CC BY
30УДК 616-002.828:616.155.392
ВНУТРИБОЛЬНИЧНЫЙ МУКОРМИКОЗ У ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ
1Хостелиди С.Н. (доцент кафедры), 1Шадривова О.В. (ассистент кафедры), Богомолова Т.С. (зав. лаб.), 1Игнатьева С.М. (в.н.с.), 1Тараскина A.E. (зав. лаб.), 1Мелехина Ю.Э. (доцент кафедры), 1Трофимова О.А. (старший лаборант), 2Волкова А.Г. (пульмонолог), 2Попова М.О. (гематолог), 2Михайлова И.А. (зав. отд.), 3Колбин А.С. (профессор), 3Бойченко Э.Г. (зав. отд.), 4Медведева Н.В. (зам. главного врача), 4Подольцева Э.И. (зав. отд.), 4Климович А.В. (зав. отд.), 4Белогурова М.Б. (зав. отд.), 5Зюзгин И.С. (зав. отд.), 6Успенская О.С. (зав. отд.), 7Семелев В.Н. (зав. отд.), 2Зубаровская Л.С. (зам. директора), 2Афанасьев Б.В. (директор института), 1Климко Н.Н. (зав. кафедрой)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова: кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии и НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина; 2Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова (институт детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой); 3Городская больница №31; 4Детская городская больница №1; 5НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова; Ленинградская областная клиническая больница; 7Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
©Коллектив авторов, 2017
Проспективно обследовали 58 больных мукормикозом в 7 стационарах Санкт-Петербурга с 2004 по 2016 гг. У 93% пациентов это заболевание выявили после длительного пребывания в стационаре. Основные фоновые заболевания у больных внутрибольничным мукормикозом - острые лейкозы (70%), факторы риска - агранулоцитоз (91%), лимфоцитопения (88°%) и применение глюкокортикостерои-дов (70%); наиболее частая локализация - легкие (74%) и околоносовые пазухи (15%), поражение >2 органов отмечали у 46% пациентов. Основные возбудители нозокомиального мукормикоза - КЫгорш зрр. (42%) и КЫхотисог зрр. (30%). Антифунгальную терапию применяли у 76% больных, хирургическое лечение - у 35%, выживаемость в течение 12 недель составила 60%. Положительные прогностические факторы - ремиссия основного заболевания (р=0,013) и комбинированная антифунгальная терапия (р=0,05).
Ключевые слова: антифунгальная терапия, внутрибольничный мукормикоз, острый лейкоз, КШгорш spp., КЫхотисог spp.
NOSOCOMIAL MUCORMYCOSIS IN ONCOHAEMOTOLOGICAL PATIENTS IN SAINT-PETERSBURG, RUSSIA
1Khostelidi S.N. (associate professor of the chair), 1Shadrivova O.V. (assistant of the chair), 1Bogomolova T.S. (head of the laboratory), 1Ignatyeva S.M. (leading scientific collaborator), 1Taraskina A.E. (head of the laboratory) , 1Melekhina J.E. (associate professor of the chair), 1Trofimova O.A. (senior laboratory assistant) ,
2Volkova A.G. (pulmonologist), 2Popova M.O. (hematologist), 2Mihailova I.A. (head of the department), 3Kolbin A.S. (professor), 3Boychenko E.G. (head of the department), 4Medvedeva N.V. (deputy chief physician), 4Podoltseva E.I. (head of the department), 4Klimovich A.V. (head of the department), 4Belogurova M.B. (head of the department), 5Zuzgin I.S. (head of the department), 6Uspenskaya O.S. (head of the department), 7Semelev V.N. (head of the department), 2Zuborovskaya L.S. (deputy director), 2Afanasiev B.V. (director of the institute), 1Klimko N.N. (head of the chair)
'North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov: Chair of Clinical Mycology, Allergy and Immunology; Kashkin Research Institute of Medical Mycology ; 2Saint Petersburg State Medical University named after I.P. Pavlov (Institute of children's Hematology and Transplantology named after R.M. Gorbacheva), 3Pediatric City Hospital №1; 4City Hospital №31; institute of Oncology named after N.N. Petrov; 6Leningrad Regional Clinical Hospital; 7S.M.Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg, Russia
©Collective of authors, 2017
A total of 58 cases with mucormycosis in oncoheamotologycal patients in 7 hospitals of St. Petersburg from 2004 to 2016 years were studied (93% nosocomial). Major underlying diseases in oncoheamotologycal patients with nosocomial mucormycosis were acute myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia (70%). The main risk factors were neutropenia (91%), lymphocytopenia (88°%) and used glucocorticosteroids (70%). Lung was the most common localization (74%), followed by rhinocerebral nosocomial mucormycosis (15%). Two or more organs involvement was noted in 46% patients. The main etiological agents were Rhizopus spp. (42%) and Rhizomucor spp. (30%). Antifungal therapy was used in 76% patients, surgery - in 35%. In treated with antifungals patients 12 weeks overall survival was 60%. The positive prognostic factors were remission of underlying disease (p=0,013) and combination antifungal therapy (p=0,05).
Key words: acute leukemia, antifungal therapy, nosocomial mucormycosis, Rhizopus spp., Rhizomucor spp.
ВВЕДЕНИЕ
Инвазивные микозы в настоящее время являются одними из наиболее частых инфекционных осложнений у онкогематологических больных. Это связано не только с совершенствованием методов диагностики микозов, но и с более «агрессивными» схемами ци-тостатической терапии, широким использованием трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и органов как «терапии спасения» [1]. Кроме того, мико-тические инфекции отличаются агрессивным течением и высокой летальностью. Одной из таких инфекций является мукормикоз. Рост распространенности мукормикоза у онкогематологических больных отмечен во всем мире и, именно, острые лейкозы становятся основным фоновым заболеванием для данной инфекции в развитых странах [2]. В проведенном Ibrahim A.S. исследовании показано, что осложнение мукор-микозом значительно удлиняет пребывание пациента в стационаре и увеличивает нагрузку на службы по оказанию экстренной терапии, а также стоимость лечения почти на 100 000 долларов на одного человека [3]. При этом летальность у данной категории больных в течение 90 дней составляет 20-78% [4, 5].
В настоящее время особенности течения внутри-больничного мукормикоза у онкогематологических больных представлены на основании изучения относительно небольших когорт пациентов [2].
Цель данного проспективного исследования - ана-
лиз факторов риска, этиологии, клинических и диагностических особенностей, а также результатов лечения мукормикоза у онкогематологических больных в Санкт-Петербурге.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Настоящее исследование явилось проспективным, динамическим и обсервационным. В ходе совместной научно-исследовательской работы создан регистр больных мукормикозом в Санкт-Петербурге на базе НИИ медицинской микологии им. П.Н.Кашкина СЗГМУ им. И.И. Мечникова. В течение 12 лет (20042016 гг.) наблюдали 84 пациентов с мукормикозом в 11 стационарах в возрасте от 3 месяцев до 74 лет (медиана - 34,5±15 лет). Мужчин - 56%, женщин - 44%. Дети составили 27%, взрослые - 73%. Кроме демографических данных, учитывали более 200 показателей, включающих данные об анамнезе заболевания и жизни пациентов, наличие факторов риска развития инвазивных микозов, результаты обследования и лечения.
Инструментальные методы обследования использовали для уточнения локализации и степени распространенности инфекционного процесса. Проводили компьютерную томографию легких и придаточных пазух носа (ППН) в режиме высокого разрешения, магнитную резонансную томографию, фибробронхоско-пию, плевральные и люмбальные пункции, пункции придаточных пазух носа.
Лабораторная диагностика включала прямую микроскопию, культуральное исследование материала из очага поражения, а также биопсию тканей и патомор-фологические исследования.
Для прямой микроскопии из образцов биосубстратов (мокрота, бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ), отделяемое из околоносовых придаточных пазух и др.) готовили препараты в просветляющей жидкости (10% раствор КОН в 10% водном растворе глицерина) с добавлением флуоресцирующего маркера (калькофлуор белый). Окрашенный препарат просматривали в люминесцентном микроскопе, отмечали наличие нитей несептированного мицелия, ветвящихся под углом 900.
Посев патологического материала выполняли на чашки Петри с агаризованной средой Сабуро, содержащей хлорамфеникол (40 мг/л), и инкубировали при +37 °С и +28 °С в течение 14 дней. На каждый образец материала использовали две чашки Петри со средой Сабуро. Посевы просматривали ежедневно и отмечали появление роста грибов. Идентификацию культур проводили по морфологическим и физиологическим свойствам в соответствии с определителями грибов.
Биопсийный, операционный или секционный материал после фиксации формалином подвергали обезвоживанию и заливали в парафиновые блоки, из которых изготавливали срезы толщиной 4 мкм. Полученные срезы окрашивали гематоксилином-эозином или проводили РА8-реакцию и окраску по методу Гомори-Грокотта.
Для уточнения диагноза с 2013 года применяли молекулярно-генетическую идентификация мукорми-цетов из культур, а также из клинического материала (БАЛ, гистологических препаратов).
Диагностировали мукормикоз и оценивали эффективность антифунгальной терапии на основании критериев, предложенных Европейской организацией
по изучению и лечению рака (EORTC) и группы, исследующей микозы (MSG), Национального института аллергологии и инфекционных заболеваний (NIAID) США [6, 7]. Внутрибольничный мукормикоз диагностировали на основании критериев Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ, 1979 г.), а также дополнений, предложенных в 1993 г. Внутрибольничным мукормикоз считали, если инфекция развилась через 48 часов и более после поступления в лечебное учреждение или если пациент повторно поступал в стационар с установленной инфекцией, явившейся следствием предыдущей госпитализации [8, 9].
Статистический анализ данных выполняли с помощью Microsoft Office Excel 2010 и Statistica 10.1 (StatSoft, Inc., США). Описательная статистика количественных признаков представлена средними и средне-квадра-тическими отклонениями (в формате M±s; в случае нормальных распределений) либо медианами и квартилями (в формате Ме [Ql]). Описательная статистика качественных признаков представлена абсолютными и относительными частотами. Для сравнения двух несвязанных групп по количественным признакам применяли тест Манна-Уитни. Сравнение несвязанных групп по качественным признакам проводили с использованием теста Хи-квадрат и точного критерия Фишера. При проверке гипотез статистически значимыми результаты считали при достигнутом уровне значимости р<0,05. Анализ выживаемости осуществляли по методу Каплана-Мейера, с построением графических кривых.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В период с 2004 по 2016 гг. мы наблюдали 58 онкологических и гематологических больных в 7 стационарах Санкт-Петербурга, что составило 68% от общего числа лиц с мукормикозом. Возраст пациентов - от 3 до 74 лет (медиана - 27,5±15 лет), детей - 19 (33%, медиана возраста - 11±8 лет), взрослых - 39 (67%, медиана - 43±27 лет), мужчин - 33 (57%), женщин - 25 (43%).
Почти у всех больных мукормикоз развился после длительного пребывания в стационаре (93%, n=54). Отметим, что внутрибольничный мукормикоз развивался, в среднем, на 35 день госпитализации (медиана - 35±20 дней). У 7% пациентов наблюдали развитие внебольничного варианта мукормикоза.
Наиболее часто внутрибольничный мукормикоз развивался при острых лейкозах (70%). Реже фоновыми заболеваниями были нейробластома, лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома, апластическая анемия, анемия Фанкони, миелодиспластический синдром, миелоидная саркома и миеломная болезнь (табл. 1). У пациентов с внебольничным мукормикозом фоновыми заболеваниями были лимфогрануломатоз, во-лосатоклеточный лейкоз и миелофиброз.
Таблица 1
Фоновые заболевания у онкогематологических больных мукормикозом в Санкт-Петербурге
Нозология МКБ-10 n=58 % Внутрибольничный мукормикоз (n=54), % Внебольничный мукормикоз (n=4), %
Острый миелобластный лейкоз 24 41 44 0
Острый лимфобластный лейкоз 13 22 26 0
Лимфогрануломатоз 4 7 4 50
Неходжкинская лимфома 3 5 2 0
Хронический лимфо-лейкоз 3 5 6 0
Волосатоклеточный лейкоз Апластическая анемия 1 1 1,7 1,7 0 2 25 0
Анемия Фанкони Миелодиспластический синдром Миелоидная саркома 1 1 1 1,7 1,7 1,7 2 2 2 0 0 0
Миелофиброз Хронический миело-лейкоз 1 1 1,7 1,7 0 2 25 0
Миеломная болезнь 1 1,7 2 0
При изучении факторов риска выявили, что му-кормикоз развивался сразу после или во время проведения цитостатической полихимиотерапии (ПХТ), причем чаще после 4-5 курса ПХТ (табл. 2). Длительный агранулоцитоз в течение 1 месяца до диагностики мукормикоза отмечали у 91% больных, медиана продолжительности агранулоцитоза - 29 дней. Лимфоци-топению определяли у 88% пациентов (медиана - 30 дней). Особенности наличия факторов риска у больных внутрибольничным и внебольничным мукорми-козом представлены в таблице 2.
Таблица 2
Факторы риска развития мукормикоза у онкогематологических больных в Санкт-Петербурге
Факторы риска и фоновые состояния М= Абс 58 % Внутрибольнич-ный мукормикоз (п—54) Внебольничный мукормикоз (П—4)
Полихимиотерапия 54 93 93% 50%
Агранулоцитоз 50 на - 4 85 91% 25%
Длительностьагранулоцитоза медиана - 29 медиана - 30 медиана - 12
Лимфоцитопения 44 75 88% 0
Длительность лимфо-цитопении медиана - 30 медиана - 30 медиана - 0
Глюкокортикосте-роиды 39 66 70% 100%
Длительность приема ГКС медиана - 60 медиана - 50 медиана-100
ТКСК 26 45 44% 50%
Дни послеТКСКдо диагностирования мукормикоза медиана-127 медиана - 126 медиана - 306
Две трети больных получали глюкокортикостеро-иды (ГКС), причем 55% из них - длительно в составе иммуносупрессивной терапии, применяемой по поводу острой и/или хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Медиана продолжительности приема глюкокортикостероидов - 60 дней.
Отметим, что длительные (более 30 дней) периоды агранулоцитоза и лимфоцитопении были факторами риска развития только для внутрибольничного мукор-микоза, для внебольничного - длительное применение глюкокортикостероидов (медиана - 100 дней).
После аллогенной трансплантации стволовых кроветворных клеток (ТКСК) мукормикоз развивался у 45% пациентов. Причем преимущественно в позднем посттрансплантационном периоде (медиана дней после трансплантации, до диагностирования мукорми-коза - 127). ТКСК выполнили у 44% больных внутри-больничным и у 50% - внебольничным мукормикозом.
Кроме того, у 52% пациентов мукормикоз устанавливали через 1-225 дней после диагностики ин-
вазивного аспергиллеза. Инвазивный аспергиллез до выявления мукормикоза определяли у 48% больных внутрибольничным мукормикозом и у всех пациентов с внебольничным вариантом развития инфекции.
При исследовании отмечали, что первичный очаг поражения наиболее часто локализовался в легких (76%) и придаточных пазухах носа (14%), е единичных случаях - в костной ткани, кишечнике, коже и мягких тканях (табл. 3).
Таблица 3
Клинические варианты мукормикоза у онкогематологических больных в Санкт-Петербурге
Клинические варианты мукормикоза п—58 Внутрибольничный Внебольничный
Абс. % мукормикоз (п—54) мукормикоз (п—4)
Поражение легких 44 76 74% 100%
Риноцеребральный мукормикоз 8 14 15% 0
Поражение ЖКТ 4 7 7% 0
Поражение кожи и мягких тканей 1 2 2% 0
Поражение почки 1 2 2% 0
Поражение 2 и более органов 25 43 46% 0
Дальнейшее распространение процесса и вовлечение других органов и систем развилось у 46% пациентов с внутрибольничным мукормикозом, при внеболь-ничном мукормикозе мы наблюдали только локальную инфекцию без дальнейшего распространения.
Лихорадку выше 38,5 оС отмечали почти у всех больных (86%). При первичном поражении легких сухой кашель со скудной мокротой наблюдали у 61%. У 32% из них кашель сопровождался кровохарканьем. У чуть более половины больных имели место локальный болевой синдром (53%) и одышка (51%). Внутриболь-ничный мукормикоз протекал более тяжело: такие симптомы, как кровохарканье, легочное кровотечение и локальный болевой синдром выявили только у этой группы больных.
При первичном поражении придаточных пазух носа всех пациентов беспокоили локальные боли. Носовые кровотечения наблюдали у 73%, некроз тканей и характерный черный струп - у двух третей больных (Рис. 1). У пациентов с первичным поражением кишечника основными клиническими признаками были симптомы «острого живота», интенсивность которых постепенно нарастала.
Рис. 1. Некроз тканей («черный струп») при поражении придаточных пазух носа у пациентки с хроническим лимфолейкозом.
КТ легких проводили всем больным с поражением бронхолегочной системы (п=44). На начальных этапах заболевания у всех пациентов выявляли очагово-ин-фильтративные изменения (100%), двустороннее пора-
жение легких диагностировали у 53%, наличие гидроторакса отмечали у 53%, междолевой плеврит - у 40%, симптом «серпа» - у 25%, симптом «обратного ореола» - у 7%. У больных внутрибольничным мукормикозом одинаково часто наблюдали одностороннее и двустороннее поражение легких. Только у этой когорты пациентов описаны гидроторакс, симптомы «серпа» и «обратного ореола».
КТ придаточных пазух носа выполнили 27 больным (47%). Признаки синусита определяли у 30% из них. МРТ головного мозга проводили у 33%, у пяти человек (26%) выявили очаговые поражения.
Рис. 3. Микроскопия БАЛ у пациента с ОМЛ (окраска калькофлюором белым, х400).
У 61% пациентов получен рост культуры микро-мицетов: Rhizopus spp. (36%), Rhizopus oryzae (3%), Rhizopus arrhizus (3%) и Rhizopus microsporus (5%), Rhizomucor spp. (14%) и Rhizomucor pusillus (14%), Lichtheimia coijmbifem (17%), а также Mucor spp. (8%) (Рис. 4). С помощью молекулярно-генетической иден-
тификации диагноз «мукормикоз» был подтвержден у 12 больных (33%).
Возбудителями внутрибольничного мукормикоза были Rhizopus spp. (30%), Lichtheimia cor)/mbifera (18%), Rhizomucor pusillus (15%), Rhizomucor spр. (15%), Mucor spp. (9%), Rhizopus microspores (6%), Rhizopus oryzae (3%), Rhizopus arrhizus (3%). Этиологическими агентами у больных внебольничным мукормикозом были Rhizopus spp. (75%) и Rhizomucor spр. (25%).
Рис. 2. КТ органов грудной полости больного мукормикозом на фоне ОМЛ.
С целью идентификации возбудителя заболевания проводили забор материала из очагов поражения для микологического изучения. Исследовали следующие биосубстраты: мокроту, промывную жидкость из бронхов, плевральную и спинномозговую жидкость, промывные воды придаточных пазух носа, биоптаты. Наличие несептированного мицелия, ветвящегося под прямым углом, при прямой микроскопии отмечали у 100% обследованных больных (Рис. 3).
Рис. 4. Этиология мукормикоза у онкогематологических больных в Санкт-Петербурге.
Гистологическое исследование проводили у 35 больных (60%). Исследование биопсийного или послеоперационного материала было выполнено у 71% из них. Диагноз подтвержден по данным аутопсии у 29%.
Рис. 5. Гистологическое исследование ткани легкого у больного апластической анемией. PAS-реакция (х600).
Визуализируются широкие нити несептированного мицелия.
Антимикотическую терапию проводили 76% больным (n=44, внутрибольничный мукормикоз - 91%, внебольничный - 9%), у 24% пациентов диагноз был установлен посмертно. У 20 человек применение анти-микотиков сочетали с хирургическим лечением (внутрибольничный мукормикоз - 95%, внебольничный - 5%). Выполняли синусотомии (40%), некрэтомию кожи и мягких тканей (20%), лобэктомии (15%), резекцию кишечника (15%), резекцию ребер (5%), а также нефроэктомию (5%).
В качестве стартовой антимикотической терапии наиболее часто назначали липидный комплекс амфо-терицина В (АмВ) (3-5мг/кг/сутки) - у 55% больных и АмВ деоксихолат (1-1,5 мг/кг/сутки) - у 45% (табл. 4). По достижении клинического эффекта 66% пациентов получали позаконазол (800 мг/сутки). У 48%
больных монотерапия антимикотиками была малоэффективной, в связи с чем потребовалось применение эхинокандинов (каспофунгин, микафунгин). Комбинированную антимикотическую терапию получали 54% пациентов (каспофунгин и АмВ, каспофунгин и липидный комплекс АмВ, каспофунгин и позакона-зол, липидный комплекс АмВ и позаконазол). Медиана продолжительности антимикотической терапии составила 72 дня (±20 дней) комбинированной - 24 дня (±14 дней).
Таблица 4
Антимикотическая терапия мукормикоза у онкогематологических больных в Санкт-Петербурге
Антимикотические препараты п=44 Внутриболь- ничный мукормикоз (п=40) Внебольничный мукормикоз (п=4)
Абс. %
Позаконазол 29 66 63»% 100%
Липидный комплекс амфотерицина В 24 55 55»% 50%
Каспофунгин, микафунгин 21 48 48% 50%
Амфотерицин В деоксихолат 20 45 50% 0
Комбинированная терапия 25 54 52% 50%
Медиана продолжительности общего курса антимикотической терапии 72 дней (±20 дней) 71±17дней 115±27 дней
Общая выживаемость всех наблюдаемых нами онкогематологических больных мукормикозом (п=58) в течение 3 месяцев составила 45%, в течение 12 недель: внутрибольничным - 42%, внебольничным - 100%. Выживаемость онкогематологических больных вну-трибольничным мукормикозом, получавших специфическую антимикотическую терапию в течение 12 недель, составила 60% (24 из 40) (Рис. 6). Медиана продолжительности жизни онкогематологических пациентов с мукормикозом составляет 2 месяца, внутри-больничным - 1 месяц, внебольничным - 9,5 месяцев.
Ргоролоп ^юмп^ о Сотлев? + "' - * г ■ м ЕУСШЙе солапмп: VI 01 = 0
"'Г '
1
о
•--1 - 1
Рис. 6. Общая выживаемость онкогематологических больных с мукормикозом в течение 3 месяцев, получавших антимикотическую терапию (п=44). Группа 1 - внутрибольничный мукормикоз (п=40), группа 0 -внебольничный мукормикоз (п=4).
Установлено, что выживаемость онкогематоло-гических больных внутрибольничным мукормико-зом достоверно снижают длительный агранулоцитоз (р=0,013), длительное применение глюкокортико-
стероидов (р=0,05), распространенный (диссемини-рованный) мукормикоз (р=0,0001), кровохарканье (р=0,001). Достоверно улучшают прогноз внутриболь-ничного мукормикоза ремиссия основного заболевания (р=0,013), а также применение комбинированной антимикотической терапии (р=0,05).
ОБСУЖДЕНИЕ
Мукормикоз - тяжелая инфекция, преимущественно развивающаяся у онкогематологических больных, причем его распространенность среди данной категории пациентов прогрессивно растет. Эти данные подтверждаются проспективными международными исследованиями [10-12]. В Санкт-Петербурге, по результатам нашего исследования, также наблюдается рост случаев мукормикоза у иммунокомпрометированных пациентов с онкологическими и гематологическими заболеваниями. Если в начале столетия мы регистрировали 1 случай мукормикоза в 1-2 года, то в начале десятилетия это число уже было более десятка в год.
В ряде европейских исследований продемонстрировано, что мукормикоз развивается преимущественно у больных гемобластозами [12-14], причем основными фоновыми заболеваниями являются острые лейкозы [15-17]. РеШккоз а! а1. в 2012 показали, что частота мукормикоза у пациентов с ОМЛ и перенесших аллогенную ТКСК увеличилась с 0,9% до 2% [2]. Мы также наблюдали, что острые лейкозы являются основными фоновыми заболеваниями - 63% всех больных гемобластозами, причем на фоне острых лейкозов достоверно чаще развивается внутрибольничный му-кормикоз (70% У8 0, р=0,0001).
АПоша^и А. в 2009 г. отмечал, что у иммуноком-прометированных пациентов мукормикоз развивался после длительного пребывания в стационаре - более 3 недель [18]. При этом нозокомиальный мукормикоз был связан с массивной нагрузкой микромицетами верхних дыхательных путей в результате ремонта и строительных работ стационаров, загрязнения воздушных фильтров или с обнаружением спор грибов на перевязочном материале, внутривенных катетерах и т.д. [18-20]. Среди обследованных нами больных вну-трибольничный мукормикоз развивался у 93%, средняя продолжительность пребывания в стационаре до диагностирования мукормикоза составила 35 дней.
По данным клинических и экспериментальных наблюдений, посвященных мукормикозу, основным фактором риска, играющим решающую роль в патогенезе заболевания, являются повреждения грануло-цитов (качественные и количественные) и нарушение фагоцитарного звена иммунного ответа [21]. Наше исследование подтвердило, что внутрибольничный мукормикоз чаще развивался у больных во время или непосредственно после полихимиотерапии, на фоне длительного агранулоцитоза (медиана - 30 дней). Отметим, что основным фактором риска развития му-кормикоза у пациентов с внебольничной формой было длительное применение глюкокортикостероидов (медиана дней - 100).
Анализ результатов проведенного нами исследования, а также данные литературных источников позволяют говорить о том, что наиболее частой клинической формой как для внутрибольничного, так и внебольничного мукормикоза у онкогематологиче-
ских больных является поражение легких (50-61%) [2, 12,13]. Почти у половины пациентов с внутрибольнич-ным мукормикозом (46%) мы наблюдали распространение инфекции из очага поражения, в то же время, у больных внебольничным мукормикозом инфекция оставалась локальной.
Диагностика мукормикоза требует многократного исследования лабораторного материала из очагов поражения, что часто трудновыполнимо ввиду тяжести состояния пациентов. Из обследованных нами больных посмертно диагностировали мукормикоз у 24%. Согласно Европейским исследованиям, устанавливали мукормикоз по данным аутопсии в 18-20% случаев [10, 11]. При прямой микроскопии, во всех наблюдаемых нами случаях, обнаруживали широкие нити несеп-тированного мицелия. Культуральное исследование было позитивным у 61% онкогематологических больных инвазивным микозом. В то же время, согласно зарубежным данным, выделить мукормицеты в культуре удавалось до 75% всех пациентов [10-12].
В результате микологического обследования нами выявлен широкий спектр возбудителей мукормикоза у онкогематологических больных. Возбудителями вну-трибольничного мукормикоза преимущественно были представители рода Rhizopus (42%) и Rhizomucor зрр. (30%), а также Lichtheimia mijmbifem (18%). Спектр возбудителей сходен с аналогичными данными опубликованных европейских исследований [10, 11, 18].
Согласно современным международным рекомендациям, обязательными условиями успешного лечения мукормикоза у онкогематологических больных являются ранняя высокодозная противогрибковая терапия в сочетании с активным хирургическим удалением пораженных тканей, а также устранение или уменьшение выраженности факторов риска (контроль основного заболевания, коррекция нейтропении, отмена ГКС и пр.) [22].
В Санкт-Петербурге, в качестве стартовой антими-котической терапии, более чем у половины больных применяли липидный комплекс амфотерицина В, причем одинаково часто в обеих группах. Амфотерицина В деоксихолат использовали только у больных внутри-больничным мукормикозом. Комбинированную анти-
микотическую терапию назначали одинаково часто при внутрибольничном и внебольничном мукормико-зе. Анализ зарубежных данных показал, что липидные формы амфотерицина В применяют у 70-80% пациентов с мукормикозом, комбинированную антимикоти-ческую терапию - у 30-45% [10,18].
Согласно зарубежным исследованиям и нашим наблюдениям, мукормикоз остается заболеванием с высокой летальностью. По результатам анализа случаев мукормикоза Antoniadou A. (2009 г.), летальность больных внутрибольничным мукормикозом составила 40% [18]. Согласно нашему исследованию, летальность больных внутрибольничным мукормикозом, получавших антимикотическую терапию, была также 40%. Мы не можем не отметить положительной тенденции при сравнении данных предыдущих лет [23]. Такую же тенденцию можно проследить и в зарубежных публикациях [2, 4, 5].
ВЫВОДЫ
У 93% больных мукормикоз выявили после длительного пребывания в стационаре (медиана дней -30).
Основные фоновые заболевания у пациентов с внутрибольничным мукормикозом - острые лейкозы (70%), факторы риска: агранулоцитоз - 91% больных (медиана продолжительности - 29 дней), лимфоцито-пения - 88% (медиана - 30 дней), а также применение глюкокортикостероидов - 70% (медиана - 60 дней).
Основная локализация внутрибольничного мукор-микоза - легкие (74%) и околоносовые пазухи (15%), поражение >2 органов выявили у 46% пациентов.
Основные возбудители нозокомиального мукорми-коза - Rhizopus spp. (42%) и Rhizomucor spp. (30%).
Антифунгальную терапию применяли у 76% больных (91% из них - с внутрибольничным мукормикозом); хирургическое лечение - у 35% (95% из них - с внутрибольничным мукормикозом).
Выживаемость в течение 12 недель у пациентов с внутрибольничным мукормикозом составила 60%. Положительные прогностические факторы - ремиссия основного заболевания (р=0,013) и комбинированная антифунгальная терапия (р=0,05).
ЛИТЕРАТУРА
1. Klimko N., Kozlova Y., S. Khostelidi, et al. The burden of serious fungal diseases in Russia. Mycoses. 2015; 58 (S5): 58-62.
2. Petrikkos G., Skiada A., Drogari-Apiranthitou M. Epidemiology of mucormycosis in Europe. Clin Microbiol. Infect. 2014; 20 (6): 67-73.
3. Ibrahim A.S., Edwards J.E. Jr, Bryant R., Spellberg B. Economic burden of mucormycosis in the United States: can a vaccine be cost-effective? Med Mycol. 2009; 47 (6): 592-600.
4. Hammond S.P., Baden L.R., Marty F.M. Mortality in hematologic malignancy and hematopoietic stem cell transplant patients with mucormycosis, 2001 to 2009. Antimicrob. Agents Chemother. 2011; 55: 5018-5021.
5. Zilberberg, et al. Hospital days, hospitalization costs, and inpatient mortality among patients with mucormycosis: a retrospective analysis of US hospital discharge data BMC Infectious Diseases. 2014; 14: 310.
6. De Pauw B., Walsh J., Donnelly J.P., at al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group / CID. 2008; 46:1813-1821.
7. Segal В.Н., Herbrecht R., Stevens D.A., at al. Defining responses to therapy and study outcomes in clinical trials of invasive fungal diseases: Mycoses Study Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer Consensus Criteria/ CID. 2008; 47: 674-683.
8. Prevention of hospital-acquired infections. A PRACTICAL GUIDE, 2nd edition. ^-Bo:World Health Organization 2002: 203 р.
9. Авдеев С.Н., Белобородов В.Б., Белоцерковский Б.З. и др. Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации. М., 2016: 128 c. [Avdeev S.N., Beloborodov VB., Belotserkovskiy B.Z. i dr. Nozokomialnaya pnevmoniya u vzroslyih. Rossiyskie natsionalnyie rekomendatsii. M., 2016: 128 c.]
10. Skiada A., Pagano L., Groll A., et al. European Confederation of Medical Mycology Working Group on Zygomycosis. Zygomycosis
in Europe: analysis of230 cases accrued by the registry of the European Confederation of Medical Mycology (ECMM) Working Group on Zygomycosis between 2005 and 2007. Clin. Microbiol. Infect. 2011; 17 (12): 1859-67.
11. Petrikkos G., Skiada A., Lortholary O., et al. Epidemiology and clinical manifestations of mucormycosis. Clin. Infect. Dis. 2012; 54 (1): 23-34.
12. Lanternier F., Dannaoui E., Morizot G., et al. A global analysis of mucormycosis in France: the RetroZygo Study (2005-2007). Clin. Infect. Dis. 2012; 54 (1): 35-43.
13. Pagano L., Fianchi L., Leone G. Fungal pneumonia due to molds in patients with hematological malignancies. J. Chemother. 2006; 18 (4): 339-52.
14. Bitar D., Van Cauteren D., Lanternier F., et al. Increasing incidence of zygomycosis (mucormycosis), France, 1997-2006. Emerg. Infect. Dis. 2009; 15: 1395-401.
15. Neofytos D., Horn D., Anaissie E., et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal infection in adult hematopoietic stem cell transplant recipients: analysis of Multicenter Prospective Antifungal Therapy (PATH) Alliance registry. Clin. Infect. Dis. 2009; 48: 265-73.
16. Garcia-Vidal C., Upton A., Kirby K.A., Marr K.A. Epidemiology of invasive mold infections in allogeneic stem cell transplant recipients: biological risk factors for infection according to time after transplantation. Clin. Infect Dis. 2008; 47: 1041-50.
17. Kontoyiannis D.P., Marr K.A., Park B.J., et al. Prospective surveillance for invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients, 2001-2006: overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET) Database. Clin. Infect. Dis. 2010; 50 (8): 1091-100.
18. Antoniadou A. Outbreaks of mucormycosis in hospitals. Clin. Microbiol. Infect. 2009; 15 (5): 55-9.
19. Rammaert B., Lanternier F., Zahar J.R., et al. Healthcare-associated mucormycosis. Clin. Infect. Dis. 2012; 54 (1): 44-54.
20. Duffy J., Harris J., Gade L., et al. Mucormycosis outbreak associated with hospital linens. Pediatr. Infect. Dis. 2014; 33 (5): 472-6.
21. Ibrahim A.S., SpellbergB., Walsh T.J., Kontoyiannis D.P. Pathogenesis of Mucormycosis. Clin. Infect. Dis. 2012; 54 (1): 16-22.
22. Tissot F., Agrawal S., Pagano L., et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica. 2017; 102 (3): 433-444.
23. Klimko N.N., Khostelidi S.N., Volkova A.G., et al. Mucormycosis in haematological patients: case report and results of prospective study in Saint Petersburg, Russia. Mycoses. 2014; 57: 91-96.
Поступила в редакцию журнала 16.06.2017 Рецензент: М.А. Шевяков
