CC BY
74
Ю.Л. МИЗЕРНИЦКИЙ, профессор, д.м.н., ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России
ВНЕБОЛЬНИЧНЫЕ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ:
ОПТИМАЛЬНЫЙ ВЫБОР АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ
В статье рассматриваются современные представления о внебольничной пневмонии у детей в свете
принятой в 2001 г. Российским респираторным обществом научно-практической программы «Внебольничная пневмония у детей (распространенность, диагностика, лечение и профилактика)».
Обсуждаются проблемы выбора практикующим врачом-педиатром оптимального антибиотика, которым, по последним данным об этиологии заболевания в России, все чаще становится макролид.
Ключевые слова: дети, внебольничная пневмония, антибио-тикотерапия
Острые респираторные инфекции (ОРИ) - наиболее частые заболевания у детей, особенно в первые годы жизни. Именно этим определяется их медицинская и социальная значимость. В РФ болезни органов дыхания у детей в возрасте 0-17 лет занимают третье место в структуре причин смерти после внешних причин и пороков развития [1, 2].
ОРЗ - этиологически разнородная группа инфекций со сходными клиническими характеристиками в виде воспаления слизистых оболочек респираторного тракта [2]. Наиболее серьезную проблему составляют инфекции нижних дыха-
Рисунок 1. Научно-практическая программа «Внебольничная пневмония у детей (распространенность, диагностика, лечение и профилактика)» (Москва, 2011 г.)
к РАМН, ярофе«ор А. Г. Чучалнч
профонвр Д, Н. I профессор ,х IL и,
RH. и. к. Волгой Н К. I. М к.мфншшсЛ Ю..П *. и, М*|ц.'|н» ф. К.
Эксперт; AÄaiyjKin А Е- (ДнгнрШИгпмнюО. Аллршмю n Е. IL (Москм), AinmiKHii Ю. Г (Кием), Лшсрма Н. К. (Яроглмиь), БапигаргАкни В И (ЧипХ Бойцам Ч К, (С.-ГСс тгрйург), Ю. К. (Днпфопгтрокк). fcotuapi, Г. II. (ILu
дивоспж), IkiritiriKbitLi lt. В. (Минск), Нагм.ц.г«а £ И. (Ир-
кугте), ВсяРмоккиА И, Ii (Miuk-k), На1ищ И К. (Mocuu), Ген ilc Н- Л (Москва), Дгпюс Л. А (Кишинев), Дроиои II А: (Москва). Л*« Е. Д (Лнсироппровгк), F.p^Kiiu И. Н. (Тверь), Зибплто» ежих Т. В. (Б,№гс«*испс*>, Илкнхои Н, А, (Крэсиалрск). Ксшгв НИШм Т. И. (Туда), Kimmen Л. а (Сыолгнгк), Коидприн* Е. Г. СНемКФчГжрскУ Л впила F, Л (НмИфЗДСик), Мл1.1;исник J) Г (Клеи), Ммдшнем Т. Г (Канань). Мялмс« к Б. (Москва), Мл всров Ф К. (lUiiHivyjHTBK). Мельникова II. М, (ЯрОСЛМЛЬ), Ме-щфлкия И. В. (Ннжнпйрижн), MirjppiiiiitKitii Ю. Л. iMwm), Мощи Н А(Самара), Нерспна А. Ф, (Вирам*), Одинен. Ю. П (Хармав), О.Щ|Юшп> 0 М. (Сургут), Побсдинскви Н, С (Иваново). Пкпммм С-. С (Mann), Прохоров Е. В. (Домщ*), Рсиш№ и El, Ц. (Мш им). Рсмшим» О. А. (4r,w6wicii>. Рыякин А И. (Иваново). Савнзш Н В, (Я»у1п). Самситши Г. А. (М^иваК Серед* Е, Н. (Миске). Синапса* Т В (Ижевск), Скикпва М- А. (Оренбург), Cuöi-iXIU Н. А. (Москва). Сорока И, Д. (С-Пгпрбурт), Горикяна Е. В. (Москва), СНМЧШ Т. В. {Москва), Titohchki В. К. (Москва), Умжбйе» К. А. (Бишхн), Vivimta А. Ii. (Челнйиягк), Федоров А. М. (Ммкн). ФаАтуллина Р. М.(Уфа), Шрыгова С. А. {F.KJiirpiinOvpr), Чгауриав М М, (Рветима-Доиу), Шаблон Н И. (C-flmpilypt). IIIilikd В. It.(btaTejimifiypi).
тельных путей, особенно пневмонии, что побудило ведущих экспертов страны разработать научно-практическую программу «Внебольничная пневмония у детей (распространенность, диагностика, лечение и профилактика)» (2011), фактически являющуюся практическим формуляром для практикующих педиатров (рис. 1). Данная программа была разработана под руководством академика РАМН, профессора А.Г. Чучалина большим коллективом экспертов - ведущих специалистов в области детской пульмонологии в РФ. Координаторами проекта выступили профессора Н.А. Геппе, Н.Н. Розинова, И.К. Волков, ЮЛ. Мизерницкий, Ф.К. Манеров, а сама программа была принята Российским респираторным обществом в ноябре 2010 г. и рекомендована к широкому внедрению [3]. В программе даны четкие определения, критерии диагностики внебольничной пневмонии, принципы ее терапии и профилактики. Согласно программе и современной классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей (2009) под внебольничной пневмонией понимают острое инфекционное заболевание легких, преимущественно бактериальной этиологии, развившееся вне больницы или в первые 48-72 часа госпитализации, сопровождаемое лихорадкой и симптомами поражения нижних дыхательных путей (одышка, кашель и физикальные изменения), при наличии инфильтративных изменений на рентгенограмме [3, 4].
Следует отметить, что основная часть смертности от ОРЗ связана именно с пневмониями у детей первых лет жизни: ежегодно в мире от них умирает 1,8 млн детей в возрасте до 5 лет. По данным Госкомстата РФ, за период 1999-2008 гг. заболеваемость пневмонией среди детей и подростков составила 7,95-8,86%, а уми-
Российское респираторное oSmcctiw
Фе.и-рлшгн 1и.мнл1роиетр1*и СНГ Mcickoiickdc аС tu лгтво jicic кж мрдчсЛ
ВНЕБОЛЬНИЧНАЯ ПНЕВМОНИЯ УДЕТЕЙ
Распространитель, двягиосгнпц к к ни,' н профилактика
Hayniü-практическая программа
Мйсюш ЮН
рает от этого заболевания около 1 000 детей в год [1, 3]. Причем почти в четверти случаев (24%) пневмония выступает не основной, а конкурирующей причиной смерти больных [1].
Факторы риска летального исхода от пневмонии у детей перечислены в таблице 1.
Таблица 1. Факторы риска летального исхода при внебольничной пневмонии у детей [3]
Возраст до 5 лет и мужской пол
Неблагоприятный преморбидный фон детей
Низкий социально-экономический статус семьи_
Позднее обращение (или не обращение) за медицинской помощью Позднее поступление в стационар
Пневмонии, как правило, являются осложнением ОРВИ и имеют бактериальную природу. В ряде случаев они могут быть обусловлены атипичной флорой (микоплазмами, хламидия-ми, легионеллами, пневмоцистами), редко - грибковой. Среди бактериальных возбудителей у детей в возрасте от 3-6 месяцев и до 14 лет в настоящее время лидируют пневмококк (Streptococcus pneumoniae) и гемофильная палочка (Hemophilus influenzae) [2, 3, 5]. У младенцев и в подростковом возрасте велика этиологическая значимость атипичной флоры.
Диагноз пневмонии следует всегда подозревать при лихорадке выше 38 °С в течение 3 суток и более, наличии одышки (более 50-60 в минуту - у детей до 1 года, более 40 в минуту - у детей старше 1 года), втяжении уступчивых мест грудной клетки при дыхании (в отсутствие крупа и бронхообструктив-ного синдрома) [3, 5].
Часто пневмония сопровождается выраженными реакциями со стороны крови (лейкоцитоз, сдвиг формулы влево, ускоренная СОЭ), однако следует помнить, что диагноз пневмонии является клинико-рентгенологическим и потому требует своего рентгенологического подтверждения.
При наличии острого бактериального инфекционного процесса, каковым является пневмония, требуется и патогенетически обосновано назначение антибактериальных препаратов.
Применение антибактериальных средств для профилактики бактериальных осложнений ОРИ, как правило, нецелесообразно и может касаться только проблемных категорий больных (ослабленных, с хроническими заболеваниями, иммунокомпрометированных и т. п.).
Необходимо также иметь в виду, что по клинической картине и рентгенологическим данным определить этиологию пневмонии не представляется возможным. Практически все методы этиологической диагностики имеют ретроспективный характер. Поэтому при назначении терапии руководствуются клиническими показаниями и эпидемиологической ситуацией.
При наличии показаний к системным антибиотикам выбор врачами стартового препарата осуществляется эмпирически с учетом вероятной этиологии и лекарственной чувствительности предполагаемого возбудителя.
Лечение пневмонии всегда желательно проводить в домашних условиях. Госпитализации подлежат больные с тяжелыми и осложненными формами пневмонии, с тяжелыми сопут-
ствующими заболеваниями, дети из социально-неблагополучных семей и пациенты раннего возраста (как правило, первого полугодия жизни) при невозможности организации их лечения в домашних условиях, а также при отсутствии улучшения в динамике терапии.
Всегда предпочтительна монотерапия пероральным лекарственным препаратом. Правильность выбора антибиотика подтверждает быстрая положительная динамика клинического состояния. При отсутствии таковой в течение 2 суток решают вопрос о смене антибиотика или используют комбинацию препаратов для расширения антибактериального спектра.
Клинически типичную этиологию пневмонии, наиболее частыми возбудителями которой являются пневмококк S. pneumoniae и гемофильная палочка H. influenzae, можно заподозрить при наличии лихорадки с токсикозом, укорочения перкуторного звука, наличии влажных хрипов (необязательно), лейкоцитоза и СРБ выше 30-60 мг/л в крови.
При этом препаратами выбора в педиатрической практике являются широкого спектра пенициллины - ß-лактамы (амок-сициллин, амоксициллин/клавуланат), а в качестве альтернативы могут быть использованы цефалоспорины II-III поколения [3, 6].
Все препараты из группы ß-лактамов действуют бактерицидно. Механизм действия этих антибиотиков заключается в их способности проникать через клеточную оболочку бактерий и связываться с т. н. пенициллинсвязывающими белками. В результате нарушается синтез пептидогликана в микробной стенке, что приводит к нарушению строения клеточной стенки [7, 8].
■ Согласно современной классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей (2009) под внебольничной пневмонией понимают острое
инфекционное заболевание легких, преимущественно бактериальной этиологии,
развившееся вне больницы или в первые 48-72 часа госпитализации, сопровождаемое лихорадкой и симптомами поражения нижних дыхательных путей (одышка, кашель и физикальные изменения), при наличии инфильтративных изменений на рентгенограмме.
Озабоченность врачей во всем мире вызывает постепенный рост антибиотикорезистентности возбудителей. Так, например, частота встречаемости пенициллин-резистентных штаммов пневмококка в США достигла 21,2%, в Испании -22,9%, в Японии - 44,5%. В России эта проблема пока не столь актуальна. По результатам многоцентрового проспективного исследования ПеГАС за период 1999-2009 гг. количество резистентных к амоксициллину штаммов пневмококка не превышало 11% [9].
Об атипичной пневмонии следует думать при лихорадке в отсутствие выраженного токсикоза, наличии массы мелких
хрипов, их асимметрии, сопутствующем конъюнктивите, нормальном числе лейкоцитов и уровне СРБ в крови [5]. Характерный для микоплазменной и хламидийной инфекции бронхообструктивный синдром при его наличии также указывает на атипичный характер заболевания [10].
Возбудителями атипичных внебольничных пневмоний чаще всего являются Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp. Следует отметить, что этиологическая значимость внутриклеточных возбудителей (хламидий, микоплазм, легионелл) в последнее десятилетие возросла до 25-40%, особенно у детей младенческого и подросткового возраста [3].
■ Клинически типичную этиологию
пневмонии, наиболее частыми возбудителями которой являются пневмококк S. pneumoniae и гемофильная палочка H. influenzae, можно заподозрить
при наличии лихорадки с токсикозом, укорочения перкуторного звука, наличии влажных хрипов (необязательно), лейкоцитоза и СРБ выше 30-60 мг/л в крови.
При атипичной пневмонии, как и при отсутствии положительного эффекта от лечения амоксициллином или аллергии на него, терапию осуществляют препаратами макролидного ряда. Помимо высокой чувствительности к ним атипичных (внутриклеточных) возбудителей, макролиды одновременно проявляют высокую активность в отношении пневмококка. По результатам многоцентрового проспективного исследования ПеГАС за период 1999-2009 гг. количество штаммов пневмококка, резистентных к 14-15- и 16-членным макролидам, составило 8,2 и 6,3% соответственно (табл. 2) [9].
Высокая эффективность использования макролидных антибиотиков в терапии внебольничных пневмоний связана со спектром их антимикробной активности, включающим большинство респираторных патогенов, в т. ч. атипичных (хламидии, микоплазмы, легионеллы) [7, 11]. Кроме того, макролиды не разрушаются ß-лактамазами, которые вырабатывают некоторые причинно-значимые микроорганизмы (моракселла, гемофильная палочка). Практически ценным является то, что макролиды относятся к препаратам с минимальным количеством нежелательных реакций [8, 12]. Даже
присущая очень высоким дозам макролидов гепатотоксич-ность в применяемых в практике дозировках себя не обнаруживает [13, 14]. Низкая токсичность макролидов позволяет использовать их в педиатрии для лечения детей всех возрастных групп!
Макролиды высокоэффективны при пероральном применении, что особенно важно в детском возрасте. Новые макролиды лишены недостатков, присущих эритромицину. Они обладают удовлетворительными вкусовыми качествами, особенно детские формы (суспензии и саше), реже вызывают побочные реакции, имеют лучшие фармакокинетические параметры, что позволяет принимать их 1-2 раза в сутки коротким курсом.
Макролидные антибиотики являются липофильными соединениями, они хорошо распределяются в организме, проникая во многие органы и ткани. По способности проникать через гистогематические барьеры макролиды превосходят р-лактамы. Несомненным достоинством макроли-дов является их способность создавать высокие и стабильные концентрации в тканях, превышающие уровень препаратов в сыворотке крови. Тканевые концентрации джозами-цина, кларитромицина, азитромицина в 10-100 раз выше плазменных, что обусловливает наибольшую эффективность этих препаратов против внутриклеточных возбудителей. Концентрации антибиотиков, создаваемые в легочной паренхиме, бронхах, бронхиальном секрете, во много раз превышают минимальные подавляющие концентрации для чувствительных микроорганизмов. Высокая тропность макролидов к легочной ткани обусловливает эффективность их применения в терапии бронхолегочных заболеваний [15].
В отличие от многих других антибиотиков макролиды хорошо проникают и создают высокие концентрации в различных клетках: гранулоцитах, моноцитах, альвеолярных макрофагах, фибробластах, что имеет существенное значение при лечении пневмоний, вызванных именно внутриклеточными патогенными микроорганизмами: легионеллами, микоплазмами, хламидиями. Кларитромицин, джозамицин, азитромицин способны проникать в фагоцитирующие клетки и транспортироваться в очаг воспаления. Концентрации этих антибиотиков в тканях длительно сохраняются на терапевтическом уровне в результате медленного их высвобождения из клеток. Установлено, что эти препараты также обладают иммуностимулирующими свойствами [16, 17]. В частности, они
I Таблица 2. Результаты определения чувствительности S. pneumoniae в России (n = 715) [9]
Антибиотик Ч, % У/Р, % Р, % МПК 50, мг/л МПК 90, мг/л Диапазон МПК, мг/л
Джозамицин 96,0 1,5 2,5 0,125 0,5 0,03-128
Эритромицин 95,4 1,0 3,6 0,03 0,03 0,03-128
Мидекамицина ацетат 94,0 1,5 4,5 0,125 0,25 0,06-256
Спирамицин 93,7 1,0 5,3 0,125 0,25 0,06-256
Кларитромицин 92,7 1,6 5,7 0,03 0,03 0,03-128
Азитромицин 92,7 0,9 6,4 0,03 0,06 0,03-128
Примечание: Ч - чувствительные; УР - условно-резистентные; Р - резистентные; МПК - минимальная подавляющая концентрация.
повышают фагоцитарную активность и дегрануляцию фагоцитов, активность Т-киллеров, что оказывает дополнительный эффект при лечении инфекций дыхательных путей.
Для всех макролидов характерно наличие постантибиотического эффекта, выражающегося в продолжении подавления роста бактерий после прекращения приема антибиотика, что имеет важное клиническое значение и позволяет назначать антибиотик коротким курсом.
Антимикробный спектр макролидов обусловливает их широкое применение при инфекциях нижних дыхательных путей. Они эффективны у 80-90% больных с внебольничны-ми пневмониями (и бронхитами), что с учетом высокой частоты микстов с участием атипичной флоры все чаще делает макролид антибиотиком первого выбора при вне-больничной пневмонии у детей [18]. Наиболее широко применяемым макролидом является азитромицин. При пневмонии его назначают обычно 1 раз в сутки курсом 5-6 дней. Следует отметить, что азитромицин обладает оптимальным профилем безопасности и редко приводит к нежелательным лекарственным реакциям в виде нефро- и гепатотоксично-сти, аллергическим реакциям. С другой стороны, «все классы антибиотиков широкого спектра действия в той или иной степени угнетают нормальную микрофлору толстого кишечника, что может привести к избыточному росту C. difficile, последующему высвобождению токсинов А и В и развитию антибиотик-ассоциированной диареи»1.
1 Summary View: Safety Labeling Changes Approved By FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER). - June 2007. http://www.antibiotic.ru/index.php?article-1602.
Таким образом, у каждого класса антибактериальных препаратов имеется своя точка приложения в рамках кишечного биоценоза. Ампициллин, например, существенно подавляет рост как аэробной, так и анаэробной микрофлоры, тогда как амоксициллин нормальную микрофлору подавляет в минимальной степени, но способствует некоторому увеличению популяции представителей Enterobacteriacaea. Сходным образом на микробиоценоз кишечника влияет амоксицил-лин с клавулановой кислотой. Перорально принятые цефпо-доксим, цефпрозил и цефтибутен способствуют росту численности Enterobacteriacaea в кишечнике. По данным литературы, антибиотик-ассоциированная диарея встречается приблизительно у 5-10% пациентов, получавших ампициллин, у 10-25% — комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой, у 15-20% — цефиксим и у 25% — другие антибиотики [20].
Наиболее опасны в аспекте развития кишечного дисбиоза пенициллины широкого спектра, особенно защищенные: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам и др., цефалоспорины, особенно 3-й генерации (цефотаксим, цефоперазон, цефтриаксон, цефтазидим, цефтибутен, цеф-подоксим); тетрациклины; антибиотики с интенсивным накоплением в собственной пластинке кишечника; сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника.
Для профилактики развития нарушений кишечной микробиоты в последнее время стало возможным использовать т. н. экоантибиотики, в состав которых, помимо
Таблица 3. Экоантибиотики, используемые в педиатрической практике
Экоантибиотик Состав Формы выпуска
Экобол® Амоксициллин + лактулоза Таблетки 250 и 500 мг
Экоклав® Амоксициллина клавуланат + лактулоза Таблетки 375, 625 и 1 000 мг Порошок д/сусп. 156,25 мг/5 мл и 312,5 мг/5 мл
Экозитрин® Кларитромицин + лактулоза Таблетки 250 и 500 мг
Экомед® Азитромицин + лактулоза Капсулы 250 мг, таблетки 500 мг
антибактериального начала, входит эффективный пребио-тик - лактулоза высокой степени очистки (в кристаллической форме - ангидро), что позволяет поддержать баланс микрофлоры кишечника на фоне антибиотикотерапии (табл. 3).
Безусловно, лечение пневмоний и других инфекций дыхательных путей, особенно у детей раннего возраста, не ограничивается антибактериальными средствами, является всегда комплексным и строится с учетом преобладающих в клинической картине синдромов [19]. Очень важен учет фоновых состояний и сопутствующей патологии, профилактике и лечению которых также необходимо уделять должное внимание.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В., Ермакова И.Н., Неретина А.Ф., Кожевникова Т.Н., Корсунский А.А., Ильенкова Н.А., Ильина Е.С. Организация медицинской помощи детям с пневмонией в Российской Федерации // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2005. №3. С. 4-8.
2. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. М., 2002.
3. Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. Российское респираторное общество. М., 2011. 64 с. // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. 2011. Вып. 11. С. 7-54.
4. Рабочая классификация основных клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей / Н.А. Геппе, Н.Н. Розинова, И.К. Волков, Ю.Л. Мизерницкий. Российское респираторное общество. М., 2009. 18 с.
5. Таточенко В.К. Внебольничные пневмонии // Антибиотико- и химиотерапия инфекций у детей. М: ИПК «Континет-Пресс», 2008. С. 41-44.
6. Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В. Острые респираторные заболевания // Фармакотерапия детских болезней: рук-во для врачей / под ред. АД. Царегородцева. М: ООО «Медицинское информационное агентство»», 2010. Гл. 38. С. 636-648.
7. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания: руководство для врачей. М.: «Универсум Паблишинг»», 1996. 176 с.
8. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей. М.: «Боргес»», 2002. 436 с.
9. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. и др. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999-2009 гг. (Результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС) // КМАХ, 2010; 12(4). С. 319-331.
10. Зайцева О.В. Вопросы диагностики и лечения респираторных инфекций, вызванных «атипичными»» возбудителями // Трудный пациент. 2010. №8 (9). С. 4-8.
11. Garau J. Why do we need to eradicate pathogens in respiratory tract infections? // Int J Infect Dis. 2003;7 (Suppl 1): S5-12.
12. Neu H.C., Young L.S., Zinner S.H., Acar J.F. (Eds.) New Macrolides, Azalides and Streptogramins in Clinical Practice. New York, etc., 1995; 533 p.
13. Мизерницкий Ю.Л. Антибиотики в педиатрической практике: баланс эффективности и безопасности // Педиатрия (прил. №1 Consilium medicum), 2012. С. 69-71.
14. Белоусов Ю.Б. Лекарственные поражения печени, ассоциируемые с макролидами. Очевидна ли связь? // РМЖ. 2011. №19 (18). С. 3-7.
15. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: «Русич», 1998. 304 с.
16. Сорокина Е.В., Мизерницкий Ю.Л. Современные представления о механизмах действия макролидов // Вестн. пед. фармакологии и нутрициологии. 2006. №3 (5). С. 9-12.
17. Amsden G.W. Anti-inflammatory effects of macrolides - an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? //J Antimicrob Chemother, 2005; 55(1): 10-21.
18. Спичак Т.В., Ким С.С., Катосова Л.К. Эффективность рациональной антибактериальной терапии внебольничных пневмоний у детей // Педиатрия. 2011. №90(6). С. 82-89.
19. Фармакотерапия в педиатрической пульмонологии / под ред. Каганова С.Ю. // Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии под общей ред. Царегородцева А.Д., Таболина В.А. Т.1. М.: «Медпрактика-М»», 2002. - 512 с.
20. Bartlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346 (5). 334-339.
