Внегастральные проявления инфекции Helicobacter pylori у детей: гипотезы или реальность?

Терещенко С.Ю.; Каспаров Э.В.; Афанасьева Т.В.

С.Ю. Терещенко, Э.В. Каспаров, Т. В. Афанасьева

ВНЕГЛСТРЛЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI У ДЕТЕЙ: ГИПОТЕЗЫ ИЛИ РЕАЛЬНОСТЬ?

Инсппут медицинских проблем Севера СО РАМН. Красноярская государственная медицинская академия, г. Красноярск. РФ

Уже более 20 лет гастроэнтерология пережива- вой, продуцирующей уреазу бактерии — Htlico-ет период, который и полной мере можно обозна- bacitr pylori (HP). В 1983 г. австралийские ученые чип. как эпоху спиралевидной, кисл ото устои ч и • Robin Warren и Barry Marshall описали неидентифи-

цированные к тому времени изогнутые бактерии на эпителии желудка и доказали их связь с ант-ральным гастритом и пептическими изъязвлениями [1]. Научное сообщество встретило открытие довольно настороженно, авторитетный медицинский журнал «Lancet» после дублирования экспериментов в Великобритании опубликовал статью B.J. Marshall и J.R. Warren [2]. В настоящее время ежегодно в мире публикуется более 1000 работ, так или иначе связанных с бактерией HP, ее ролью в патогенезе различных заболеваний, в том числе и у детей, созданы международные и отечественные согласительные документы по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с хронической HP-инфекцией у детей [3—5] и взрослых [6, 7].

Считается, что по меньшей мере 50% человеческой популяции инфицировано HP, а распространенность инфицированности в наибольшей степени зависит от социально-экономических факторов, увеличиваясь в развивающихся странах в сравнении с развитыми и в малообеспеченных слоях населения в сравнении с достаточно состоятельными. Так, П.Л. Щербаков [8], суммируя данные эпидемиологических исследований, указывает, что степень обсе-мененности HP у детей школьного возраста в среднем составила 4,2% в Бельгии, 28,9% в Италии, 56% на островах Океании, 80,6% в Бенине, 84% в Индии, а в странах Восточной Европы от 63% в Чехии до 96% в Албании. В России уровень инфицированно-сти детей определяется в пределах 60—70%.

Доказанной считается связь HP-инфекции с такими заболеваниями, как хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, лим-фома и аденокарцинома желудка. Однако у многих инфицированных детей отсутствуют какие-либо клинические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, даже если имеются морфологические признаки хронического активного гастрита [4, 5, 9], хотя и есть ограниченные свидетельства такой связи [10, 11]. Во всяком случае, не существует убедительных доказательств связи синдрома рецидивирующих болей в животе у детей как с морфологическими признаками гастрита, так и с инфицированностью HP, за исключением случаев с наличием у ребенка язвенной болезни 12-перстной кишки [4, 5].

В значительном числе наблюдений даже при верифицированном язвенном дефекте у детей отсутствуют признаки инфицированности НР [12]. Так, Y. Elitsur и Z. Lawrence [13] нашли доказательства HP-инфекции только у 27% детей с язвенной болезнью 12-перстной кишки. Таким образом, инфицированность HP является важнейшим из известных доказанных факторов поражения слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта у детей, однако ее связь с ближайшими и отдаленными клиническими проявлениями (в частности, риском развития опухоли желудка у взрослых) требует дополнительного изучения.

Именно вышеперечисленным объясняется достаточно осторожный подход ведущих экспертов к показаниям по обследованию и эрадикации HP у детей как в Европе (ESPGHAN [5]), так и в Северной Америке (NASPGHAN [4]). Особенно взвешенным, на наш взгляд, должен быть подход к показаниям в странах с высокой распространенностью HP-инфекции, поскольку расширение поводов к обследованию и лечению может привести к неоправданно высокому использованию антибактериальных препаратов у детей, что имеет свои отрицательные стороны как для отдельного ребенка, так и для популяции в целом. Впрочем, данное положение является дискутабельным, требует дополнительных исследований и обсуждения, тем более что у молодых взрослых пациентов с наличием признаков диспепсии и отсутствием «тревожных симптомов» наиболее признанным является подход «test and treat» — эрадикация после неинвазивного подтверждения HP-инфицированности без необходимости гастроскопии [7].

В согласительном документе Европейской рабочей группы по изучению HP [5] у детей указывается, что хроническая HP-инфекция у детей не имеет специфической клинической картины, имея в виду гастроинтестинальные симптомы. Однако с начала 90-х годов в медицинской литературе появляются данные о связи инфицированности HP с самыми разнообразными клиническими состояниями, не связанными напрямую с желудочно-кишечным трактом [3, 14]. В англоязычной литературе употребляется несколько собирательных понятий такой связи — «extradigestive manifestations of HP», «extra-intestinal clinical manifestations of HP», «HP and organ systems outside of the gastrointestinal tract», «extragastric disorders of HP». Некоторые из этих состояний в наибольшей степени касаются именно детской популяции.

Суммируя данные литературы, мы выделили состояния, причинно-следственная связь которых с инфекцией HP высоковероятна, поскольку основана на крупных, хорошо организованных эпидемиологических исследованиях, и гипотетические связи, часто основанные на небольшом количестве клинического материала.

К первой группе относятся следующие состояния:

1) дефицит железа (ДЖ) и железодефицитная анемия (ЖДА) [15—20];

2) задержка роста у подростков, низкие значения конечного роста [21, 22].

Ко второй группе описанных в литературе связей мы отнесли:

1) синдром внезапной смерти грудного ребенка [23, 24];

2) кожные заболевания — хроническая крапивница [25, 26], атопический дерматит [27], бляшеч-ная экзема [28], очаговая алопеция (не подтверждено последними исследованиями [29]), розацеа,

С.Ю. Терещенко, Э.В. Каспаров, Т.В. Афанасьева

65

синдром Свита, псориаз, хотя доказательств крайне недостаточно [30];

3) васкулопатии: атеросклероз [3,14], первичный синдром Рейно, но доказательств недостаточно [31], мигрень, но доказательств также недостаточно [32];

4) аутоиммунные заболевания: геморрагический васкулит [33], синдром Шегрена [34], гипотиреоз [35], тромбоцитопеническая пурпура [36] — исследования основаны на небольшом количестве наблюдений;

5) диабет — к настоящему времени доказательств причинно-следственной связи нет, но можно говорить о большей вероятности инфицирован-ности НР с ростом стажа диабета и ухудшением контроля над заболеванием [3, 37];

6) кариес [38], пародонтоз [39] — последние исследования не подтверждают первоначальные гипотезы.

Указанный список не является полным, существуют и другие описанные связи, основанные в основном на отдельных клинических наблюдениях или небольшом количестве обследованных.

Первые сообщения о связи инфекции НР с ДЖ были основаны на описании единичных случаев успешного излечении «рефрактерной» ЖДА после эрадикации НР [40]. В дальнейшем были проведены популяционные исследования, в значительной мере подтверждающие первоначальную гипотезу [18, 41]. В одном из недавних тщательно спланированных исследований [42] было показано, что у коренных жителей Аляски (в основном у подростков-девочек, в возрасте до 20 лет) значительно чаще наблюдается ДЖ, определенный по уровню сывороточного ферритина, чем у основной части жителей США, при том что жители Аляски традиционно употребляют больше пищи, богатой железом. Одновременно у них же был выявлен значительно больший процент серопозитивных по НР лиц (78% у 14-летних) и корреляция между уровнем ферритина и титром антител против НР.

Основными особенностями ЖДА при НР-инфек-ции являются следующие [43, 44]:

1) многие из пациентов не имеют гастроинтес-тинальных клинических симптомов. ЖДА развивается не у всех инфицированных, а чаще у подростков-девочек и редко у детей до 12 лет [45];

2) не определяются геморрагические повреждения слизистой оболочки и скрытые потери крови через желудочно-кишечный тракт стандартными лабораторными тестами [44];

3) нет убедительных доказательств участия недостаточного потребления либо всасывания железа;

4) НР-ассоциированный гастрит — единственная патологическая находка при наличии документированной анемии;

5) анемия частично рефрактерна к стандартной терапии препаратами железа. В то же время, как справедливо отмечает П.А. Воробьев [46], полной

рефрактерности к препаратам железа при классической ЖДА практически не встречается;

6) эрадикация HP даже без дополнительной терапии препаратами железа может приводить к исчезновению анемии и нормализации обмена железа.

Основными гипотезами патогенеза ЖДА при HP-инфекции являются следующие [43, 44]:

1) активный захват железа бактериями в форме лактоферрина, в результате чего происходит своеобразная «секвестрация» железа и быстрое выведение его из циркуляции вследствие чрезвычайно быстрого размножения и обновления интра-гастрального пула HP, что приводит к нарушению баланса между поступлением железа и потребностью в нем [45]. Это одна из наиболее часто упоминаемых гипотез, однако она не объясняет относительно редкое наличие анемии в общей популяции. Вероятно, имеет место несоответствие потребления и потребности только в определенных группах (подростки-девочки) и/или при наличии неизученных к настоящему времени дополнительных факторов. Так, например, частота анемии у девочек-подростков в Индии составляет 34,5% [47], а распространенность HP-инфицированности — 84% (цит. по П.Л. Щербакову [6]);

2) конкурентное связывание железа, аскорбиновой кислоты и других витаминов бактерией в качестве необходимых факторов роста [48]. Недавно было выявлено снижение уровня витамина C в крови и желудочном секрете у детей, инфицированных HP, что коррелировало с выраженностью гастрита [49];

3) мальабсорбция железа вследствие воспаления слизистой оболочки 12-перстной кишки и желудка, повышение интрагастрального pH;

4) анемия, связанная с плохо диагностируемыми микропотерями крови через желудочно-кишечный тракт;

5) перераспределительная анемия хронического воспаления, связанная с активацией макрофагов печени и селезенки.

Значительное количество публикаций посвящено связи HP-инфицированности и задержки роста у детей, в основном подросткового возраста. Так, французскими исследователями показано, что хроническая HP-инфекция встречается у более чем 50% детей, обратившихся по поводу задержки роста, тогда как общая распространенность HP-инфи-цированности у детей во Франции значительно ниже [50]. В другом исследовании, проведенном в Англии, выявлена связь задержки роста с HP только в одной возрастно-половой группе — у девочек-подростков [21]. Исследование, проведенное в Италии, показало более низкие показатели стадиомет-рии у HP-инфицированных детей в возрастной группе 8,5—14 лет по сравнению с неинфицированными [51]. Недавнее проспективное (2,5 года) исследование L.E. Bravo et al. [22] показало задержку роста у подростков, впервые инфицированных HP в пери-

од наблюдения. Интересными представляются данные, полученные L. J. Murray et al. [52] в крупном эпидемиологическом исследовании, — средний рост женщин (но не мужчин), инфицированных HP, меньше на 0,85 см по сравнению с неинфицирован-ными, причем в работе была сделана поправка на возраст и социальный статус.

Основная особенность задержки роста при HP-инфекции — более частое выявление в группе подростков, по всей вероятности у девочек чаще, чем у мальчиков, и отсутствие других видимых причин для такой задержки. Возможными механизмами связи задержки роста у подростков с HP-ин-фекцией (гипотезы) являются следующие:

1) наличие латентного и клинически значимого ДЖ (ЖДА) при инфицированности HP. Такая связь, в частности, была показана в южно-корейском исследовании [53]. Однако проведенное исследование не свободно от недостатков дизайна, в частности, не учитывалась одна из наиболее частых причин субнормального роста у детей — скрытая глютеновая энтеропатия, также сопровождающаяся ДЖ, в частности, не определялись антитела к глютену, трансглутаминазе. В то же время небольшое (30 детей) проведенное исследование выявило высокий процент субнормального роста при HP-инфекции, но ни одного случая анемии [54]. Возможно, большее значение в русле указанной гипотезы имеет сидеропения, а не ЖДА;

2) персистирующие диспептические симптомы, ведущие к нарушениям питания;

3) иммунный ответ на хроническую инфекцию может быть связан с продукцией цитокинов, замедляющих темпы роста (ИЛ8);

4) токсическое действие продуктов жизнедеятельности бактерии;

5) имеет место простая ассоциация между большим распространением инфекции в определенных социальных группах, имеющих дополнительные факторы задержки роста (плохое питание, курение и др.). В исследованиях, посвященных связи HP с различными состояниями вообще и с задержкой роста в частности, обязательно должны быть учтены социально-экономические факторы, что было сделано не во всех приведенных выше работах, однако D. Ertem и E. Pehlivanoglu [55] показали, что ретардация роста у детей при инфицированнос-ти HP не зависит от социальных факторов.

Необходимо отметить, что все перечисленные факторы патогенеза ЖДА и задержки роста у детей при HP-инфекции являются лишь гипотезами, требующими строгих доказательств причинно-следственной связи в соответствии с принципами «evidence based medicine» — медицины, основанной на доказательствах. Северо-Американская педиатрическая Ассоциация гастроэнтерологии и питания (NASPGHAN) не рекомендует рутинное обследование на наличие HP детей с недостаточным ростом [4]. Еще в большей степени это касается других

возможных внегастроинтестинальных проявлений хронической НР-инфекции.

Особенно бурную дискуссию вызвали предположения о связи НР и синдрома внезапной смерти грудного ребенка (СВГР) — наиболее частой причины постнатальной смертности детей в развитых странах. Вообще инфекционные или инфекцион-но-токсические причины часто упоминаются в качестве возможных причин СВГР (наряду с такими факторами, как курение матери, социальный статус, отсутствие грудного вскармливания, вакцинация, инфекции, аритмии, метаболические расстройства, положение во время сна и др.). Первые предположения были основаны на эпидемиологических параллелях — наличии общих сопутствующих факторов первичного инфицирования НР у детей раннего возраста и СВГР [56]. Дальнейшее развитие гипотезы было связано с частым выявлением фрагментов НР методом ПЦР в аутопсийных образцах желудка и трахеи у детей с СВГР. Было высказано предположение об увеличенном поступлении аммиака в системный кровоток и повышенной продукции ИЛ10, вызывающего глубокий сон при первичном инфицировании НР и возможной колонизации верхних дыхательных путей с продукцией аммиака из мочевины [57]. В этой связи интересны данные о дополнительном патогенном влиянии продукции аммиака НР во время печеночной энцефалопатии при циррозах печени и необходимости проведения эради-кации в этом случае [58]. Тем не менее недавно опубликованный в журнале «Бадеек обзор, посвященный указанной проблеме, свидетельствует о том, что к настоящему времени нет убедительных научных данных о связи НР и СВГР в основном из-за небольшого количества клинических данных и недостатков дизайна проведенных исследований [23].

Определенный интерес для общепедиатрической практики представляют сообщения о связи инфицированности НР с некоторыми частыми заболеваниями кожи аллергической (атопический дерматит) и условно аллергической природы (хроническая крапивница). Так, в публикации японских авторов сообщается об улучшении клинической картины при атопическом дерматите после успешной эрадикации НР [59]. В нескольких опубликованных работах представлены данные о связи НР-инфекции и хронической крапивницы, прури-го, бляшечной экземы [25]. В то же время положительной эффект антимикробной терапии при этих заболеваниях выявляется далеко не всегда и может зависеть от успешности эрадикации НР [25]. В качестве возможных патогенетических механизмов описанной связи могут обсуждаться увеличение всасывания аллергенов, неспецифическая стимуляция провоспалительными цитокинами, стимуляция продукции гистамина тучными клетками, продукция специфического ^Е, описана связь хрони-

СЛО. Тср«чцеико, Э.В. Каспаров, Т.Н. Афанасьева

67

ческой крапивницы и пруриго с экспрессией бактерией специфического антигена 44-К (26). Для подтверждения или опровержения высказанных гипотез требуются дополнительные исследования, как справедливо указывается в работе Д. 8Ыо1ап1 е! а1. [26], посвященной связи инфекции НР и различных заболевании кожи.

Следует упомянуть и об активно обсуждаемой терапевтами гипотезе возможного участия НР н формировании атероматозных бляшек в результате индукции атерогенеза с последующим развитием ишемической болезни сердца [3, 60). Были даже предположения о прямом участии антигенов НР в инициации атеросклероза, однако последние корректно проведенные исследования не подтверждают первичные данные о наличии фрагментов НР в атероматозио измененных сосудах [61).

В заключение хотелось бы отметить, что в настоящем обзоре мы не ставили перед собой цели окончательного ответа па указанный в его назва-

нии вопрос, тем более что для большинства описанных связей (может быть, за исключением ЖДЛ и задержки роста) крайне необходимо проведение дополнительных исследований с достаточным количеством клинического материала [62]. К сожалению, популяция российских детей не очень удачный объект для изучения связи НР с различными заболеваниями в связи с высокой НР-инфици-ровапностью и высокой вероятностью систематической ошибки. Такое изучение должно проводиться в странах с низкой распространенностью инфек-ции. Исключением могут быть исследования у детей младшего возраста и в области различных детерминант патогенности НР. Тем не менее мы считаем, что информированность педиатров в этой области научного поиска имеет определенное значение, и наше сообщение, в котором мы постарались представить последние, часто неоднозначные данные, будет полезно широкому кругу практикующих врачей.