CC BY
281
В помощь врачу
114
А.Ю. Щербина1’ 2, Т.Г. Косачева1, А.Г. Румянцев1’ 2
1 Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, Москва
2 Российский государственный медицинский университет, Москва
Внутривенный иммуноглобулин в педиатрической практике
Контактная информация:
Щербина Анна Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом клинической иммунологии и аллергологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ Адрес: 117997, Москва, Ленинский проспект, д. 117, тел.: (499) 259-01-40, e-mail: [email protected] Статья поступила: 06.07.2010 г., принята к печати: 16.08.2010 г.
Препараты внутривенного иммуноглобулина G зарекомендовали себя как эффективные средства терапии в педиатрической практике не только больных с первичным иммунодефицитом с дефектом гуморального звена, но и при ряде аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Множественность механизмов действия отражает физиологически многогранные функции IgG в поддержании гомеостаза организма. Препараты внутривенного иммуноглобулина в различаются по способам производства и, соответственно, по составу. Выбор препарата для конкретного больного должен основываться не только на его качестве, доказанном в клинических исследованиях, но и на особенностях состояния пациента.
Ключевые слова: новорожденные, внутривенный иммуноглобулин, аутоиммунные заболевания, первичный иммунодефицит.
Введение иммуноглобулина (^) G, произведенного из пулированной донорской плазмы, используется в качестве метода лечения больных с дефицитом антителообразования на протяжении более 40 лет. Производство препаратов ^, пригодных для внутривенного введения, дало возможность введения больших объемов пассивных антител. В результате поликлональный внутривенный иммуноглобулин С (ВВИГ) стал основным препаратом заместительной терапии при первичном иммунодефиците. Успех ВВИГ
в лечении аутоиммунных заболеваний впервые был продемонстрирован около 20 лет назад у пациентов с иммунной тромбоцитопенической пурпурой, развившейся на фоне первичного иммунодефицита [1].
С тех пор эффективность ВВИГ была показана при лечении различных форм патологии. Кроме поликлонального ВВИГ, в последние годы стали использоваться препараты специфических ^ («гипериммунный» иммуноглобулин), а также препараты, содержащие ^М и ^. Эти средства не являются заменителями ^
A.Yu. Shcherbina1, 2, T.G. Kosachyova1, A.G. Rumyantsev1’ 2
1 Federal Scientific Clinical Center of Children's Hematology, Oncology and Immunology, Moscow
2 Russian State Medical University, Moscow
Intravenous immunoglobulin in pediatrics
Medications with intravenous immunoglobulin G (IVIG) had established a reputation of effective drugs in pediatric practice in treatment of initial immunodeficiency and some autoimmune and inflammatory diseases. Multiplicity of mechanisms of its effectiveness reflects physiologically many-sided functions of IgG in maintenance of organism’s homeostasis. Drugs containing IVIG differ in ways of production and, correspondingly, in its formulation. The choice of the drug to the patient should be based not only on its quality but on peculiarities of patient’s state.
Key words: newborns, intravenous immunoglobulin, autoimmune diseases, initial immunodeficiency.
ВВИГ. Механизмы их действия и, соответственно, показания к применению отличны от IgG ВВИГ, что необходимо помнить в клинической практике. Обсуждение этих препаратов выходит за рамки данной публикации, здесь под ВВИГ мы подразумеваем только его поликлональные IgG-содержащие формы.
Как известно, в норме сыворотка крови содержит иммуноглобулины 5 классов: IgG, IgM, IgA, IgE и IgD. IgG является основным иммуноглобулином сыворотки и основным компонентом гуморального звена иммунитета. Молекула IgG имеет Y-образную форму и состоит из полипептидов 2-х легких (L) и 2-х тяжелых цепей (H), скрепленных дисульфидными связями (рис.). В структуре молекулы IgG выделяют вариабельные участки, формирующие антиген-связывающий Fab-фрагмент, и константные участки, формирующие Fc-фрагмент. Fc-фрагмент выполняет ряд функций, включающих активацию системы комплемента и связь с соответствующими Fc-рецепторами, представленными на поверхности многих клеток, в первую очередь фагоцитирующих.
Попытки терапии с применением ВВИГ предпринимались при целом ряде заболеваний. Несмотря на то, что в аннотации препаратов ВВИГ приводятся, помимо иммунодефицитных состояний, только 2 заболевания (болезнь Кавасаки и иммунная тромбоцитопениче-ская пурпура), а также инфекционные осложнения при СПИДе, эффективность ВВИГ доказана или предполагается при более обширном перечне нозологий (табл. 1).
Механизм действия ВВИГ при этих заболеваниях до конца не известен. Предложено несколько возможных вариантов, каждый из которых имеет свою доказательную базу (табл. 2). Такое разнообразие механизмов объясняется широким спектром действия циркулирующих сывороточных иммуноглобулинов в поддержании иммунного гомеостаза в здоровом организме.
Противовоспалительный эффект ВВИГ
Наиболее изучен противовоспалительный эффект ВВИГ. Ярким его примером является действие препарата при болезни Кавасаки — при этом заболевании применение ВВИГ в дозе 2 г/кг однократно в 70% случаев (в остальных требуется повторное введение препарата в той же дозе) сопровождается быстрым снижением температуры тела и уровня ряда маркеров воспаления: С-реактивного белка, a-1-антитрипсина, фибриногена, растворимых рецепторов интерлейкина (ИЛ) 2. Показано, что ВВИГ содержит антитела ко многим цитокинам, рецепторам и молекулам, важным для иммунной регуляции: CD4, MHC I и II классов, Fas (CD95), ИЛ 1, интерферону (ИФН) у, ИЛ 6, рецептору ИЛ 4 [2]. Введение ВВИГ способствует изменению цитокинового профиля — повышается концентрация растворимого рецептора фактора некроза опухоли (ФНО), ИЛ 6, ИЛ 10, антагониста рецептора ИЛ 1 и др. [3].
Изменение продукции цитокинов и их антагонистов — основной механизм действия ВВИГ при различных нервно-мышечных заболеваниях, таких как миопатия, демиелинизирующая нейропатия, рассеянный склероз, миастения гравис и др. [4].
Рис. Схема строения IgG
Терапия аутоиммунных состояний
Первым аутоиммунным заболеванием, при котором установлен эффект ВВИГ, была, как уже отмечалось, иммунная тромбоцитопеническая пурпура. Основываясь на различных клинических исследованиях, ВВИГ при
Таблица 1. Заболевания, при которых применяется ВВИГ*
Заместительная терапия
• Первичные иммунодефицитные состояния, гуморальные
• Первичные иммунодефицитные состояния, комбинированные
• Вторичные иммунодефицитные состояния
Сопроводительная или пассивная иммунотерапия
• Хронический лимфобластный лейкоз
• СПИД у детей
• Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток
• Профилактика и терапия сепсиса у недоношенных новорожденных
Противовоспалительная терапия
• Эндотоксический шок
• Болезнь Кавасаки
Аутоиммунные заболевания
• Иммунные цитопении (тромбоцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия)
• Иммунные коагулопатии
• Неврологические и мышечные заболевания
• Хроническая демиелинизирующая нейропатия
• Синдром Гийон-Барре
• ANCA-положительный васкулит
• Воспалительные нейропатии
• Дерматомиозит
• Миастения гравис
• Рассеянный склероз
Примечание.
* Жирным шрифтом выделены состояния, при которых эффективность ВВИГ была доказана в рандомизированных исследованиях.
115
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 4
В помощь врачу
116
Эффекты Механизмы действия
Иммунорегуляторные • Блокирование Рс-рецепторов • Нейтрализация аутоантител по принципу идиотип-антиидиотип • Снижение синтеза аутоантител по механизму обратной связи • Ингибирование дифференцировки дендритических клеток • Изменение соотношения субпопуляций Т лимфоцитов • Действие неиммуноглобулиновых растворимых веществ (CD4, CD8, Н1_А)
Противовоспалительные • Предотвращение формирования мембран-атакующего комплекса • Солюбилизация (растворение) иммунных комплексов • Модулирование продукции цитокинов • Регулирование апоптоза
Противоинфекционные • Нейтрализация суперантигенов и токсинов • Усиление опсонизации и фагоцитоза • Антителоопосредованная цитотоксичность • Предотвращение связывания вирусов и бактерий с рецепторами на поверхности клеток • Улучшение антиген-презентации
иммунной тромбоцитопенической пурпуре рекомендуется в дозе 1-2 г/кг массы тела всем детям с выраженным геморрагическим синдромом независимо от концентрации тромбоцитов, а также детям с концентрацией тромбоцитов менее 20х109/л и взрослым с выраженным геморрагическим синдромом и концентрацией тромбоцитов также менее 20х109/л.
Основное действие ВВИГ при иммунной тромбоцитопенической пурпуре и других иммунных цитопениях осуществляется путем блокады Fc-рецепторов [5]. Fc-фрагменты ^ связываются с соответствующими Fc-рецепторами на фагоцитирующих клетках (макрофагах, ретикуло-эндотелиальных клетках и др.), что предотвращает удаление сенситизированных клеток в селезенке и печени. С момента подтверждения положительного эффекта ВВИГ при иммунной тром-боцитопенической пурпуре препарат стал использоваться при ряде других аутоиммунных заболеваний (см. табл. 1).
Многие исследования показали терапевтическое преимущество ВВИГ перед плазмаферезом [6]. При ряде заболеваний ВВИГ в дозе 2 г/кг массы тела является альтернативой не только плазмаферезу, но и глюкокор-
тикостероидам и цитостатикам (синдром Гийома-Барре, полинейропатия, дерматомиозит и др.).
Очевидно, что эффект ВВИГ при различных заболеваниях обусловлен комплексом воздействий (см. табл. 2), каждое из которых в большей или меньшей степени значимо при той или иной патологии. Важно понимать, что препараты ВВИГ содержат не только ^-антитела, но небольшое количество других компонентов плазмы. Вероятно, эти вещества играют важную иммуномодулирующую роль при аутоиммунных заболеваниях.
Заместительная терапия ВВИГ
Первоначально ВВИГ использовался для заместительной терапии больных с первичными иммунодефи-цитными состояниями, обеспечивая им недостающие антитела с широким спектром специфичности. При первичных иммунодефицитных состояниях эффективность заместительной терапии в предотвращении тяжелых инфекций, улучшении качества и продолжительности жизни продемонстрирована в многочисленных исследованиях. Ранняя постановка диагноза и начало заместительной терапии предотвращают развитие осложнений и необратимое повреждение органов. Заместительная терапия ВВИГ показана при всех первичных иммунодефицитных состояниях с нарушением антителопродук-ции (табл. 3). Рекомендуемая начальная доза у таких больных составляет 400-600 мг/кг массы тела ежемесячно, однако она может корректироваться в зависимости от скорости катаболизма вводимого ^. Целью терапии является поддержание предтрансфузионного уровня ^ > 500 мг/дл или на 350 мг/дл выше, чем до начала терапии [7].
Однако при многих комбинированных иммунодефицитных состояниях отмечается не столько снижение уровня ^, сколько нарушение синтеза специфических антител. Поэтому при проведении заместительной терапии при первичных иммунодефицитных состояниях в первую очередь необходимо ориентироваться на инфекционные проявления.
Идея заместительной терапии приобрела дальнейшее развитие при применении ВВИГ в качестве сопрово-
Таблица 3. Некоторые первичные иммунодефицитные состояния, при которых применяется заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином G
Гуморальные дефекты
• Агамма/гипогаммаглобулинемия
• Общая вариабельная иммунная недостаточность
• Гипер-^М синдром
• Дефицит специфического антителообразования Комбинированные дефекты
• Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность
• Синдром Вискотта-Олдрича
• Атаксия-телеангиэктазия
• Синдром Ди Джорджи
• Синдром Ниймеген и др.
дительного лечения при иммуносупрессивной терапии злокачественных новообразований, а также при ВИЧ-инфекции [8, 9].
При трансплантации стволовых клеток еженедельное введение ВВИГ в дозе 500 мг/кг массы тела в течение
3 мес после трансплантации, а затем ежемесячное введение в течение года обусловливает значительное снижение частоты инфекционных осложнений [10]. Спектр вторичных иммунодефицитных состояний, нуждающихся в заместительной терапии ВВИГ, все больше расширяется. Например, использование моноклональных антител к CD20 (ритуксимаб) в лечении опухолей и аутоиммунных заболеваний приводит к гибели В лимфоцитов и временной агаммаглобулинемии. Необходимо проведение терапии ВВИГ до полного восстановления собственной антителопродукции.
Применение ВВИГ для предотвращения инфекционных осложнений у недоношенных новорожденных, а также в составе терапии тяжелых инфекций у доношенных новорожденных и детей младшего возраста по сути также можно отнести к заместительной терапии. Трансплацентарный перенос материнского ^ в основном осуществляется после 32 нед гестации. Синтез собственного ^ начинается только после 24 нед жизни. В связи с этим доношенные новорожденные и, особенно, недоношенные находятся в группе риска по развитию тяжелых инфекций при наличии контакта с патогеном [11].
Профилактическое применение ВВИГ для предотвращения инфекций изучено у 5 тыс. недоношенных новорожденных, участвовавших в рандомизированном пла-цебоконтролируемом исследовании [12]. Результаты продемонстрировали значительное снижение частоты сепсиса, а также других тяжелых инфекций при применении ВВИГ.
Помимо пассивной иммуноглобулиновой защиты, положительное действие ВВИГ при иммунодефицитных состояниях и у новорожденных может быть обусловлено как иммунорегуляторными, так и противовоспалительными эффектами, описанными выше.
Дозы и способы введения ВВИГ
Как следует из названия, препараты иммуноглобулина вводят внутривенно капельно. Скорость инфузии в самом начале не должна превышать 100 мг/кг массы тела в час; при хорошей переносимости последующие введения того же препарата ВВИГ могут осуществляться с большей скоростью (до 3 мл/мин для некоторых препаратов, в соответствии с инструкцией).
В мировой практике все шире используются препараты иммуноглобулина для подкожного введения, что значительно упрощает лечение при затрудненном венозном доступе (например, у новорожденных), а также в некоторых случаях позволяет проводить заместительную терапию на дому. Однако в России в настоящее время подобные препараты не зарегистрированы.
Несмотря на то, что при разных формах патологии дозы и кратность введения ВВИГ несколько различаются, в целом применяют дозы для заместительной терапии, которые составляют 0,2-0,4 г/кг массы тела 1 раз в 1-4 нед, и так называемый высокодозовый режим (1-2 г/кг массы тела 1-2 раза), применяемый с противовоспалительной и иммуносупрессивной целью.
Выбор препарата
Учитывая большое разнообразие ^-содержащих препаратов ВВИГ отечественного и импортного производства на российском рынке, важно знать, чем руководствоваться при выборе препарата. Несмотря на то, что ВВИГ в целом за время применения зарекомендовали себя как высокобезопасные препараты, нельзя забывать о потенциальном риске, поскольку ВВИГ представляет собой препарат человеческой плазмы и потенциально опасен в отношении передачи инфекций. В связи с этим необходимо выбирать препараты, технология производства которых включает как минимум 2 этапа инактивации вирусов, а доноров обследовать на как можно более широкий спектр инфекций.
Побочные эффекты на введение ВВИГ могут быть обусловлены несколькими компонентами препаратов. Гипертермия, озноб, сыпь, головная боль нередко связаны с активацией комплемента и кинин-калликреиновой системы агрегатами ^. К редким побочным эффектам относятся гемолитическая анемия и энцефалопатии. Концентрация хлорида натрия в препаратах варьирует от следовых количеств до 2%. Высокая концентрация хлорида натрия и, как следствие, высокая осмоляль-ность являются факторами риска развития тромбоэмболии, что также должны учитываться при необходимости введения препарата пациентам с почечной недостаточностью. Почечные реакции (острая почечная недостаточность, тубулярный некроз, осмотический некроз и др.) возможны также при использовании растворов ВВИГ с низким рН. Помимо характеристик самого препарата, при выборе ВВИГ необходимо учитывать и состояние больного (табл. 4).
Таблица 4. Факторы риска при различных состояниях
Особенности пациента Особенности препарата ВВИГ
объем наличие сахаров концентрация натрия осмоляльность рН
Сердечная недостаточность + + +
Нарушение функции почек + + + +
Риск тромбоэмболии + + +
Диабет +
Васкулит + + +
Новорожденные + + + +
117
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 4
В помощь врачу
118
Кроме того, в некоторых случаях (при применении высокодозового ВВИГ или при большом объеме введения других препаратов, например, при сепсисе) предпочтение отдается препаратам ВВИГ с большей разрешенной скоростью инфузии. Например, в крупных многолетних, в том числе и многоцентровых, исследованиях было показано, что препарат Октагам безопасно вводить со скоростью 6 мл/кг массы тела в час [13, 14].
Таким образом, по мере использования ВВИГ накапливается все больше знаний о механизмах действия препарата и особенностях его применения при тех или иных формах патологии. В педиатрии особенно важно при назначении ВВИГ руководствоваться достоверными исследованиями, подтверждающими эффективность его применения при различных формах патологии, а также выбирать препараты с проверенным высоким качеством.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Imbach P., Barandun S., dApuzzo V. et al. High-dose intravenous gammaglobulin for idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood // Lancet. — 1981; 1: 1228-31.
2. Bendtzen K., Hansen M. B., Ross C., Svenson M. High-avidity autoantibodies to cytokines // Immunol Today. — 1998; 19: 209-11.
3. Aukrust P., Froland S. S., Liabakk N. B. et al. Release of cytokines, soluble cytokine receptors, and interleukin 1 receptor antagonist after intravenous immunoglobulin administration in vivo // Blood. — 1994; 84: 2136-43.
4. Dalakas M. C. Intravenous immune globulin therapy for neurologic diseases // Ann. Intern. Med. — 1997; 126: 721-30.
5. Clarkson S. B., Bussel J. B., Kimberly R. P. et al. Treatment of refractory immune thrombocytopenic purpura with an anti-Fc gamma-receptor antibody // N. Engl. J. Med. — 1986; 314: 1236-9.
6. Hahn A. F. Treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with intravenous immunoglobulin // Neurology. — 1998; 51: 16-21.
7. Eijkhout H. W., van der Meer J. W. M., Kallenberg C. G. M. et al. The effect of two different dosages of intravenous immunoglobulin on the incidence of recurrent infections in patients with primary hypogammaglobulinemia // Ann. Intern. Med. — 2001; 135: 165-74.
8. Olopoenia L., Young M., White D. et al. Intravenous immunoglobulin in symptomatic and asymptomatic children with perinatal HIV infection // J. Natl. Med. Assoc. — 1997; 89: 543-7.
9. Molica S., Musto P., Chiurazzi F. et al. Prophylaxis against infections with low-dose intravenous immunoglobulins (IVIG) in chronic lymphocytic leukemia. Results of a crossover study // Haematologica. — 1996; 81: 121-6.
10. Sullivan K. M., Kopecky K. J., Jocom J. et al. Immunomodulatory and antimicrobial efficacy of intravenous immunoglobulin in bone marrow transplantation // N. Engl. J. Med. — 1990; 323: 705-12.
11. Stoll B. J., Gordon T., Korones S. B. et al. Early-onset sepsis in very low birth weight neonates: a report from the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network // J. Pediatr. — 1996; 129: 72-80.
12. Ohlsson A., Lacy J. B. Intravenous immunoglobulin for suspected or subsequently proven infection in neonates // Cochrane Database Syst Rev. — 2004; (1): CD001239.
13. Ochs H. D., Pinciario P J. Octagam® 5 %, an intravenous IgG product, is efficacious and well tolerated in subjects with primary immunodeficiency diseases // J. Clin. Immun. — 2004; 24 (3): 309-14.
14. Debes A. Tolerability and safety of the intravenous immunoglobulin octagam: a 10-year prospective observational study // Pharmacoepidemiol Drug. Saf. — 2007; 16 (9): 1038-47.
Из истории медицины
Продолжение. Начало см. на стр. 109
Сопоставляя все сведения, тщательно обдумывая их, наблюдая за случаями заболеваний оспой людей и животных, Дженнер постепенно пришел к мысли, что можно искусственно заражать человека именно коровьей оспой и тем самым предохранять его от заболевания натуральной. Можно без преувеличения сказать, что для ученого поиск безопасного оспопрививания сделался делом всей его жизни. Двадцать шесть лет наблюдений и сопоставлений фактов позволили Дженнеру решиться на эксперимент.
14 мая 1796 года в присутствии нескольких врачей Эдвард Дженнер привил оспу
здоровому восьмилетнему мальчику. Первым из людей этот мальчик приобрел столь характерный затем для целых поколений круглый шрам на предплечье. Дженнер продолжал наблюдать за ним, желая выяснить, как долго будет продолжаться действие прививки. Спустя несколько месяцев мальчику сделали вторую прививку натуральной оспы, через пять лет — третью. Результат оставался тот же — абсолютная невосприимчивость к оспе.
Работа Дженнера «Исследование причин и действие коровьей оспы» вызвала неоднозначную реакцию — Лондонское королевское общество возвратило ему написанный труд с пометкой «не компрометировать свою научную репутацию подобными статьями». Брошюру в 75 листов Дженнер напечатал за свой счет. Но неоспоримые успехи вакцинации вскоре убедили скептически настроенную общественность.
В рекордно короткие сроки Британская империя основала и оборудовала институт оспопрививания, который начал работать в 1803 году. Институт возглавил Эдвард Дженнер, руководивший им до самой смерти. В заслугу институту следует поставить оспопрививание британским чиновникам и почти всем путешественникам, отправлявшимся в колонии, а также введение обязательного оспопрививания подрастающего поколения (с 1885 г.)
В Россию оспопрививание пришло и в XVIII веке. Первыми привитыми от оспы в России были Екатерина II Великая, князь Павел Петрович, княгиня Мария Фёдоровна. Крестьянскому мальчику, от которого была привита оспа императрице, было присвоено дворянство и фамилия Оспенный. С этого времени в России стали учреждаться оспопрививательные пункты.
Благодаря изобретению вакцины, на долю Дженнера выпало редкое счастье — еще при жизни его заслуги получили всеобщее признание. Достижения Дженнера показали, что будущее медицины — в профилактике заболеваний. Оспопрививание распространилось по всему миру и принесло его изобретателю громкую славу. В последующем Луи Пастер словом вакцина (vaccinia — коровья оспа) стал называть все виды препаратов, предназначенных для создания иммунитета к инфекционным болезням.
Отдаленным итогом открытия Дженнера стала ликвидация натуральной оспы с лица земли. Официально об искоренении оспы было объявлено в 1980 г. на Ассамблее Всемирной организации здравоохранения, чему предшествовало соответствующее заключение комиссии специалистов, вынесенное в декабре 1979 г.
