CC BY
103
I Р&СГ ДЕТСКОЙ
Щ? ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ 1
внутричерепные кровоизлияния у детей с гемофилией
М.И. Лившиц, В.Е. Попов, И.Е. Колтунов, П.В. Свирин, А.В. Левов, И.Б. Миронов, М.Ж. Чигибаев, В.Н. Умеренков, Э.Т. Герасимов, А.Б. Карпов, М.Г. Башлачев
Центр по лечению цереброваскулярной патологии при ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница»;
Россия, 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1/9
Контакты: Матвей Игоревич Лившиц milivshitz@mail.ru
Гемофилия — это наследственное Х-сцепленное заболевание, проявляющееся нарушением коагуляционного гемостаза (первичный геморрагический диатез). Гемофилия А — рецессивная мутация в Х-хромосоме, которая приводит к отсутствию или недостаточной активности в крови фактора свертывания (ФС) VIII (антигемофильного глобулина). Частота ее составляет от 1:5000 до 1:10000рожденных мальчиков. Гемофилия В обусловлена дефицитом ФС IX (рецессивная мутация в Х-хромосоме), частота ее составляет от 1:25000 до 1:30000рожденных мальчиков.
Частота встречаемости геморрагического инсульта у детей составляет 0,7—5,1 (в среднем — 2,9) на 100 000. Сообщения о внутричерепных кровоизлияниях (ВЧК) у мальчиков больных гемофилией большая редкость, однако, по данным зарубежных авторов, они встретились у 1,7—11,7 % пациентов, что при соответствующем перерасчете составило 290—2142:100 000 в год. Таким образом, риск развития ВЧК у пациентов с гемофилией в 56—420раз выше, чем в общей популяции. Медиана возраста детей с ВЧК колеблется в интервале от 5,9 мес до 8лет. Тактика оперативного вмешательства не выработана.
Ключевые слова: дети, гемофилия, внутричерепное кровоизлияние, внутримозговая гематома
DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-49-53
Intracranial haemorrhage in a children suffering from heamofilia
M.I. Livshitz, V.E. Popov, I.E. Koltunov, P. V. Svirin, A. V. Levov, I.B. Mironov, M.Zh. Chigibaev, V.N. Umerenkov, E.T. Gerasimov, A.B. Karpov, M.G. Bashlachev
Center for the Treatment of Cerebrovascular Disease in Children and Adolescents in Morozov Children's Hospital;
1/9 4thDobryninskiy Per., Moscow, 119049, Russia
Haemophilia is a hereditary X-linked desease manifested in coagulatory hemostasis disorder. Haemophilia A is a recessive mutation in X-chromo-some which results in the absence or malfunction of blood clotting factor VIII. Its frequency from 1:5000 to 1:10,000 of born boys. Haemophilia B is caused by the factor IXdeficiency (recessive mutation in X-chromosome), with an incidence from 1:25,000 to 1:30,000 of born boys. Frequency of occurrence hemorrhagic stroke in children is 0.7—5.1 (average — 2.9) per 100,000. Reported intracranial hemorrhages (ICH) boys with haemophilia are rare, however, according to foreign authors encountered in 1.7—11.7 % of patients that with appropriate recalculation was 290—2142:100,000per year. Thus, the risk of ICH patients with hemophilia in 56—420 times higher than the general population. The median age of children with ICH ranges from 5.9 months to 8 years. Operational tactics not developed.
Key words: children, hemophilia, intracranial hemorrhage, intracerebral hematoma
Гемофилия — это наследственное Х-сцепленное заболевание, проявляющееся нарушением коагуляционного гемостаза (первичный геморрагический диатез). Среди пациентов с впервые диагностированной гемофилией около 30 % больных имеют спорадическое заболевание, т. е. не имеют семейного анамнеза гемофилии. Как правило, пациенты со спорадической гемофилией страдают тяжелой или среднетяжелой формой заболевания.
Гемофилия А — рецессивная мутация в Х-хромосоме, которая приводит к отсутствию или недостаточной активности в крови фактора свертывания (ФС) VIII (ан-тигемофильного глобулина).
Гемофилия В обусловлена дефицитом ФС IX (рецессивная мутация в Х-хромосоме).
Общая заболеваемость гемофилией составляет 1:10 000 новорожденных мальчиков, из них примерно 80 % приходится на гемофилию А, 20 % — на гемофилию В. Тяжелые кровотечения при травмах и операциях наблюдаются при уровне активности VIII фактора до 20 %.
Ведущими симптомами гемофилии А и В являются геморрагические проявления, возникающие с первых месяцев жизни: гематомы различной локализации, в том числе гематомы кожи, мышц, подкожной клетчатки, внутричерепные гематомы; длительные, как правило, отсроченные кровотечения из ран; гематурия; кровотечения из желудочно-кишечного тракта; гемартрозы крупных суставов с вторичными воспалительными изменениями, которые приводят к формирова-
U
и
I РжЖурнал1™ ДЕТСКОЙ
ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
1 2015 III
Таблица 1. Частота ВЧК у детей с гемофилией
Автор, год публикации, страна Период наблюдения/ годы Когорта (и) Количество эпизодов ВЧК (и)/число пациентов (и)/частота ВЧК от когорты, % Эпизоды ВЧК у детей в возрасте 0 месяцев - 20 лет (и)/ частота встречаемости от числа пациентов с ВЧК, % Повторные ВЧК (и)/ пациенты с повторным ВЧК (и)
S.V. Antunes, 2003, Бразилия [3] 1987-2001/15 401 45/35/8,7 34/75,6 10/6
N. Stieltjes, 2005, Франция [6] 1991-2001/10,5 4000 123/106/2,7 58/47,2 17/?
J. Klinge, 1999, Германия—Австрия [5] 1975-1997/22 744 30/30/4,0 30/100 0
E. Zanon, 2012, Италия [8] 1987-2008/20 3683 112/88/2,4 56/50 24/23
C. Witmer, 2011, США [7] 1998-2008/10 5829 ?/98/1,7 98/49,2 ?/61
M.E. Eyster, 1978, США [4] 1965-1976/11 2500 65/65/2,6 48/67,6 20/14
и и
нию контрактур и анкилозов. Диагноз «гемофилия» устанавливается на основании соответствующих клинических проявлений и результатов исследования показателей гемостаза [1, 2].
К настоящему времени опубликовано достаточное количество работ, посвященных изучению распространенности, клинической картине, формам, исходам и факторам риска внутричерепного кровоизлияния (ВЧК) у пациентов с гемофилией в общенациональных когортах или группах больных, которые наблюдались в крупных госпиталях. В исследования включались от 172 до 5829 пациентов. В части исследований анализируются данные, начиная с 1960-х годов. Опубликованы работы, освещающие состояние проблемы ВЧК у пациентов с гемофилией только в педиатрических группах той или иной страны. Необходимо отметить, что в исследованиях общенациональных когорт пациентов с гемофилией детей в возрасте от 0 дней до 15—20 лет было от 47,2 до 100 % (табл. 1) [3-8].
В исследованиях, проводимых в общенациональных когортах с 1978 по 2012 г. в разных странах, пропорциональное распределение по возрастам среди пациентов с гемофилией и ВЧК было следующим (табл. 2) [3, 4, 6-8].
Таблица 2. Распределение ВЧК с гемофилией по возрасту
Возрастная группа ВЧК, %
0-10 лет 24,1-60
10-20 лет 12,5-27,3
Старше 20 лет 13,3-50,7
у 1,7-11,7 % пациентов [3-8, 11], что при соответствующем перерасчете составило 290-2142:100 000 в год. Таким образом, риск развития ВЧК у пациентов с гемофилией в 56-420 раз выше, чем в общей популяции (табл. 4) [12-19].
Таблица 3. Распределение ВЧК у детей до 3лет с гемофилией
Возрастная группа ВЧК, %
< 1 недели 45,8
1 неделя - 6 месяцев 16,7
6-12 месяцев 12,5
1-3 года 25
Всего 100
Однако в Германии в 1999 г был проведен анализ 27 детей с ВЧК, больных гемофилией, в возрасте от 0 до 3 лет. Распределение по возрастам было следующим (табл. 3) [5].
Частота встречаемости геморрагического инсульта у детей составляет 0,7-5,1 (в среднем - 2,9) на 100 000 [9, 10]. Среди больных гемофилией ВЧК встретились
В детской популяции частота встречаемости ВЧК выше у детей раннего возраста, чаще в первые 2 года жизни. Медиана возраста детей с ВЧК колеблется в интервале от 5,9 месяца до 8 лет [18, 20].
Травма головы, предшествующая развитию клиники ВЧК, описана в 31,2-80,8 % случаев среди мальчиков с гемофилией и ВЧК [3-6, 8]. Необходимо отметить, что клиника ВЧК после минимальной травмы головы у части детей появляется отсрочено, иногда на 10-30-й день после травмы.
Дополнительными факторами риска часть авторов считают: ингибиторную форму гемофилии, недоступность для использования в заместительной терапии ФС, гепатиты В и С, вирус иммунодефицита человека и уменьшение ежегодного количества визитов к гематологу [3, 6-8, 12].
В клинической картине у детей с гемофилией в остром периоде ВЧК наблюдались следующие симптомы: нарушение уровня сознания - 21-42,2 % [3, 4, 6, 8], головная боль - 45,5-66,7 % [3, 4, 6, 8], рвота - 27,6-49,2 % [3, 4, 6, 8], очаговый неврологический дефицит - 16,9-37,8 % [3, 6, 8]. Гидроцефалия в остром периоде кровоизлияния была диагностирована в 11,1 % случаев [18].
I РЖСурнал™ ДЕТСКОЙ
ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
1 2015 III
Таблица 4. Частота ВЧК у детей с гемофилией
Авторы, год исследования Когорта, n Период исследования, годы ВЧК, n Частота ВЧК от всей когорты, % Частота, n/100000 пациентов в год
N. Stieltjes et al., 2005 [6] 4000 10 123 3,1 290
R. Nuss et al., 2001 [13] 3269 5 88 2,7 540
M. de Tezanos Pinto et al., 1992 [14] 1410 31 156 11,1 356
J. Klinge et al., 1999 [5] 744 20 30 4 202
W.A. Andes et al., 1984 [15] 140 2 6 4,5 2142
K. Ghosh et al., 2005 [19] 600 9 43 7,1 796
N. Bentancor et al., 1992 [16] 64 25 10 15,6 625
S. Revel-Vilk et al., 2004 [18] 172 16 18 10,5 654
S.V. Antunes et al., 2003 [3] 401 15 45 11,2 748
C. Traivaree et al., 2007 [17] 176 9 11 6,3 694
В разных популяционных сериях наблюдений детей с гемофилией локализация ВЧК была следующей: эпидуральная гематома - 1,5-16,7 %, субдуральное кровоизлияние - 16,7-53,3 %, паренхиматозное кровоизлияние - 4,4-46,7 %, субарахноидальное - 2,316,8 %, внутрижелудочковое - 2,2-21,1 % и мультифо-кальное - 4-39,8 %. В нейрохирургическом оперативном лечении нуждались 17,8-42,1 % детей с гемофилией и ВЧК (табл. 5) [3-6, 8, 11, 18, 19]. Однако показания к оперативному вмешательству в общенациональных когортах не указаны.
В исследовании, проведенном в Гонконге в 1981— 1984 гг., всем 16 детям с ВЧК, спонтанным или травматическим, проводилось гематологическое обследование (активированное частичное тромбопластиновое время и определение уровня ФС VIII). При этом что
Таблица 5. Частота ВЧК у детей с гемофилией по локализации
интересно, у 2 пациентов при отсутствии семейного анамнеза гемофилия была выявлена впервые [21].
После установления диагноза «внутричерепное кровоизлияние» показания к операции должны определяться в соответствии с общими критериями для пациентов с ВЧК. Однако у пациентов с гемофилией проведение операции предпочтительно в кратчайшие сроки, после восстановления дефицита ФС [22, 23].
В исследуемой литературе нам не встретились данные о времени с момента диагностики кровоизлияния до оперативного вмешательства. Также нет данных об интраоперационном использовании кровосберега-ющих систем, таких как реинфузия аутоэритроцитов.
Заместительная терапия ФС должна начинаться сразу при подозрении на ВЧК [1, 24]. Рекомендации по заместительной терапии у пациентов с гемофилией
Автор, год публикации, страна Эпиду-ральное ВЧК, n/% Субдуральное ВЧК, n/% Субарахноидальное ВЧК, n/% Внутримоз-говое ВЧК, n/% Внутрижелудочковое ВЧК, n/% Мультифо-кальная форма ВЧК, n/% Оперированные эпизоды ВЧК, и/%
S.V. Antunes, 2003, Бразилия [3] 4/8,9 12/26,7 7/15,5 2/4,4 1/2,2 17/37,8 8/17,8
N. Stieltjes, 2005, Франция [6] ? 54/44,20 20/16,8 55/46,2 26/21,1 49/39,8 39,30
J. Klinge, 1999, Германия-Австрия [5] 0 5/16,7 0 14/46,7 1/3,3 9/30 Не указано
E. Zanon, 2012, Италия [8] 4/3,6 30/26,8 6/5,4 49/43,8 12/10,7 Не указано 40/35,7
M.E. Eyster, 1978, США [4] 1/1,5 19/29,2 17/26,2 22/33,8 Объединен с субарахнои-дальным кровоизлиянием 4/6,2 20/30,8
S. Revel-Vilk, 2004, Канада [18] 4/16,7 11/45,8 1/4,2 0 1/4,2 6/25 Не указано
M.D. Nelson Jr., 1999, США [11] 5/10,4 15/31,3 8/16,7 7/14,6 6/12,5 4/8,3 42,10
K. Ghosh, 2005, Индия [19] 5/11,6 23/53,5 1/2,3 14/32,6 0 0 Не указано
1 Р&йатй ДЕТСКОЙ
ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
нодго
и ВЧК у разных авторов различаются. По одним данным, поддержание активности ФС на уровне 30—50 % в течение 10—14 дней считается адекватным [1, 4]. Другие авторы рекомендуют поддерживать активность ФС на уровне не менее 100 % в интраоперационном периоде и на уровне 50—70 % в послеоперационном периоде на протяжении 2 нед [25, 26]. Третьи считают, что активность ФС у пациентов с гемофилией должна поддерживаться на уровне 100 % с момента подозрения или диагностики ВЧК, во время операции и в течение 3 дней после оперативного вмешательства, а затем — на уровне 50 % до 10 дней [21].
Необходимость раннего хирургического лечения — в течение первых часов при отсутствии положительной динамики со стороны неврологического статуса и недостаточность заместительного лечения, как монотерапии, ФС для стабилизации состояния пациента с гемофилией и ВЧК, отражены также в публикации и. Martinowitz et а1. (1986) [27].
Частота повторных ВЧК составляет 13,8—62,3 % [3, 4, 6—8]. Сроки развития повторного ВЧК зависели от состава проводимой заместительной терапии после первого эпизода кровотечения: у пациентов, получавших заместительную терапию свежезамороженной плазмой, повторные кровотечения развивались через месяц и ранее. У пациентов, получавших заместительную терапию ФС, повторные кровотечения развивались не ранее, чем через 5 мес [4].
В связи с тем, что гемофилия является редким заболеванием, опыт ведения пациентов с гемофилией и ВЧК ограничен. Несмотря на широкое распространение эффективной заместительной терапии ФС, результаты лечения ВЧК у данной категории пациентов непостоянны, с сохраняющейся высокой летальностью. Основными причинами неудач в лечении таких больных можно считать невозможность или задержку в установлении точной локализации кровоизлияния, отсутствие или несвоевременное хирургическое лечение, направленное на эвакуацию гематомы, и недостаточную коррекцию дефекта гемостаза. Известно, что
одним из факторов, определяющих исход ВЧК, является уровень комы, определяемый по шкале Глазго. Как было показано A.D. Meyer-Heim, оценка комы 7 и менее баллов по шкале Глазго (в среднем 7 баллов среди умерших пациентов и 10 среди выживших) является предиктором более тяжелого исхода у пациентов с ВЧК [28], развившимся на фоне различных заболеваний, в том числе и на фоне заболеваний крови и системы гемостаза. Это справедливо и для популяции пациентов с гемофилией, но вместе с тем в изученных публикациях данные о распределении пациентов с гемофилией и ВЧК по уровню комы отсутствуют. В изученных материалах отсутствуют сведения о влиянии на прогноз у детей с гемофилией и ВЧК объема и локализации гематомы, признаков компьютерной томографии (КТ) поперечной и аксиальной дислокации.
Среди мальчиков, страдающих гемофилией и переживших ВЧК, неврологический дефицит (инвалиди-зация) в виде когнитивных нарушений, психологических проблем, моторной недостаточности, нарушений походки, судорог, гидроцефалии, был диагностирован в 19,5-75,9 % случаев (табл. 6) [4, 6, 8, 18, 29]. В катам-незе эпилепсия встретилась в 8,9 % случаев [6, 8].
ВЧК играет ведущую роль в танатогенезе среди данной категории пациентов [4, 20, 24] — до 40 % случаев смерти у пациентов с гемофилией. Летальность среди детей с гемофилией и ВЧК составила от 2 до 57,1 % (см. табл. 6) [3—8, 11, 19, 27].
Основываясь на результатах имеющихся исследований, могут быть выделены следующие рекомендации относительно диагностики и лечения детей с гемофилией и ВЧК: всем пациентам с гемофилией, обращающимся в медицинское учреждение с общемозговой симптоматикой, даже при отсутствии очаговых неврологических симптомов, следует выполнять визуали-зационное исследование (КТ, магнитно-резонансная томография, нейросонография) в кратчайшие сроки, даже если появление неврологической симптоматики не связано с травмой; всем педиатрическим пациентам с симптомами ВЧК не обусловленными травмой, сле-
Таблица 6. Частота неврологического дефицита и летальность у детей с ВЧК и гемофилией
Автор, год публикации, страна Период наблюдения/годы Когорта, n Неврологический дефицит среди выживших, n/% Летальность, n/%
S.V. Antunes, 2003, Бразилия [3] 1987—2001/15 401 3/9,4 3/8,6
N. Stieltjes, 2005, Франция [6] 1991—2001/ 10,5 4000 19/19,5 7/12,1
J. Klinge, 1999, Германия—Австрия [5] 1975—1997/ 22 744 22/75,9 1/3,3
E. Zanon, 2012, Италия [8] 1987—2008/20 3683 20/30,3 22/25
C. Witmer, 2011, США [7] 1998—2008/10 5829 Не указано 2/2,0
M.E. Eyster, 1978, США [4] 1965—1976/11 2500 22/46,8 23/35,4
U. Martinowitz, 1986, Израиль [27] 1972—1982/10 288 Не указано 4/57,1
и и
оссийский
ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
дует выполнять исследование гемостаза, даже если в семье случаи коагулопатий отсутствуют; заместительная терапия ФС должна быть начата немедленно при подозрении на ВЧК. Раннее хирургическое вмешательство показано пациентам с доказанной внутричерепной гематомой и установленной ее локализацией; оптимальный уровень активности ФС должен быть на уровне 100 % в периоперационном периоде и поддерживаться на уровне не менее 50 % в течение 10 дней после операции с обязательным ежедневным мониторингом гемостаза; оказание помощи и наблюдение таких пациентов должны осуществляться кооперировано нейрохирургической и гематологической службами в специализированных учреждениях, при доступности современных диагностических методов визуализации, современных гематологических лабораторий, позволяющих точно оценить состояние гемостаза.
В данном обзоре литературы предпринята попытка осуществить синтез существующих публикаций, по-
священных проблеме геморрагического инсульта у детей с гемофилией, знания о котором на сегодняшний день ограничены. Одна из основных проблем - отсутствие четких рекомендаций по лечению детей с данной патологией. Один из немаловажных вопросов касается заместительной терапии. Учитывая широкий спектр современных препаратов ФС с различными свойствами (плазматические, ФС VIII с различным содержанием фактора Виллебранда, антиингибиторные комплексы, ФС IX с различным содержанием компонентов протромбинового комплекса, рекомбинантные ФС), а также доступной на сегодняшний день технологии интраоперационной трансфузии аутоэритроцитов, остается открытым вопрос о выборе оптимальной тактики гемостатической терапии в случае развития ВЧК и хирургического лечения у пациентов с патологией коагу-ляционного гемостаза. Все это еще раз указывает на необходимость проведения дополнительных исследований и наблюдений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Silverstein A. Intracranial bleeding in hemophiliacs. Arch Neurol 1960;3:141-57.
2. World Federation of Hemophilia. http:// www.wfh.org/index.asp?lang=EN.
3. Antunes S.V., Vicari P., Cavalheiro S., Bordin J.O. Intracranial haemorrhage among a population of haemophilic patients in Brazil. Haemophilia 2003;9:573-7.
4. Eyster M.E., Gill M.F., Blatt P.M. et al. Central nervous system bleeding in hemophiliacs. Blood 1978;51:1179-88.
5. Klinge J., Auberger K., Auerswald G.
et al.; The Paediatric Group of the German Society of Thrombosis and Haemostasis. Prevalence and outcome of intracranial haemorrhage in haemophiliacs - a survey of the paediatric group of the German Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH). Eur J Pediatr 1999;158(Suppl 3):162-5.
6. Stieltjes N., Calvez T., Demiguel V. et al. Intracranial haemorrhages in French haemophilia patients (1991-2001): clinical presentation, management and prognosis factors for death. Haemophilia 2005;11:452-8.
7. Witmer C., Presley R., Kulkarni R. et al. Associations between intracranial haemorrhage and prescribed prophylaxis in a large cohort
of haemophilia patients in the United States. Br J Haematol 2011;152(2):211-6.
8. Zanon E., Iorio A., Rocino A. et al.; The Italian Association of Hemophilia Centers. Intracranial haemorrhage in the Italian population of haemophilia patients with and without inhibitors. Haemophilia 2012;18:39-45.
9. Lynch J.K. Cerebrovascular disorders in children. Curr Neurol Neurosci Rep 2004;4:129-38.
10. Roach E.S., Golomb M.R., Adams R. et al.; American Heart Association Stroke
Council; Council on Cardiovascular Disease in the Young. Management of stroke in infants and children: a scientific statement from a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Stroke 2008;39(9):2644-91.
11. Nelson M.D. Jr, Maeder M.A., Usner D. et al. Prevalence and incidence of intracranial haemorrhage in a population of children with haemophilia. The Hemophilia Growth and Development Study. Haemophilia 1999;5(5):306-12.
12. Ljung R.C. Intracranial haemorrhage in haemophilia A and B. Br J Haematol 2008;140(4):378-84.
13. Nuss R., Soucie J.M., Evatt B.; Hemophilia Surveillance System Project Investigators. Changes in the occurrence of and risk fators for hemophilia-associated intracranial hemorrhage. Am J Hematol 2001;68(1):37-42.
14. de Tezanos Pinto M., Fernandez J., Perez Bianco P.R. Update of 156 epiodes of central nervous system bleeding in hemophiliacs. Haemostasis 1992;22(5):259-67.
15. Andes W.A., Wulff K., Smith W.B. Head trauma in hemophilia. A propective study. Arch Intern Med 1984;144(10):1981-3.
16. Bentancor N., Lavalle E., Vila V.M. et al. [Intracrnial hemorrhage in hemophiliacs. Study of 10 episodes]. Sangre (Barc) 1992;37(1):43-6.
17. Traivaree C., Blanchette V., Armstrong D. et al. Intracranial bleeding in haemophilia beyond the neonatal period - the role of CT imaging in suspected intracranial bleeding. Haemophilia 2007;13(5):552-9.
18. Revel-Vilk S., Golomb M.R., Achonu C. et al. Effect of intracranial bleeds on the
health and quality of life of boys with hemophilia. J Pediatr 2004;144(4):490-5.
19. Ghosh K., Nair A.P., Madkaikar M. et al. Intracranial haemorrhage in severe haemophilia: prevalence and outcome in a developing country. Haemophilia 2005;11:459-62.
20. Mishra P., Naithani R., Dolai T. et al. Intracranial haemorrhage in patients with congenital haemostatic defects. Haemophilia 2008;14:952-5.
21. Yue C.P., Mann K.S. The surgical management of intracranial hematomas in hemophiliac children. Childs Nerv Syst 1986;2(1):5-9.
22. Hoyer L.W. Hemophilia A. N Engl J Med 1994;330(1):38-47.
23. Visconti E.B., Hilgartner M.W. Recognition and management of central nervous system hemorrhage in hemophilia. Paediatrician 1980;9:127-37.
24. Seeler R.A., Imana R.B. Intracranial hemorrhage in patients with hemophilia. J Neurosurg 1973;39:181-5.
25. Davies Jones G.A.B., Preston F.E., Timperley W.R. Neurological complications in clinical haematology. Blackwell, Oxford, 1980. Pp. 143-173.
26. Kasper C.K. Hematologic care. In: Boone D.C. (ed.). Comprehensive management of hemophilia. Davis, Philadelphia, 1976. Pp. 3-17.
27. Martinowitz U., Heim M., Tadmor R.
et al. Intracranial hemorrhage in patients with hemophilia. Neurosurg 1986;18(5):538-41.
28. Meyer-Heim A.D., Boltshauser E. Spontaneous intracranial haemorrhage in children: aetiology, presentation and outcome. Brain Dev 2003;25:416-21.
29. Kerr C.B. Intracranial haemorrhage in haemophilia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1964;27:166-73.
u u
