis. Chest. 2001.120 (suppl 1). 66S-68S.
25. Majumdar S., Li D, Ansari T., Pantelidis P. et al. Different cytokine profiles in cryptogenic fibrosing alveolitis and fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis: a quantitative study of open lung biopsies. Eur. Respir. J., 1999, 14(2), 251-257.
26. Genevay S., Saudan-Kister A., Guerne P.A. Intravenous gammaglobulins in refractory polymyositis: lower dose for maintenance treatment is effective. Ann. Rheum. Dis.,
2001, 60. 635-636.
Поступила 10.10.03
Abstract
R.T. Alekperov, N.G. Guseva
Intravenous immunoglobulin for intensive therapy of fibrosing alveolitis in a patient with systemic sclerosis
A case of quite successful administration of intravenous immunoglobulin as a component of programmed intensive therapy in a patient with systemic sclerosis and signs of fibrosing alveolitis.
Key words: intravenous immunoglobulin, fibrosing alveolitis, systemic sclerosis.
