CC BY
12
Внутригоспитальная смена блокатора P2Y12 у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в условиях реальной клинической практики: влияние на состояние функциональной активности тромбоцитов и тромбоцитопоэза, прогностическое значение
Малинова Л. И., Долотовская П. В., Пучиньян Н. Ф., Фурман Н. В.
ФГБОУ ВО "Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского" Минздрава России. Саратов, Россия
Цель. Характеризовать смену блокатора Р2У12 у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ (ИмТвТ) в условиях реальной клинической практики, дать клиническую оценку функциональному состоянию тромбоцитов и тромбоцитопоэза и определить клинико-прогностическое значение смены блокатора Р2У12 в рамках двойной антиагрегантной терапии у больных ИмТвТ. Материал и методы. Проведено локальное, стратифицированное, проспективное исследование, в которое был вовлечен 101 пациент, госпитализированный не позднее 12 ч с момента манифестации ИмТвТ. Анализировалась антиагрегантная терапия (ААТ), назначаемая лечащими врачами на догоспитальном и стационарном этапах лечения. В динамике исследовали функциональную активность тромбоцитов, уровни тромбопоэтина (ТРО), фактора стромальных клеток 1 (вОР1) и тромбопоэтиного рецептора (МР1_). Минимальный период наблюдения составил 2 года. Отслеживались наступление летального исхода и повторные госпитализации вследствие кардиоваскулярных причин.
Результаты. Замена блокаторов Р2У12 проводилась у 32,7% пациентов с ИмТвТ. Чаще всего в стационаре проводили замену клопи-догрела, назначенного на догоспитальном этапе, тикагрелором (ранняя эскалация ААТ) — 22,8%. У пациентов с ранней эскалацией ААТ к седьмым сут. происходило достоверно большая ингибиция агрегационной активности тромбоцитов (р=0,005), однако по ряду параметров: угол наклона кривой агрегации, латентное время агрегации и площадь под кривой агрегации, выявлена активация колла-ген-индуцированной агрегации тромбоцитов. При ранней эскалации ААТ уровень ТРО был статистически достоверно выше, как на вторые, так и на 7 сут. измерения: 256,2 (209,0; 396,8) пг/мл ув 137,5 (105,7; 179,1) пг/мл (р=0,000) и 283,4 (228,9; 334,3) пг/мл ув
226,5 (163,2; 287,3) пг/мл (р=0,045), соответственно. Частота достижения комбинированной конечной точки (летальный исход + повторные госпитализации) была 7,9% у пациентов, которым проводили замену Р2У12, и 28,1% у пациентов, которым блокатор Р2У12 не меняли.
Заключение. В реальной клинической практике у пациентов с ИмТвТ наиболее часто проводилась ранняя эскалация ААТ, которая характеризовалась более выраженным подавлением аденозин-дифосфат-индуцированной агрегации и секреции тромбоцитов, чем у пациентов без замены блокатора Р2У12, но активацией колла-ген-индуцированной агрегации. Выявлено усиление тромбоцитоге-неза в условиях ранней замены клопидогрела на тикагрелор. Внутригоспитальная замена блокатора Р2У12 у больных ИмТвТ независимо от ее варианта сопровождалась снижением двухлетнего риска летального исхода и повторных госпитализаций. Ключевые слова: антиагрегантная терапия, замена блокатора Р2У12, тромбоциты, тромбопоэтин, инфаркт миокарда.
Конфликт интересов: не заявлен.
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 17-04-00070.
Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019;18(4):25-32 http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2019-4-25-32
Поступила 01/08-2018
Рецензия получена 16/10-2018 г лпят^^Й
Принята к публикации 16/11-2018 ^ уЩД^^И
Intrahospital switch of the P2Y12 inhibitors in patients with ST segment elevation myocardial infarction in 'real-life' clinical practice: the effect on the functional activity of thrombocytes and thrombocytopoiesis, prognostic value
Malinova L. I., Dolotovskaya P. V., Puchinyan N. F., Furman N. V. V. I. Razumovsky Saratov State Medical University. Saratov, Russia
Aim. To assess the P2Y12 inhibitors switch in patients ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) in real-life' clinical practice, evaluate the functional activity of thrombocytes and thrombocytopoiesis and determine the clinical and prognostic value of P2Y12 inhibitors
switch in the framework of dual antiplatelet therapy in patients with STEMI.
Material and methods. We conducted local, stratified, prospective study in which were involved 101 patients, hospitalized no later than 12
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): Тел.: +7 (905) 322-35-34 e-mail: lidia.malinova@gmail.com
[Малинова Л. И.* — д.м.н., зав. отделом атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца НИИ кардиологии, профессор кафедры терапии и геронтологии ИДПО, ORCID: 0000-0002-09519314, Долотовская П. В. — к.м.н., н.с. отдела неотложной и инвазивной кардиологии НИИ кардиологии, ORCID: 0000-0002-7515-1722, Пучиньян Н. Ф. — к.м.н., н.с. отдела атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца НИИ кардиологии, ORCID: 0000-0001-5029-1131, Фурман Н. В. — к.м.н., зав. отделом неотложной и инвазивной кардиологии НИИ кардиологии, ORCID: 0000-0002-5686-6431].
hours after the STEMI manifestation. The antiplatelet therapy (APT), prescribed by the physicians at the pre-hospital and inpatient phases of treatment, was analyzed. Functional activity of thrombocytes, levels of thrombopoietin (THPO), stromal cell-derived factor 1 (SDF1) and thrombopoietic receptor (MPL) were investigated. The minimum observation period was 2 years. Death and repeated hospitalizations due to cardiovascular causes were monitored. Results. P2Y12 inhibitors were switched in 32,7% of patients with STEMI. In the hospital, clopidogrel, which was prescribed at the prehospital phase, was replaced with ticagrelor (early APT escalation) — 22,8%. Patients with early APT escalation by the seventh day had significantly greater inhibition of platelet aggregation activity parameters (slope of the aggregation curve, latent aggregation time and area under the aggregation curve). Activation of the collagen-induced platelet aggregation was detected. With the early escalation of APT, the THPO level was statistically significantly higher, both on the second and on the 7th day measurements: 256,2 (209,0; 396,8) pg/ml vs 137,5 (105,7; 179,1) pg/ml (p=0,000) and 283,4 (228,9; 334,3) pg/ml vs 226,5 (163,2; 287,3) pg/ml (p=0,045), respectively. The frequency of reaching the combined endpoint (death + re-hospitalization) was 7,9% in patients who had a P2Y12 switch, and 281% in patients who did not change the P2Y12 blocker. Conclusion. In actual clinical practice, patients with STEMI had the most frequent early APT escalation, which was characterized by a more significant suppression of adenosine diphosphate-induced platelet
aggregation and secretion than in patients without P2Y12 inhibitors switch, but with activation of collagen-induced aggregation. An increase in thrombocytogenesis was revealed in early replacement of clopidogrel by ticagrelor. Intrahospital replacement of the P2Y12 inhibitor in patients with STEMI was accompanied by a decrease in the two-year death risk and repeated hospitalizations.
Key words: antiplatelet therapy, P2Y12 inhibitors switch, thrombocytes, thrombopoietin, myocardial infarction.
Conflicts of Interest: nothing to declare.
Funding. The study was conducted with the financial support of the Russian Foundation for Basic Research in the framework of the research project № 17-04-00070.
Cardiovascular Therapy and Prevention. 2019;18(4):25-32 http://dx.doi.org/1015829/1728-8800-2019-4-25-32
Malinova L. I. ORCID: 0000-0002-0951-9314, Dolotovskaya P. V. ORCID: 0000-0002-7515-1722, Puchinyan N. F. ORCID: 0000-0001-5029-1131, Furman N. V. ORCID: 0000-0002-5686-6431.
Received: 01/08-2018 Revision Received: 16/10-2018 Accepted: 16/11-2018
ААТ — антиагрегантная терапия, АДФ — аденозиндифосфат, АСК — ацетилсалициловая кислота, БРА — блокаторы рецепторов к альдостерону, ДАТ — двойная антиагрегантная (антитромбоцитарная) терапия, ИМТЗТ — инфаркт миокарда с подъемом сегмента 8Т, ККТ — комбинированная конечная точка, ЛВП — липопротеиды высокой плотности, ЛНП — липопротеиды низкой плотности, ЛОНП — липопротеиды очень низкой плотности, ОР — отношение рисков, ОКС — острый коронарный синдром, ТГ — триглицериды, ИвБ — гемоглобин, МР1. — тромбопоэтиновый рецептор, МРУ — средний объем тромбоцита, РИ — тромбоциты, ЯБО — эритроциты, 8ЭР1 — фактор стромальных клеток 1, ТРО — тромбопоэтин, WBC — лейкоциты.
Введение
Двойная антиагрегантная терапия (ДАТ), включающая в себя препараты ацетилсалициловой кислоты (АСК) и блокаторы P2Y12 рецепторов тромбоцитов (далее — блокаторы P2Y12), остается приоритетной для профилактики повторных тромботических событий у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), в т.ч. после проведения первичной чрескожной коронарной ангиопластики. К настоящему времени арсенал блокаторов P2Y12 достаточно широк: клопидо-грел, прасугрел, тикагрелор, чтобы в условиях многообразия клинических ситуаций достаточно часто поднимался вопрос смены одного препарата другим (switching) [1, 2].
Такая замена может носить характер "эскалации" (клопидогрел ^ прасугрел или клопидогрел ^ тикагрелор), "деэскалации" (прасугрел ^ клопидогрел и тикагрелор ^ клопидогрел) и смены как таковой (прасугрел ^ тикагрелор и наоборот), проводиться на ранних этапах лечения и быть отсроченной. К настоящему времени доказательная база эффективности и безопасности смены блокаторов у больных ОКС P2Y12 лимитирована, а спектр показаний к замене одного блокатора P2Y12 другим остается поводом для горячих дискуссий [2].
В условиях необратимой фармакологической супрессии агрегационной активности тромбоцитов существенным для прогноза состояния тромбоци-тарного звена системы гемостаза представляется
активность системы тромбоцитопоэза. Известно, что аденозиндифосфат (АДФ)-рецепторы находятся в т.ч. и на мегакариоцитах, что делает потенциально возможным изменение их активности метаболитами блокаторов Р2У12 рецепторов [3]. Однако до настоящего времени такие исследования крайне малочисленны и противоречивы.
В связи с чем была поставлена цель: характеризовать смену блокатора Р2У12 у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента (ИМ^Т) в условиях реальной клинической практики, дать клиническую оценку состоянию функциональному состоянию тромбоцитов и тромбоцитопоэза и определить клинико-прогностическое значение смены блокатора Р2У12 в рамках ДАТ у больных ИМТ8Т.
Материал и методы
Дизайн исследования. Проводилось открытое, локальное, стратифицированное, проспективное исследование, в которое были вовлечены 107 мужчин, последовательно госпитализированных в течение 1 календарного года не позднее 12 ч с момента манифестации заболевания в отделение интенсивной терапии специализированного кардиологического стационара, давших добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Дизайн и протокол исследования отвечают требованиям Хельсинкской декларации и были одобрены на заседании локального этического комитета.
В качестве конечной точки исследования использовалась комбинированная конечная точка (ККТ), включавшая в себя все случаи летального исхода от сердечно-сосу-
дистых причин и повторные госпитализации. Под повторными госпитализациями понимали любое пребывание пациента в стационаре продолжительностью >24 ч, обусловленное ухудшением имеющейся или появлением новой кардиальной симптоматики. Случаи летального исхода от неустановленных причин или вследствие внешних воздействий исключались из окончательного анализа.
Оценка достижения ККТ проводилась путем телефонного анкетирования спустя 30 сут. с момента манифестации HMÎST, через 1, 6, 12 мес. и далее с кратностью раз в год. Минимальная продолжительность периода наблюдения составила два года. После выписки из стационара были "потеряны" 6 пациентов (контакты с ними и/или с родственниками были утрачены), в связи с чем для окончательного анализа использовали данные 101 больного.
Характеристика пациентов, включенных в исследование. В исследование включали мужчин >35, но <75 лет, у которых на основании диагностических критериев действующих клинических рекомендаций был выставлен диагноз "инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST" [4]. Из исследования исключали больных с известной гематологической патологией; перенесших большое хирургическое вмешательство или переливание компонентов крови менее чем за 30 сут. до включения в исследование, пациенты, принимающие лекарственные препараты (за исключением антиагрегантов) с известным влиянием на функциональные параметры тромбоцитов и тромбоцитопоэз, а также пациенты с уровнем тромбоцитов <120*109/л и >450*109/л.
Характеристика сформированной выборки пациентов представлена в таблице 1. В сформированной выборке преобладали пациенты пожилого возраста, страдающие артериальной гипертензией. В большинстве случаев ИMÎST, послуживший причиной госпитализации, был первым клинически выраженным проявлением атеросклероза коронарных артерий. Проводимая фармакологическая терапия на стационарном этапе лечения также представлена в таблице 1. Варианты антиагрегантной терапии (ААТ), начатой на этапе первичного медицинского контакта (на догоспитальном этапе), представлены на рисунке 1. Первичную чрескожную коронарную ангиопластику проводили в 62,5%. Во всех случаях лечение назначалось лечащими врачами.
Изучение состояния тромбоцитопоэза и функциональной активности тромбоцитов. При поступлении (далее по тексту — "1"), на вторые ("2") и седьмые ("7") сут. с момента манифестации ИМtST проводилось определение уровней тромбопоэтина (TPO), фактора стромальных клеток 1 (SDF1), а также тромбопоэтинового рецептора (MPL) иммуно ферментным методом с использованием коммерчески доступных наборов производства Cloud-Clone Corp., США. Функциональная активность тромбоцитов изучалась в первые и на 7 сут. с момента манифестации HMÎST в цельной крови методами импедансной и люминесцентной агрегатометрии с использованием агрегометра CHRONO-LOG® Model 700 (Chrono-log Corp., США) и соответствующего программного обеспечения Aggrolink 8, версия 1.2.2. В качестве индукторов агрегации использовались АДФ 10 мкМ, коллаген 2 мкг/мл производства компании Chrono-log, USA.
Статистический анализ. Статистический анализ проводился с использованием стандартных программных пакетов STATISTICA 9.0 (StatSoft, USA) и Microsoft Excel
Таблица 1
Характеристика пациентов с HMÎST, вовлеченных в исследование
Параметр Значения
n=101
Общие характеристики
Возраст, годы 62 (51; 69)
Анамнез и кардиальные факторы риска
Артериальная гипертензия, % 87,1
Сахарный диабет, % 14,9
Курение, % 38,6
Атеросклероз периферических артерий, % 7,9
Перенесенный ИМ, % 16,8
Предшествующая стенокардия напряжения, % 22,8
Отягощенная наследственность 16,8
по сердечно-сосудистым заболеваниям, %
Хроническая сердечная недостаточность, % 11,9
Гематологические параметры при поступлении
WBC, *109/л 10,9 (8,4; 13,1)
RBC, *1012/л 4,78 (4,36; 5,14)
HGB, г/л 143 (129; 153)
PLT, *109/л 223 (185; 268)
MPV, фл 7,8 (6,9; 8,4)
Скрининговые биохимические параметры при поступлении
Глюкоза, ммоль/л 6,6 (5,6; 8,6)
Креатинин, мкмоль/л 94,5 (84,9; 110,0)
Общий холестерин, ммоль/л 5,4 (4,7; 6,2)
ТГ, ммоль/л 1,33 (0,85; 1,91)
ЛВП, ммоль/л 1,09 (0,93; 1,24)
ЛНП, ммоль/л 3,48 (2,60; 4,02)
ЛОНП, ммоль/л 0,59 (0,36; 0,75)
Общий белок, г/л 71 (65; 75)
Фармакологическая терапия
Предшествующая манифестации ИМТ8Т 17,2
терапия антиагрегантами, %
Блокаторы Р2У12 на догоспитальном этапе*, % 37,0
Препараты ацетилсалициловой кислоты 92,4
при поступлении, %
Клопидогрел/тикагрелор при поступлении, % 72,3
Антикоагулянты при поступлении, % 75,3
Наркотические анальгетики, % 29,7
Бета-адреноблокаторы, % 76,9
ИАПФ/БРА, % 89,2
Статины, % 73,3
Блокаторы МКР, % 24,8
Блокаторы кальциевых каналов, % 9,9
Диуретики, % 14,9
Примечание: * — детальная расшифровка ААТ на догоспитальном этапе приведена на рисунке 1, ИАПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, МКР — минералокортикоидные рецепторы.
2010. Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения проводился графическим и расчетным (критерий Шапиро-Уилка, величины симметричности и эксцесса) методами. Статистические гипотезы использовали 2-сторонний критерий Манна-Уитни. Проводили дисперсионный анализ с повторными
ДАТ: АСК + клопидогрел
Монотерапия клопидогрел
Монотерапия АСК
0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 30,00 35,00 40,00 Рис. 1 ААТ на догоспитальном этапе лечения больных HMÎST, включенных в исследование.
Поздняя деэскалация ААТ
Поздняя смена P2Y12 блокаторов
Ранняя эскалация ААТ
Ранняя смена P2Y12 блокаторов
Смена P2Y блокаторов
33
10
15
20
25
30
35
Рис. 2 Частоты смены блокаторов Р2У12 в условиях реальной клинической практики (от общего количества вовлеченных в исследование больных).
0
5
измерениями Friedman (Friedman ANOVA). Исследование влияния смены блокатора P2Y12 на время до наступления конечной точки исследования проводили с использованием F критерия Кокса; сравнивались частоты бинарного признака в несвязанных группах — результаты представлены в виде отношения рисков (ОР) и доверительного интервала для ОР. Все тесты были двусторонние. В тексте результаты представлены в виде медианы и поквартиль-ного разброса (LQ; UQ). Уровень значимости а был принят за 5%.
Результаты
В сформированной выборке блокаторы P2Y12 сменили в 32,7% случаев. Наиболее часто смена блокатора P2Y12 происходила непосредственно после госпитализации, что в дальнейшем будет обозначаться как ранняя смена блокатора P2Y12. Из всех случаев ранней смены препарата чаще всего назначенный врачом скорой медицинской помощи клопидогрел заменяли тикагрелором, т.е. имела место эскалация ААТ (рисунок 2). При этом
нагрузочная доза тикагрелора использовалась в 81,8% случаев.
В 11,9% случае смена P2Y12 происходила при выписке пациента из стационара (поздняя смена), при этом превалирующей была "деэскалация" ААТ, т. е. принимаемый больным в стационаре, тикагрелор был заменен на клопидогрел (рисунок 2). Прасугрел в качестве антиагреганта в сформированной выборке пациентов не использовался, соответственно иных вариантов замены P2Y12 не отмечалось.
Таким образом, самым распространенным вариантом смены блокатора P2Y12 была ранняя эскалация ААТ с использованием нагрузочной дозы тикагрелора. Обращает на себя внимание тот факт, что пациенты, которым клопидогрел был заменен на тикагрелор при поступлении, были моложе: 58 (47; 65) уя 62 (54; 71) лет (р=0,028). У больных с ранней эскалацией ААТ не выявлено значимых различий по клиническим характеристикам ИМ^Т, наличию кардиальных факторов риска, сопутствую-
Таблица 2
Агрегационная активность и секреция плотных гранул тромбоцитов у пациентов с ИМТ8Т в зависимости от "сценария" ДАТ
Реагент Параметр День Нет смены P2Y12 блокатора Ранняя эскалация ААТ р 1еуе1
определения (п=77) (п=22)
АДФ, Максимальная агрегация, Ом "1" 1 (0; 4) 1 (0; 2) 0,368
10 мкМ "7" 1 (0; 3) 0 (0; 0) 0,005
Угол наклона кривой агрегации, град "1" 1 (0; 2) 2 (1; 2) 0,306
"7" 1 (0; 2) 1 (0; 2) 0,303
Латентное время агрегации, сек "1" 33 (0; 78) 3 (0; 42) 0,077
"7" 24 (0; 88) 0 (0; 6) 0,028
Площадь под кривой агрегации "1" 1,4 (0,0; 12,6) 2,0 (0,0; 6,5) 0,926
"7" 0,8 (0,0; 7,0) 0,0 (0,0; 3,0) 0,332
Секреция АТФ, нмоль "1" 0,31 (0,14; 0,54) 0,16 (0,00; 0,29) 0,013
"7" 0,29 (0,14; 0,48) 0,18 (0,00; 0,25) 0,025
Угол наклона кривой высвобождения "1" 13 (6; 25) 6 (2; 12) 0,032
АТФ, град "7" 9 (5; 17) 7 (0; 17) 0,381
Латентное время секреции, сек "1" 2 (0; 4) 0 (0; 2,3) 0,124
"7" 1 (0; 6) 0 (0; 2) 0,135
Площадь под кривой секреции "1" 0,24 (0; 1,9) 0,05 (0,0; 1,0) 0,174
"7" 0,2 (0; 1,7) 0,0 (0,0; 2,1) 0,687
Коллаген, Максимальная агрегация, Ом "1" 5 (3; 7) 4 (3; 8) 0,969
2 мкг/мл "7" 4 (2; 5) 5 (2; 7) 0,122
Угол наклона кривой агрегации, град "1" 3 (2; 4) 3 (2; 4) 0,897
"7" 2 (2; 3) 4 (2; 4) 0,017
Латентное время агрегации, сек "1" 78 (54; 116) 64 (34; 98) 0,111
"7" 88 (60; 129) 63 (31; 86) 0,043
Площадь под кривой агрегации "1" 15,3 (7,4; 23,0) 13,7 (7,4; 22,4) 0,933
"7" 11,1 (5,4; 16,1) 25,75 (8,9; 29,4) 0,049
Секреция АТФ, нмоль "1" 0,18 (0,10; 0,27) 0,17 (0,12; 0,27) 0,897
"7" 0,15 (0,00; 0,30) 0,21 (0,00; 0,30) 0,944
Угол наклона кривой высвобождения "1" 7 (4; 15) 6 (4; 17) 0,716
АТФ, град "7" 9 (4; 17) 7 (3; 10) 0,296
Латентное время секреции, сек "1" 5 (1; 35) 18 (1; 48) 0,349
"7" 4 (0; 11) 11 (0; 27) 0,160
Площадь под кривой секреции "1" 0,1 (0,0; 1,2) 0,2 (0,0; 1,7) 0,627
"7" 0,0 (0,0; 0,9) 0,1 (0,0; 0,7) 0,969
Примечание: АТФ — аденозинтрифосфат.
щей патологии, рискам неблагоприятных кардиова-скулярных событий по сравнению с больными, которым на госпитальном этапе и при выписке не проводилась смена блокатора P2Y12.
У пациентов с ранней эскалацией ААТ выявлены достоверные различия семидневной динамики как агрегационной активности тромбоцитов, так и параметров секреции плотных гранул тромбоцитов (таблица 2). Снижение АДФ-индуцирован-ной агрегации тромбоцитов на фоне ДАТ у пациентов с ранней эскалацией ААТ было достоверно большим. Одновременно происходило уменьшение латентного времени агрегации, более выраженное в подгруппе больных, которым проводили раннюю смену клопидогрела на тикагрелор. Уровень секреции плотных гранул изначально был выше у больных, которым не проводилась ранняя смена блока-
Таблица 3
Семисуточная динамика уровня тромбопоэтина у пациентов с ИМ^Т в зависимости от варианта проведения ААТ
Параметр Смена блокатора P2Y12 Смена Уровень
не проводилась блокатора P2Y12 Р
TPO "1", 264,7 (156,8; 348,3) 290,8 (226,3; 366,1) 0,229
пг/мл
TPO "2", 130,7 (83,6; 185,4) 256,2 (198,5; 382,1) 0,001
пг/мл
TPO "7", 220,4 (152,4; 287,3) 268,0 (206,1; 330,8) 0,026
пг/мл
торов P2Y12, и это соотношение сохранялось на протяжении 7-суточного периода.
Ранняя эскалация ААТ сопровождалась некоторой "активацией" коллаген-индуцированной
агрегации тромбоцитов, что выражалось в увеличении угла наклона кривой агрегации, уменьшении латентного времени агрегации и росту площади под кривой агрегации (таблица 2). Параметры секреторной активности тромбоцитов при этом оставались без изменений.
Пациенты с разными вариантами проведения ААТ значимо различались по уровню ТРО, причем эти различия приходились на вторые и седьмые сут. наблюдения (таблица 3). Аналогичная ситуация складывалась относительно пациентов с ранней эскалацией ААТ. У этих больных уровень TPO был статистически достоверно выше, как на вторые, так и на седьмые сут. измерения: 256,2 (209,0; 396,8) пг/мл vs 137,5 (105,7; 179,1) пг/мл (p=0,000) и 283,4 (228,9; 334,3) пг/мл vs 226,5 (163,2; 287,3) пг/мл (p=0,045), соответственно.
Пациенты, которым проводилась поздняя деэскалация (второй по распространенности вариант смены блокаторов P2Y12) не различались по возрасту (p=0,211) и клинической картине заболевания. До момента смены ААТ (первые семь сут. с момента манифестации HMtST) не выявлено различий параметров агрегационной и секреторной активности тромбоцитов. Однако у больных, которым при выписке проводилась деэскалация ААТ, исходный уровень TPO был выше, чем у пациентов с ИМ^Т, которым не проводилось смены блока-тора P2Y12: 409,5 (314,4; 447,3) пг/мл vs 264,7 (180,4; 339,4) пг/мл (p=0,051), и существенной динамики данного показателя на протяжении 7 сут. изменений не установлено.
Частота достижения ККТ у пациентов, которым проводилась смена P2Y12, составила 7,9%, тогда как у пациентов, у которых замены блокатора P2Y12 не было, — 28,1%. Выявлено различие между пациентами, которым проводилась и не проводилась смена блокатора P2Y12 по времени до повторного госпитализации или летального исхода (p F критерия Кокса =0,05). ОР наступления летального исхода или повторной госпитализации для пациентов с ИМtST и разными вариантами ААТ составило 0,68 (доверительный интервал 0,33-1,36).
Обсуждение
В реальной клинической практике у трети пациентов с ИМtST (32,7%) лечащий врач принимал решение о смене блокатора P2Y12, при этом чаще всего проводилась ранняя эскалация ААТ. Деэскалация осуществлялась преимущественно при выписке пациента из стационара. Для сравнения, по данным греческого регистра антиагреган-тов GRAPE (GReek AntiPlatelet REgistry), включавшего на момент публикации результатов анализа 1794 пациентов с ОКС, у которых проводилась первичное чрескожное коронарное вмешательство, смена блокаторов P2Y12 (switching) выполнена
в 35,5% случаев [5]. В работе [6] (2016) на примере одного сердечно-сосудистого центра (Cardiovascular Institute, Azienda Ospedaliera Universitaria S. Anna, Ferrara, Italy) продемонстрировано, что частота замены тикагрелора на клопидогрел у пациентов составила 17%, но эта группа включала и смену блокатора P2Y12, произошедшую спустя несколько мес после выписки (69+40 сут.) [6]. Результаты моноцентрового исследования в Китае (Department of Cardiology, GH-PLA Beijing, China), продемонстрировали самую высокую частоту замены клопи-догрела тикагрелором после проведенного первичного чрескожного коронарного вмешательства — 76,3%, при этом обратная замена происходила чаще при выписке, и составила 10,6% [7]. По данным регистра SCOPE (Systematic Coronary Risk Evalua-tion) — 1363 пациентов, находившихся на лечение в 39 центрах, интрагоспитальная смена блокаторов P2Y12 происходила всего в 5,6% и в 5,1% случаев после выписки пациента из стационара [8]. Таким образом, с одной стороны, смена блокатора P2Y12 является не столь уж и редкой клинической ситуацией, с другой стороны, явно имеет свои особенности в зависимости от локализации и вида медицинского учреждения.
Полученные результаты в наибольшей степени согласуются с результатами регистра GRAPE [5], в т.ч. и в части влияния возраста пациента на выбор ААТ. По данным GRAPE у пациентов >75 лет вероятность эскалации ААТ была меньшей, в настоящем исследовании ранняя эскалация проводилась у значимо более молодых больных.
Безусловно, причины смены блокаторы P2Y12 у больных с ОКС в условиях реальной клинической практике нуждаются в более глубоком исследовании, но нельзя сбрасывать со счетов доступность препаратов для населения. Наиболее вероятной причиной поздней деэскалации ААТ является меньшая стоимость препаратов клопидогрела по сравнению с тикагрелором. По предварительным результатам собственных исследований, суммарная стоимость рекомендованной при выписке фармакологической терапии коррелирует с приверженностью пациента назначенной терапии (R=-0,367, р<0,05), что, возможно, внесло определенный вклад в обнаруженное снижение риска летального исхода и повторных госпитализаций у больных, которым проводили смену блокатора P2Y12.
При анализе ААТ у включенных в исследование пациентов определенный интерес вызвали "экзотичные" варианты, например, монотерапия тикагрело-ром и т.п. (рисунок 1), что свидетельствует о неполном выполнении действующих клинических рекомендаций в реальной клинической практике и об необходимости интенсификации образовательной деятельности в этом направлении, о чем неоднократно высказывались отечественные эксперты [9].
Учитывая частоту замены блокатора P2Y12 в реальной клинической практике, в представленном исследовании возможно оценить лишь влияние ранней эскалации ААТ на функциональное состояние тромбоцитов и системы тромбоцитопоэза. В доступной литературе, посвященной фармакоди-намике эскалации ААТ, превалируют исследования замены клопидогрела прасугрелем. Исследования перехода с клопидогрела на тикагрелор сравнительно малочисленны, основаны на изучении малых выборок [10], но единодушно высказываются в пользу усиления антиагрегантного эффекта на фоне смены клопидогрела на тикагрелор [2, 11]. В работе [12] (2010) одними из первых представили фармакодинамический профиль замены клопидогрела ни тикагрелор. Авторы продемонстрировали возможность преодоления резистентности к клопи-догрелу у пациентов со стабильной коронарной болезнью сердца путем назначения тикагрелора. Следует отметить, что практически все исследования этого рода использовали систему VerifyNow для оценки степени фармакологической супрессии агрегационной активности тромбоцитов, что делает затруднительным прямое сравнение полученных в настоящем исследовании результатов с данными литературы. Одними из первых из отечественных исследователей были опубликованы данные о значимом увеличении гипоагрегационного эффекта при интрагоспитальной смене клопидогрела на тикагрелор у больных HMtST [13]. Интересным представляется тот факт, что несмотря на использование широкого спектра индукторов агрегации значимый эффект был отмечен на 7 сут. лишь относительно АДФ-индуцированной агрегации.
В исследовании впервые показана неоднозначность гипоагрегационного эффекта ранней эскалации ААТ: статистически достоверное снижение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, сопровождающееся угнетением секреторной активности, было ассоциировано с некоторой активацией коллаген-индуцированной агрегации, что поднимает вопрос о безопасности ранней отмены ДАТ у такой категории больных. Говоря о безопасности смены блокаторов P2Y12, количество зафиксированных случаев кровотечений в исследовании (2 "больших" кровотечения) с одной стороны явно недостаточно, для полномасштабного анализа, но может рассматриваться как еще одно свидетельство относительной безопасности такого варианта ДАТ у больных ИМtST.
Полученные различия в динамике уровня ТРО у пациентов, которым проводилась и не проводилась смена блокаторов P2Y12, свидетельствуют о модификации состояния системы тромбоцитогенеза на фоне медикаментозной супрессии агрегационной активности тромбоцитов. При этом, как было показано в предыдущих исследованиях авторов, уровень ТРО per se
потенциально обладает кардиопротекторным эффектом [14].
Получены данные о превалировании частоты достижения ККТ у пациентов, которым не проводилась интрагоспитальная смена блокатора P2Y12, при этом достигнутый уровень р, с учетом размера выборки может считаться достоверным [15]. Причины долгосрочного "благоприятного" эффекта смены блокатора P2Y12, безусловно, нуждаются в дальнейшем изучении. Тем не менее, логичным представляется сочетание двух механизмов: более выраженный гипоагрегационный эффект при эскалации ААТ и более низкая стоимость медикаментозной терапии при ее деэскалации, способствующая повышению приверженности пациентов назначенному лечению.
Заключение
В реальной клинической практике у пациентов с ИМТ8Т наиболее часто проводилась ранняя эскалация ААТ, которая характеризовалась более выраженным подавлением АДФ-индуцированной агрегации и секреции тромбоцитов, чем у пациентов без замены блокатора P2Y12, но активацией коллаген-индуцированной агрегации. Выявлено усиление тромбоцитогенеза в условиях ранней замены кло-пидогрела на тикагрелор. Внутригоспитальная замена блокатора P2Y12 у больных с ИМТ8Т независимо от ее варианта сопровождалась снижением двухлетнего риска летального исхода и повторных госпитализаций.
Ограничения исследования. Сравнительно "жесткие" критерии исключения пациентов позволили минимизировать количество факторов, потенциально влияющих на тромбоцитопоэз и функциональное состояние тромбоцитов, что с одной стороны, позволило сделать заключение о специфике динамического ответа тромбоцитарной системы пациентов с ИМТ8Т на фармакологическую супрессию агрегационной активности тромбоцитов, но, с другой стороны, ограничило возможности экстраполяции полученных данных в части прогностической значимости.
Решения о назначении медикаментозной терапии и ее режиме принимались лечащими врачами, что привело к неравным по числу включенных пациентов группам исследования. Так же лимитировано количество вовлеченных в исследование пациентов, что ограничивает трактовку результатов долгосрочного наблюдения.
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 17-04-00070.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Литература/References
Ruda MJ, Averkov OB, Komarov AL, et al. On the possibilities of weakening the intensity of antiplatelet therapy in patients after acute coronary syndrome resolving the information of experts on emergency cardiology. Emergency cardiology. 2017;44-5. (In Russ.) Руда М. Я., Аверков О. В., Комаров А. Л. и др. О возможностях ослабления интенсивности антитромбоцитарной терапии у больных после острого коронарного синдрома резолюция совета экспертов общества специалистов по неотложной кардиологии. Неотложная кардиология. 2017:44-5. Angiolillo DJ, Rollini F, Storey RF, et al. International Expert Consensus on Switching Platelet P2Y12 Receptor-Inhibiting Therapies. Circulation. 2017;136:1955-75. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.033779.
Naziroglu, M. TRPM2 channel membrane currents in primary rat megakaryocytes were activated by the agonist ADP-ribose but not oxidative stress. J Membr Biol. 2011 May;241(2):51-7. doi:101007/s00232-011-9356-8.
Ibanez B, James S, Agewall S et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevationThe Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2017:ehx393-ehx393. doi:101093/eurheartj/ehx393.
Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Deftereos S, et al. In-hospital switching of oral P2Y12 inhibitor treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: prevalence, predictors and short-term outcome. Am Heart J. 2014;167:68-76 e2. doi:10.1016/j.ahj.2013.10.010. Biscaglia S, Campo G, Pavasini R, et al. Occurrence, causes, and outcome after switching from ticagrelor to clopidogrel in a real-life scenario: data from a prospective registry. Platelets. 2016;27:484-7. doi:10.3109/09537104.2015.1119815. Wang X, Xi S, Liu J, et al. Switching between ticagrelor and clopidogrel in patients who underwent percutaneous coronary intervention: insight into contemporary practice in Chinese patients. European heart journal supplements. J Eur Society of Cardiology. 2016;18:F19-26. doi:10.1093/eurheartj/suw034.
De Luca L, D'Ascenzo F, Musumeci G, et al. Incidence and outcome of switching of oral platelet P2Y12 receptor inhibitors in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: the SCOPE registry. EuroIntervention. 2017;13:459-66. doi:10.4244/EIJ-D-17-00092.
9. Oganov PG, Lepakhin VK, Fitilev SB, et al. Assessing the implementation of the recommendations on secondary cardiovascular prevention in patients after myocardial infarction (a pharmaco-epidemiologic study). Cardiovascular Therapy and Prevention. 2009;8(4):71-5. (In Russ.) Оганов P. Г., Лепахин В. К., Фитилев С. Б. и др. Оценка выполнения рекомендаций по вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (фармакоэпидемиологическое исследование). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009;8(4):71-5.
10. Rollini F, Franchi F, Angiolillo DJ. Switching P2Yi2-receptor inhibitors in patients with coronary artery disease. Nat Rev Cardiol. 2016;13:11-27. doi:10.1038/ nrcardio.2015.113.
11. Rollini F, Franchi F, Cho JR, et al. A head-to-head pharmacodynamic comparison of prasugrel vs. ticagrelor after switching from clopidogrel in patients with coronary artery disease: results of a prospective randomized study. Eur Heart J. 2016;37:2722-30. doi:10.1093/eurheartj/ehv744.
12. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND study. Circulation. 2010;121:1188-99. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.919456.
13. Tavlueva EB, Yarkovskaya AP, Alekseenko AV, et al. Hypoaggregatory effect in patients with myocardial infarction with the rise of the segment st when replacing clopidogrel with ticagrelor. Atherothrombosis. 2016;54-60. (In Russ.) Тавлуева Е. В., Ярковская А. П., Алексеенко А. В. и др. Гипоагрегационный эффект у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента st при замене клопидогрела на тикагрелор. Атеротромбоз. 2016;54-60. doi:10.21518/2307-1109-2016-2-54-60.
14. Malinova L, Furman N, Dolotovskaya P, et al. Thrombopoeitin as a biomarker and a regulatory mediator in acute heart failure. Eur J Heart Failure. 2018;20:112. doi:10.1002/ejhf.1197.
15. Nosovsky AM, Pihlak AE, Logachev VA, et al. Statistics of small samples in medical research. Russian Medical Journal 2013: 57-60. (In Russ.) Носовский А. М., Пихлак А. Э., Логачев В. А. и др. Статистика малых выборок в медицинских исследованиях. Российский медицинский журнал. 2013:57-60.
7.
