CC BY
235
«Внутриутробное программирование» гормонально-метаболических процессов и синдром задержки внутриутробного развития
К.м.н. Е.В. НАГАЕВА1, к.м.н. Т.Ю. ШИРЯЕВА
«Intrauterine programming» of hormonal and metabolic processes and intrauterine growth retardation syndrome
E.V. NAGAEVA, T.YU. SHIRYAEVA
НИИ детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва
Гипотеза о «фетальном программировании» предполагает, что адаптация плода в ответ на недостаток питания приводит к стойким изменениям метаболизма, которые превращаются в предрасположенность к сердечно-сосудистым, метаболическим и эндокринным заболеваниям. К настоящему времени накоплено достаточно много катамнестических данных о том, что у людей с пренатальной задержкой роста в анамнезе в зрелом возрасте возможно развитие различных гормонально-метаболических нарушений: выявлена тесная связь между синдромом задержки внутриутробного развития и повышенным артериальным давлением, нарушенной толерантностью к глюкозе, метаболическим синдромом. В обзоре обобщены данные эпидемиологических и экспериментальных исследований, подтверждающие данную гипотезу.
Ключевые слова: фетальное программирование, задержка внутриутробного развития, рост плода, нутритивный статус, метаболический синдром.
According to the «intrauterine programming» hypothesis, the fetus responses to nutritional deficiency by adaptation in the form of long-standing changes of metabolism that eventually create predisposition to cardiovascular, metabolic, and endocrine diseases. Up to now, a wealth of catamnestic data have been gathered indicating that individuals having the history of growth retardation in the prenatal period are likely to develop a variety of hormonal and metabolic disorders when they reach their mature age. Specifically, there is the close relationship between the intrauterine growth retardation syndrome and elevated arterial pressure, impaired glucose tolerance, and metabolic syndrome. The present review summarizes the results of epidemiological and experimental studies that confirm the above hypothesis.
Key words: fetal programming, intrauterine growth retardation, fetal growth, nutritional stress, metabolic syndrome.
К настоящему времени накоплено достаточно катамнестических данных о том, что у людей с пренатальной задержкой роста в анамнезе в зрелом возрасте возможно развитие различных гормонально-метаболических нарушений: выявлена тесная связь между синдромом задержки внутриутробного развития (ЗВУР) и повышенным артериальным давлением, нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), метаболическим синдромом.
D. Barker [1, 2] одним из первых установил связь между размерами тела при рождении и последующим развитием метаболического синдрома в зрелом возрасте. Уникальное исследование было проведено в Англии, в рамках которого обследованы более 20 тыс. человек, рожденных с 1911 по 1930 г. в нескольких районах страны (Гертфордшир, Престон и Шеффилд), и ретроспективно оценены более 80 тыс. историй болезни лиц, входивших в эту группу [3—5]. Лица с малой массой тела (МТ) при рождении или малой массой в возрасте 1 года (которая коррелировала с МТ при рождении) были статистически значимо предрасположены к развитию метаболического синдрома. Относительный риск развития сахарного диабета 2-го типа (СД2) в об-
следованной популяции возрастал в 8,2 раза у лиц, имевших МТ в возрасте 1 года ниже 8,1 кг, по сравнению с теми, у кого МТ была 13,3 кг и выше. Не менее важным в той же группе обследованных было то, что относительный риск развития метаболического синдрома во взрослой жизни возрастал в 18 раз при уменьшении МТ при рождении от 4,25 до 2,4 кг. Нарушения липидного обмена, сопряженные с атерогенным риском, также чаще выявлялись у тех взрослых, которые имели низкую МТ при рождении. При обследовании однояйцевых близнецов установлено, что СД2 преобладал в парах с низкой МТ при рождении.
Экспериментальные исследования на животных показали, что недостаточное внутриутробное питание плода может программировать стойкие изменения кровяного давления, липидного обмена, секреции инсулина и других метаболических, эндокринных и иммунных параметров.
Связь синдрома ЗВУР с сердечно-сосудистыми
заболеваниями
Неблагоприятные условия внутриутробного развития могут оказывать значительное отдаленное
© Е.В. Нагаева, Т.Ю. Ширяева, 2010
'e-mail: nagaeva_ev@mail.ru
влияние на развитие ИБС, что было выявлено при изучении смертности людей в Британии, рожденных в начале 1900 г. [6—8]. Связь между низкой МТ при рождении и развитием ИБС была установлена также в результате многочисленных эпидемиологических исследований в разных странах и группах населения. Тенденция к ассоциации низкой МТ при рождении с ИБС совпадает со сходными тенденциями со стороны двух основных факторов риска ИБС: повышенного АД и СД2 [9—11].
В обзоре C. Lau [12], посвященном систематизированному анализу 34 разных исследований связи между МТ плода и АД в различных популяциях, указывается, что имеется весьма сильная связь между низкой МТ при рождении и повышенным АД у подростков и взрослых (у подростков связь была менее выражена). Как и при ИБС, повышенный риск развития артериальной гипертензии впоследствии наблюдается у лиц, рожденных с низкой МТ, в отличие от родившихся недоношенными, но с нормальными относительно срока гестации размерами тела. Связь между низкой МТ при рождении и повышенным АД найдена в каждой социальной группе, независимо от влияния таких факторов, как курение, употребление алкоголя и ожирения [13].
Связь синдрома ЗВУР с метаболическими
и эндокринными заболеваниями
Связь между низкой МТ при рождении и нарушением углеводного обмена продемонстрирована в ряде исследований у взрослых в Европе, США и Австралии [14, 15]. Распространенность СД2 и НТГ значительно различалась между теми, кто был рожден с низкой МТ <2,54 кг (40%) и теми, кто имел большую МТ при рождении — >4,31 кг (14%). Нарушения метаболизма глюкозы выявлялись у детей, рожденных с низкой МТ, уже в школьном возрасте. Так, у 7-летних детей с ЗВУР в ходе стандартного глюкозотолерантного теста на 30-й минуте был отмечен более высокий уровень глюкозы по сравнению с детьми контрольной группы [9, 16, 17]. Особенно высокий риск развития СД2 и НТГ зафиксирован у тех, кто имел низкую МТ при рождении и ожирение в зрелом возрасте.
Проведенные исследования показали, что у лиц, имевших при рождении нормальные массо-ростовые показатели, но нарушенные пропорции тела — малую окружность живота и укороченное по сравнению с размерами головы тело — отмечались стойкие нарушения обмена холестерина, ЛПНП и свертываемости крови, являющиеся важными факторами риска развития ИБС [1]. Диспропорция между длиной тела и окружностью головы, по-видимому, является результатом внутриутробного перераспределения оксигенированной крови от туловища к головному мозгу и проявлением адаптивного механизма.
Эпидемиологические и экспериментальные исследования на крысах [18] продемонстрировали, что недостаточное внутриутробное питание, обусловленное низкокалорийной низкобелковой диетой матери, может приводить к перманентному нарушению баланса печеночных ферментов, фосфо-енолпируваткарбокиназы и глюкокиназы, которые участвуют в метаболизме глюкозы. Интересно, что аналогичная диета в постнатальном периоде не влияет на метаболизм глюкозы в печени.
Синдром ЗВУР и остеопороз
Первые эпидемиологические данные [19] о том, что остеопороз может быть «запрограммирован» на ранних этапах развития, были опубликованы в 1995 г. Дальнейшие исследования [20] показали, что подобные ассоциации выявляются независимо от известных генетических факторов, курения, употребления алкоголя, кальция и уровня физической активности. Финское когортное исследование (около 7000 человек, рожденных в 1927—1933 гг., с детальными данными от рождения до настоящего времени или смерти) показало, что наибольший риск переломов отмечался у тех, кто имел меньшие антропометрические показатели при рождении, но был среднего роста в возрасте 7 лет [21]. Предполагается, что у таких детей ускоренный рост костей сочетался с их неадекватной минерализацией. ЗВУР связывают с резистентностью к соматотропному гормону (СТГ), которая лабораторно проявляется снижением уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) на фоне нормальных концентраций СТГ. В свою очередь уровень ИФР-1 тесно коррелирует с минеральной плотностью костной ткани [22]. У родившихся с ЗВУР повышены базальные уровни кортизола, что при сочетании с резистентностью к СТГ, возможно, ведет к сниженной минерализации костей в период роста и к повышенной потере костной ткани в пожилом возрасте [23].
Сущность теории внутриутробного
программирования
На основании ассоциаций, выявленных в ходе экспериментальных и клинико-эпидемио-логических исследований, C. Hales и D. Barker [15] в 1992 г. выдвинули теорию «внутриутробного программирования». Суть теории заключается в следующем: воздействие неблагоприятных факторов во время беременности вызывает ответную реакцию — «адаптивный ответ», как со стороны беременной женщины, так и со стороны плода. В процессе развития «адаптивного ответа» плода на действие неблагоприятных факторов в наибольшей степени сохраняется полноценность развития жизненно важных органов (ЦНС и сердца), адекватное функционирование которых играет первостепенную роль в благоприятном протекании родов и
эффективном приспособлении к условиям среды после рождения. Жизненно важные органы плода получают адекватное питание, «сэкономленное» в их пользу благодаря перераспределению нутриен-тов за счет тканей печени, почек, поджелудочной железы и, прежде всего, скелетных мышц. Кроме того, согласно выдвинутой теории, происходит «перепрограммирование» регуляторных систем плода, приводящее к изменению метаболизма и направленное на выживание организма в неблагоприятных условиях среды. Однако, если организм получает достаточное или избыточное питание в постнатальном периоде, такие «приспособительные» механизмы оказываются вредными, поскольку обусловливают предрасположенность к развитию сердечно-сосудистых, метаболических и эндокринных заболеваний [24].
К тому же недостаточное питание беременных ассоциируется с программированием нарушений аппетита у детей в постнатальном периоде. Поэтому дети, родившиеся с малой МТ, в результате низкокалорийного, особенно низкобелкового, питания матерей после рождения склонны к гиперфагии и быстрой прибавке МТ, что в свою очередь является триггерным механизмом, запускающим заложенные на фоне неблагоприятного внутриутробного развития предрасположенности.
Показано, что если новорожденный ребенок в течение 1-й недели жизни прибавляет в массе 100 г и более, то такая быстрая и значительная прибавка МТ ассоциирована с высоким риском развития у него метаболического синдрома [25].
Трагические события ХХ века также подтверждают теорию внутриутробного программирования. У людей, внутриутробное развитие которых проходило в голодное время Второй Мировой войны (Голландия, эмбарго на поставку продовольствия в страну), заболеваемость СД2 в зрелые годы жизни оказалась выше средней [26]. После освобождения Нидерландов в мае 1945 г. страна больше никогда не испытывала недостатка в продовольствии, чего нельзя сказать о Советском Союзе в первые послевоенные годы. Последнее, вероятно, объясняет тот факт, что дети, родившиеся сразу после прорыва блокады Ленинграда, через 50 лет не несли достоверно повышенных рисков заболеваний по сравнению с советской контрольной группой [27].
Классификация факторов, вызывающих раннее программирование болезней человека:
Материнские
— Преэклампсия
— Хроническая экстр агенитальная патология (сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия, заболевания легких, заболевания почек, сахарный диабет)
— Неадекватное питание, анемия
—Вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем, прием наркотиков)
— Прием лекарственных препаратов
— Острые заболевания во время беременности
— Дефицит или избыток массы тела
Фетальные
— Многоплодие
Плацентарные (аномалии плаценты)
— Недостаточная или избыточная инвазия клеток трофобласта
— Гематомы
—Инфаркты
— Сосудистые аномалии
Внешнесредовые
— Неблагоприятные экологические условия
— Профессиональные вредности
«Критические периоды» раннего программирования болезней
Неблагоприятные факторы не во всех случаях способны программировать развитие патологии в постнатальном периоде. Степень восприимчивости плода к этим факторам и последствия их воздействия на развивающийся организм объясняются высокой «пластичностью внутриутробного развития» плода и зависят от «критического периода», в течение которого может произойти программирование какой-либо патологии. Как правило, эти периоды совпадают с интервалами максимальной пролифе-ративной активности клеток различных органов и тканей. Поскольку периоды максимальной проли-феративной активности клеток разных органов и тканей существенно различаются, точно определить временные интервалы всех уязвимых периодов внутриутробного развития для определенных органов и тканей не представляется возможным.
«Критическими периодами» онтогенеза традиционно считаются: периоды формирования бла-стоцисты и дифференцировки клеток зародышевых листков, органогенез и тонкая дифференцировка клеток функциональных систем организма [28]. Полагают, что характер родоразрешения, а также развитие ребенка в первые несколько лет жизни существенным образом программируют реализацию предрасположенностей к развитию заболеваний, сформированных внутриутробно.
Механизмы фетального программирования и заболевания у взрослых
Экспериментальные исследования на животных ясно показали, что неблагоприятные условия пре-натального периода вызывают стойкие изменения в развитии плода, которые в зрелые годы жизни обусловливают повышенный риск развития заболеваний. Цель современных исследований — идентификация специфических молекулярных механизмов, которые определяют взаимосвязь процессов, протекающих в пренатальном периоде развития организма (времени наибольших биологических изменений
и вследствие этого — наибольшей уязвимости организма к неблагоприятным воздействиям), и рисков развития будущих взрослых заболеваний.
В настоящее время рассматриваются два важнейших механизма, объясняющих повреждающее действие неблагоприятных факторов на пренаталь-ное развитие: собственно нарушение развития и нарушение адаптации [29, 30].
Нарушение развития — прямой тератогенный ответ на высокоинтенсивное или токсическое воздействие, проявляющийся в виде задержки или нарушения нормальных процессов развития. Следствием данного типа ответа является непосредственное развитие физических уродств или появление функциональных недостаточностей [31]. В отличие от первого механизма, нарушение адаптации — комплекс более тонких изменений, реорганизующий процесс нормального развития с целью перераспределения физиологических ресурсов плода для максимального увеличения шансов на выживание в неблагоприятных условиях окружающей среды [32]. Хотя изменения адаптации необходимы только в период внутриутробного развития, они продолжают действовать и после рождения, в дальнейшем обусловливая измененный ответ организма на различные неблагоприятные факторы во взрослом периоде жизни [29]. В свою очередь нарушение адаптации может быть обеспечено тремя различными механизмами: ремоделированием тканевого развития, изменениями эндокринной системы и стойкими повреждениями генной экспрессии [32].
Тканевое ремоделирование. Тканевое ремодели-рование — совокупность изменений (посредством количества и типа клеток) физиологических разме-
ров и состава тканей и органов. Во время эмбрионального и фетального периодов развития большинство тканей крайне чувствительно к неблагоприятным внешним воздействиям. Участвуя в процессе органогенеза, эмбриональные клетки подвергаются координированной миграции, пролиферации и дифференцировке. Вследствие этого неблагоприятные воздействия в данные критические периоды развития организма способны вызывать необратимые структурные и функциональные повреждения тканей (рис. 1). Данные повреждения могут быть ответом на тератогенное воздействие [31] или нарушением адаптации, сохраняющей и перераспределяющей ограниченные ресурсы в субоптимальных условиях выживания [32].
Изучение клеточного ремоделирования проводится на различных животных моделях, однако в связи с относительно коротким периодом гестации и быстрым постнатальным развитием чаще всего используются крысы. Одним из наиболее изученных примеров является ремоделирование почечной ткани.
Известно, что общее количество нефронов, характерное для взрослого человека, определяется задолго до рождения, в постнатальном периоде новые нефроны не образуются [33]. Отмечено, что у потомства крыс, родившегося от матерей, получавших во время беременности низкобелковую диету (НБД-потомство), масса почек [34] и количество нефронов уменьшены [34, 35], а процесс апоптоза ускорен [36]. Снижение питания потомства крыс во внутриутробном периоде за счет перевязки маточной артерии или снижения содержания кислорода во вдыхаемом матерью воздухе также приводило к
Рис. 1. Механизм тканевого регулирования.
стойкому уменьшению почечной массы и количества нефронов [33].
Другим хорошо изученным примером является клеточное ремоделирование в ткани поджелудочной железы плода, где к воздействию неблагоприятных факторов оказываются крайне чувствительными островковые клетки. У НБД-потомства крыс наблюдаются выраженные повреждения морфологической структуры поджелудочной железы, включая уменьшение количества, усиление апоптоза и снижение пролиферации р-клеток, уменьшение содержания инсулина и нарушение васкуляризации в островках Лангерганса [37]. Схожие дефекты развития поджелудочной железы вызывает у потомства и низкокалорийное питание матери во время беременности [38].
Показано, что у потомства животных, получавших низкобелковое питание, отмечалось изменение структуры и функции печени. Снижалось общее количество печеночных долек при одновременном их укрупнении. При этом наблюдались повышенная способность к глюконеогенезу [39], повышенное высвобождение жирных кислот из адипоцитов, повышенные концентрации ЛПНП и фибриногена в плазме [40, 41]. Данные особенности могут быть полезными в постнатальном периоде при дефиците питательных веществ, но способствуют развитию метаболических нарушений при благоприятных условиях [42].
Мышечная ткань — основная периферическая точка приложения действия инсулина. Считается, что если с 30-й недели плод испытывает дефицит нутриентов, то в ответ его мышцы становятся резистентными к инсулину и, возможно, частичная резистентность сохраняется на всю жизнь.
Развитие нейрональных клеток мозга также испытывает негативное влияние неблагоприятных факторов. У НБД-потомства [43] и у потомства от матерей с гестационным диабетом [44] отмечены выраженные повреждения плотности и архитектуры нейрональных гипоталамических клеток. Изменения морфологии и структуры гиппокампа наблюдаются у потомства, матери которых получали во время беременности глюкокортикоиды [45]. Показано, что длительное воздействие глюкокортикоидов вызывало не только отдаленные нарушения активности глюкокортикоидиндуцируемых ферментов, но и нарушения симпатоадреналовой функции [46]. Последнее было показано в экспериментах на крысах, когда применение глюкокортикоидов во время беременности приводило к нарушениям дифферен-цировки автономных нейронов и увеличению количества адренергических рецепторов, являясь примером клеточной трансформации. Таким образом, полагают, что структурная реорганизация тканевого развития является общим механизмом, посредством которого неблагоприятные факторы внутриутробно-
го периода могут приводить к стойким повреждениям функции различных тканей во взрослой жизни. Значительные тканевые изменения таких ключевых органов, как почки и поджелудочная железа, при-частны к развитию артериальной гипертензии, СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний в будущем.
Изменения эндокринной системы. Эндокринная система играет важнейшую роль в регуляции большинства физиологических процессов. Фетальный рост и развитие являются одним из таких процессов, организованным комплексным взаимодействием между окружающей средой, материнской и феталь-ной сигналинговыми системами. Таким образом, повреждения материнско-фетальной эндокринной функции вследствие влияния неблагоприятных факторов — важнейший механизм, обусловливающий нарушение пренатального роста и развития. Повреждения эндокринной системы заключаются в изменении гормональной продукции, секреции и биологической активности, а также чувствительности тканей-мишеней. Следовательно, возможны повреждения на различных уровнях, следствием которых являются стойкие нарушения регуляции и активности материнской и фетальной эндокринных систем, а также их взаимодействия.
Нарушения чувствительности обнаружены в разных эндокринных системах, включая ренин-ангиотензиновую [47], гипоталамо-гипофизарно-адреналовую [48] и инсулиновую [49]. Показано, что у НБД-потомства ренин-ангиотензиновая активность снижена во время внутриутробного развития [50], но повышается после рождения, особенно во взрослые годы жизни [47]. Предполагается, что супрессия фетальной ренин-ангиотензиновой активности является следствием развивающейся в неблагоприятных условиях внутриутробного развития недостаточности нефрогенеза [50]. Повышение активности данной системы в постнатальном периоде обусловливает механизм развития гипертензии в зрелые годы [47].
Ограниченное поступление нутриентов к плоду может привести к стойкому нарушению нейроэндо-кринной регуляции, выражающемуся в повышении гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) и симпатоадреналовой гормональной активности и нарушениях ответа организма на стресс.
Чрезмерное воздействие глюкокортикостерои-дов на плод наблюдается при недостаточном питании матери, частом действии мощных стрессов и других неблагоприятных факторов, нарушающих течение беременности. В ответ на это развивается стресс-реакция с увеличением секреции глюкокор-тикостероидов в надпочечниках плода и в плаценте. Выраженность влияния избыточных концентраций глюкокортикостероидов на плод существенным образом зависит от характера активности 11р-гидро-ксистероиддегидрогеназы (11р-ГСД) [51], конвер-
тирующей глюкокортикостероиды в неактивные 11-кето-производные. За счет этого предотвращается избыточное действие материнских глюкокор-тикостероидов на плод. В условиях недостаточного питания матери происходит снижение активности (до 30%) 11р-ГСД и таким образом усиливается воздействие материнских глюкокортикостероидов на плод [51]. Выяснено, что активность 11р-ГСД обратно пропорциональна размеру плаценты [52], что соответствует ранним эпидемиологическим изысканиям D. Barker, показавшего, что наибольшим риском развития сердечно-сосудистых заболеваний обладают те новорожденные с ЗВУР, у которых были большие плаценты.
Одними из важнейших следствий воздействия избытка глюкокортикостероидов на плод являются снижение пролиферативной активности клеток его внутренних органов и более ранняя дифференци-ровка клеток, программирование дисфункции эндотелия кровеносных сосудов.
Данные о программировании адренокортикаль-ной активности у человека показали, что маловесные дети имеют не только повышенный уровень кортизола в пуповинной крови, но также тенденцию к более высоким значениям кортизола в более старшем возрасте. Этот эффект подтверждают исследования у мужчин 60-летнего возраста, продемонстрировавшие обратную зависимость между МТ при рождении и уровнем кортизола в плазме крови натощак [53]. Лица, имевшие низкую МТ при рождении, отличаются более высокой частотой пульса, что свидетельствует о повышенной активности симпатической нервной системы.
Инсулиноподобные факторы роста наряду с инсулином играют ключевую роль в регуляции темпов внутриутробного роста. Поэтому не случайно пристальное внимание уделяется изучению системы СТГ-ИФР-1. Показано, что у детей, родившихся с ЗВУР, на фоне нормальных базальных и стимулированных значений СТГ наблюдаются сниженные уровни ИФР-1, что, по-видимому, свидетельствует о сниженной функциональной активности рецептора СТГ. Более того, аномалии оси СТГ-ИФР могут также участвовать в программировании взрослых заболеваний [54, 55]. При изучении полиморфизма нуклеотидов гена гормона роста и плацентарного лактогена у когорты лиц от 59 до 72 лет выявлена их взаимосвязь с некоторыми фенотипическими особенностями у мужчин: низкой массой тела в возрасте 1 года, низким ростом, высоким АД, гиперинсулинемией и гипертригли-церидемией [56].
Инсулин играет центральную роль в регуляции роста плода во время пренатального развития и поддержании гомеостаза глюкозы у взрослых. Воздействия неблагоприятных факторов во время внутриутробного развития выражаются в повреждении
функции поджелудочной железы и нарушении периферической инсулиновой чувствительности.
У плода инсулин играет ключевую роль в стимуляции клеточного деления посредством стимуляции секреции ИФР-1. Резистентность к инсулину в некоторых специфических тканях, таких как скелетная мускулатура, может играть роль защитного механизма, который позволяет экономнее использовать глюкозу при ее недостаточном поступлении за счет ограничения роста плода. Адаптация может выражаться и в уменьшении мышечной массы и ее гипотрофии, так как скелетная мускулатура — основная периферическая ткань, на которую действует инсулин.
Показано, что у НБД-потомства после рождения наблюдается улучшение толерантности к глюкозе и инсулиновой чувствительности. Однако в дальнейшем происходит быстрое возраст-зависимое снижение толерантности к глюкозе, что связано с истощением р-клеток в сочетании с повышением инсулиновой резистентности [14, 37]. Схожие изменения обнаружены у потомства крыс, внутриутробное развитие которых проходило в условиях перевязки маточной артерии [49].
Вместе с тем необходимо отметить, что в молодом возрасте и при нормальном индексе МТ признаков инсулинорезистентности не отмечено ни у людей, ни у крыс. Известно, что критическим периодом нарастания мышечной массы является время с 30-й недели беременности и весь первый год пост-натального развития. Если в первые годы жизни ребенок быстро увеличивает МТ, это в большей степени происходит за счет увеличения жировой ткани, чем за счет нарастания мышечной массы, что также может способствовать развитию резистентности к инсулину [1].
Резистентность к инсулину может быть обусловлена и повышенной активностью ГГНС.
Кроме того, данные МР-спектроскопии показали, что взрослые люди с низкой МТ при рождении в анамнезе имеют сниженный уровень гликолиза и продукции АТФ в скелетной мускулатуре.
Таким образом, большинство примеров нарушения эндокринной системы обусловлены изменением активности эндокринных органов и тканей-мишеней. Поскольку эндокринная система участвует в регуляции тканевого роста и развития, ее повреждения могут играть определяющую роль в регуляции тканевого развития.
Изменения экспрессии генов. Индивидуальное генетическое наследование определяет прогноз будущего роста и развития организма. Вместе с тем неблагоприятные внутриутробные условия и уровень их интенсивности значительно снижают степень осуществления этих прогнозов. Изменение экспрессии генов является одним из фундаментальных механизмов прямого влияния неблагоприятных фак-
торов на рост и развитие в пренатальном периоде. Эти факторы могут воздействовать на экспрессию генов по крайней мере двумя путями (рис. 2). Первый путь — генетическая экспрессия может быть транзиторно повреждена посредством нарушения активности транскрипционных факторов, промоторов и супрессоров генов.
Второй путь — повреждающие факторы могут индуцировать более устойчивые нарушения экспрессии генов в результате эпигенетической модификации ДНК. Предполагается, что эпигенетические изменения в экспрессии генов представляют центральный молекулярный механизм, посредством которого неблагоприятные факторы способны стойко повреждать будущие физиологические функции. Нарушения экспрессии генов могут быть как причиной, так и следствием ремоделирования тканей и изменений со стороны эндокринной системы.
Эпигенетическая регуляция активности генов подразумевает изменение характера их экспрессии без модификации последовательности ДНК и без изменения структуры самих генов [57].
Эпигенетические изменения экспрессии генов охватывают процессы ДНК-метилирования и гистон-ацетилирования. Метилирование ДНК включает ковалентное добавление метильных групп к гистонным остаткам ДНК. Характерным является то, что промотор гиперметилирования ассоциирован с молчащим геном, тогда как гипометилирова-ние — с активной экспрессией гена [58]. В свою очередь ацетилирование гистона представляет собой добавление ацетил-группы к лизиновым остаткам гистона [59]. Изменения в ацетилировании гисто-на изменяют конформацию хроматина, которая в свою очередь нарушает экспрессию гена. Обычно ацетилирование гистона ассоциировано с транс -крипционно активным генным локусом, характе-
ризующимся обширной конформацией хроматина [59]. Эпигенетическое моделирование генной экспрессии во время гаметогенеза и раннего эмбриогенеза, являющихся критическими периодами развития, особенно чувствительно к повреждающему влиянию неблагоприятных факторов [60].
Изменения генной экспрессии как в фетальной, так и во взрослой тканях потомства, внутриутробное развитие которого проходило в неблагоприятных условиях, были обнаружены во многих исследованиях. Однако лишь недавно ученые начали исследовать эпигенетическую основу этих изменений. В исследованиях с использованием модели перевязки маточной артерии обнаружено, что фетоплацентар-ная недостаточность может стойко нарушать метилирование структуры ДНК [61], ацетилирование гистона и структуру хроматина [62] в тканях взрослого потомства. Фетоплацентарная недостаточность ассоциирована со специфическим гипометилиро-ванием гена р53 в почке плода, что впоследствии связано с увеличением экспрессии р53 мРНК и усилением ренального апоптоза [61]. В ЦНС плода фетоплацентарная недостаточность также ассоциирована с глобальным гипометилированием и снижением ацетилирования гистона [62].
Таким образом, в многочисленных эпидемиологических исследованиях описана сильная взаимосвязь между маркерами ЗВУР (сниженные МТ, окружность головы, окружность живота, диспропорции тела) и повышенным риском развития метаболических заболеваний в последующие взрослые годы. Предполагается, что эта взаимосвязь является следствием развивающейся адаптации плода в ответ на неблагоприятные факторы пренатального периода. Экспериментальные исследования на животных показали, что данные факторы могут индуцировать стойкие физиологические изменения, которые
Рис. 2. Два возможных механизма генной экспрессии.
определяют серьезные риски развития метаболических и кардиоваскулярных аномалий во взрослой жизни. Размеры плода при рождении — не более чем косвенное отражение тех процессов, которые
действительно управляют механизмами фетально-го программирования, а МТ при рождении является лишь неадекватным интегральным показателем внутриутробного роста.
ЛИТЕРАТУРА
1. Barker D.J., Hales C.N., Fall C.H. et al. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (Syndrome X): relation to reduced fetal growth. Diabetologia 1993;36:1:62—67.
2. Barker D. The midwife, the coincidence, and the hypothesis. BMJ 2003;327:7429:1428—1430.
3. Barker D.J., Forsen T., Uutela A. et al. Size at birth and resilience to the effects of poor living conditions in adult life: longitudinal study. BMJ 2001;323:7324:1273—1276.
4. Barker D.J., Eriksson J.G., Forsen T, Osmond C. Fetal origins of adult disease: strength of effects and biological basis. Int J Epidemiol 2002;31:6:1235—1239.
5. Barker D.J., Forsen T, Eriksson, J.G., Osmond C. Growth and living conditions in childhood and hypertension in adult life: longitudinal study. J Hypertens 2002;20:10:1951 — 1956.
6. Barker D.J., Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition and ischaemic heart disease in England and Wales. Lancet 1986;1:8489:1077—1081.
7. Barker D.J., Winter P.D., Osmond C. Weight in infancy and death from ischaemic heart disease. Lancet 1989;2:8663:577—580.
8. Syddall H.E., Sayer A.A., Simmonds S.J. et al. Birth weight, infant weight gain and cause-specific mortality: the Hertfordshire Cohort Study. Am J Epidemiol 2005;161:1:1074—1080.
9. Bhargava S.K., Sachdev H.S., Fall C.H. et al. Relation of serial changes in childhood body-mass index to impaired glucose tolerance in young adulthood. N Engl J Med 2004;350:9:865—875.
10. Eriksson J.G., Forsen T., Tuomilehto J. et al. Early growth and coronary heart disease in later life: longitudinal study. BMJ 2001;322:7292:949—953.
11. Leon D.A., LithellH.O., Vagero D. et al. Reduced fetal growth rate and increased risk of death from ischaemic heart disease: cohort study of 15 000 Swedish men and women born 1915—1929. BMJ 1998;317:7153:241 —245.
12. Lau C, Rogers J.M. Embryonic and fetal programming of physiological disorders in adulthood. Birth Defects Res C Embryo Today 2004;72:4:300—312.
13. Huxley R.R., Shiell A.W., Law C.M. The role of size at birth and postnatal catch-up growth in determining systolic blood pressure: a systematic review of the literature. J Hypertens 2000;18:7:815— 831.
14. Hales C.N., BarkerD.J, ClarkP.M. etal. Fetal and infantgrowth and impaired glucose tolerance at age 64. BMJ 1991;303:6809:1019— 1022.
15. Hales C.N., Barker D.J. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis. Diabetologia 1992;35:7:595—601.
16. Boney C.M, Verma A, Tucker R., Vohr B.R. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity, and gestational diabetes mellitus. Pediatrics 2005;115:3:e290—e296.
17. Eriksson J.G., Forsen T, Tuomilehto J. et al. Effects of size at birth and childhood growth on the insulin resistance syndrome in elderly individuals. Diabetologia 2002;45:3:342—348.
18. Widdowson E.M., McCance R.A. The effect of finite periods of undernutrition at different ages on the composition and subsequent development of the rat. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1963;158:329—342.
19. Cooper C., Cawley M., Bhalla A. et al. Childhood growth, physical activity and peak bone mass in women. J Bone Miner Res 1995;10:6:940—947.
20. Cooper C, Walker-Bone K, Arden N, Dennison E. Novel insights into the patogenesis of osteoporosis: the role of intrauterine programming. Rheumatology (Oxford) 2000;39:12:1312—1315.
21. Cooper C, Ericsson J.F., Foresen T. et al. Childhood growth trajectory as a strong determinant of later risk of hip fracture: a prospective study. Calcif Tiss Int 1999;64:Suppl 1:38.
22. Ljunghall S., Johansson A.G., Burman P. et al. Low plasma levels of insulin-like growth factor 1 (IGF-1) in male patients with idiopathic osteoporosis. J Int Med 1992;232:1:59—64.
23. Fall C, Hindmarsh P., Dennison E. et al. Programming of growth hormone secretion and bone mineral density in elderly men: a hypothesis. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1:135—139.
24. Roseboom T.J., van der Meulen J.H.P., Ravelli A.C. et al. Effects of prenatal exposure to the Dutch famine on adult disease in later life: an overview. Mol Cell Endocrinol 2001;185:1—2:93—98.
25. Stettler N, Stallings V.A., Troxel A.B. Weight gain in the first week of life and overweight in aduldhood: a cohort study of European American subjects fed infant formula. 2005;111:15:1897—1893.
26. Steinberg P. Speak you also: A survivor's reckoning. London: Allen Lane 2001.
27. Гржибовский А.М., Бигрен Л.О., Tedder U.R. Внутриутробное программирование хронических заболеваний взрослых. Экол человека 2003;5:14—22.
28. Barker D.J. In utero programming of chronic diseade. Clin Sci (Lond) 1998;95:2:115—128.
29. Gluckman P.D., Hanson M.A., Pinal C. The developmental origins of adult disease. Matern Child Nutr 2005;1:3:130—141.
30. Bateson P., Barker D., Clutton-Brock T. et al. Developmental plasticity and human health. Nature 2004;430:6998:419—421.
31. Plagemann A. Perinatal programming and functional teratogen-esis: impact on body weigh regulation and obesity. Physiol Behav 2005;86:5:661—668.
32. Gluckman P.D., Hanson M.A. Living with the past: evolution, development, and patterns of disease. Science 2004;305:5691:1733— 1736.
33. Lisle S.J., Lewis R.M., Petry C.J. Effect ofmaternal iron restriction during pregnancy on renal morphology in the adult rat offspring. Br J Nutr 2003;90:1:33—39.
34. Langley-Evans S.C., Welham S.J., Jackson A.A. Fetal exposure to a maternal low protein diet impairs nephrogenesis and promotes hypertension in the rat. Life Sci 1999;64:11:965—974.
35. McMullen S., Gardner D.S., Langley-Evans S.C. Prenatal programming of angiotensin II type 2 receptor expression in the rat. Br J Nutr 2004;91:1:133—140.
36. Welham S.J., Wade A., WoolfA.S. Protein restriction in pregnancy is associated with increased apoptosis of mesenchymal cells at the start of ret metanephrogenesis. Kidney Int 2002;61:4:1231 —1242.
37. SnoeckA., Remacle C., Reusens B., Hoet J.J. Effect of a low protein diet during pregnancy on the fetal rat endocrine pancreas. Biol Neonate 1990;57:2:107—118.
38. Garofano A., Czernichow P., Breant B. Postnatal somatic growth and insulin contents in moderate or severe intrauterine growth retardation in the rat. Biol Neonate 1998;73:2:89—98.
39. Burns S.P., Desai M., Cohen R.D. et al. Gluconeogenesis, glucose handling, and structural changes in livers of the adult offspring of rats partially deprived of protein during pregnancy and lactation. J Clin Inv 1997;100:7:1768—1774.
40. Barker D.J., Martyn C.N., Osmond C. et al. Growth in utero and serum chalesterol concentrations in adult life. BMJ 1993;307:6918:1524—1527.
41. Barker D.J., Meade T. W., Fall C.H. et al. Relation of fetal and infant growth to plasma fibrinogen and factor VII concentration in adult life. BMJ 1992;304:6820:148—152.
42. Hales C.N., Barker D.J. The thrifty phenotype hypothesis. Br Med Bull 2001;60:5—20.
43. Plagemann A., Harder T., Rake A. Hypotalamic nuclei are malformed in weanling offspring of low protein malnourished rat dams. J Nutr 2000;130:10:2582—2589.
44. Plagemann A., Harder T, Janert U. Malformations of hypothalamic nuclei in hyperinsulinemic offspring of rats with gestational diabetes. Dev Neurosci 1999;21:1:58—67.
45. Levitt N.S., Lindsay R.S., Holmes M.C., Seckl J.R. et al. Dex-amethasone in the last week of pregnancy attenuates hippocam-pal glucocorticoid receptor gene expression and elevates blood pressure in the adult offspring in the rat. Neuroendocrinology 1996;64:6:412—418.
46. Ward A.M., Syddall H.E., Wood P.J. et al. Fetal programming of the hypothalamic-pituitary adrenal (HPA) axis: low birth-weight and central HPA regulation. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3:1227—1233.
47. Langley-Evans S.C., Sherman R.C., Welham S.J. et al. Intrauterine programming of hypertention: the role of the renin-angiotensin system. Biochem Soc Trans 1999;27:2:88—93.
48. Lesage J., Blondeau B., Grino M. et al. Maternal undernutrition during late gestation induces fetal overexposure to glucocorticoids and intrauterine growth retardation, and disturbs the hypotha-lamo-pituitary adrenal axis in the newborn rat. Endocrinology 2001;142:5:1692—1702.
49. Simmons R.A., Templeton L.J., Gertz S.J. Intrauterine growth retardation leads to the development of type 2 diabetes in the rat. Diabetes 2001;50:10:2279—2286.
50. Woods L.L., Ingelfinger J.R., Nyengaard J.R., Rasch R. Maternal protein restriction suppresses the newborn renin-angiotensin system and programs adult hypertension in rats. Pediat Res 2001;49:4:460—467.
51. Shams M., Kilby M.D., Somerset D.A. et al. 11Beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in human pregnancy and reduced expression in intrauterine growth restriction. Hum Reprod 1998;13:4:799— 804.
52. Holness M.J., Langdown M.L., Sugden M.C. Early-life programming of susceptibility to dysregulation of glucose metabolism and the development of Type 2 diabetes mellitus. Biochem J 2000;349:pt 3:657—665.
53. Phillips D.I., Walker B.R., Reynolds R.M. et al. Low birth weight predicts elevated plasma cortisol concentrations in adults from 3 populations. Hypertension 2000;35:6:1301 — 1306.
54. Sandhu M.S., Heald A.H., Gibson J.M. et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-1 and development of glucose intolerance: a prospective observational study. Lancet 2002;359:9319:1740—1745.
55. Juul A., Scheike T., Davidsen M. et al. Low serum insulin-like growth factor I is associated with increased risk of ischemic heart disease: a population-based case-control study. Circulation 2002;106:8:939—944.
56. Day I.N., Chen X.H., Gaunt T.R. et al. Late life metabolic syndrome, early growth, and common polymorphism in the growth hormone and placental lactogen gene cluster. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:11:5569—5576.
57. Goldberg A.D., Allis C.D., Bernstein E. Epigenetics: a landscape takes shape. Cell 2007;128:4:635—638.
58. Newell-Price J., Clack A.J., King P. DNA mutilation and silencing of gene expression. Trends Endocrinol Metab 2000;11:4:142— 148.
59. Peterson C.L., Laniel M.A. Histones and histone modifications. Curr Biol 2004;14:14:R546—R551.
60. Jaenisch R., Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nat Genet 2003;33:Suppl:245—254.
61. Pham T.D., MacLennan N.K., Chiu C.T. Uteroplacental insufficiency increases apoptosis and alters p53 gene mutilation in the full-term IUGR rat kidney. Am J Physiol Regul Int Comp Physiol 2003;285:5:R962—R970.
62. Ke X., Lei Q., James S.J. et al. Uteroplacental insufficiency affects epigenetic determinants of chromatin structure in brains of neonatal and juvenile IUGR rats. Physiol Genomics 2006;25:1:16—28.
