CC BY
29
Влияют ли сопутствующие заболевания атопического генеза влияют на клиническое течение сахарного диабета 1 типа?
О. В. СКОРОХОДКИНА, А. В. ЛУНЦОВ Казанский государственный медицинский университет
Сахарный диабет в настоящее время является одним из самых распространенных заболеваний, которым, по данным Всемирной организации здравоохранения, в мире страдает более 180 млн. больных [1]. Многочисленными исследованиями доказано, что инсулинозависимый сахарный диабет является хроническим аутоиммунным заболеванием [5, 9]. В ходе развития аутоиммунной реакции при сахарном диабете 1 типа происходит активация CD4+ "ГЫ лимфоцитов, которые стимулируют функциональную активность CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов, в результате последние осуществляют избирательную деструкцию р-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы. Таким образом, сахарный диабет первого типа, дебютируя в молодом возрасте, приводит к нарушениям углеводного обмена. В свою очередь, атопические заболевания, такие как бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит и др., являются иммунопатологическими состояниями, предполагающими повышенную функциональную активность 1Ъ2 иммунорегуляторных клеток. При этом следует отметить, что атопические заболевания также характеризуются хроническим течением и их распространенность в настоящее время продолжает неуклонно расти [2, 14]. Таким образом, понимание роли отклонений в функционировании клеток иммунной системы, лежащих в основе патогенеза обсуждаемых заболеваний, позволит обеспечить дальнейшее совершенствование лечебно-профилактических мероприятий, как при атопических заболеваниях, так и при сахарном диабете.
Итак, результаты исследований, проведенных в последние десятилетия, позволили установить определяющую роль нарушения баланса функциональной активности "ГЫ и 1Ъ2 клеток в развитии атопии и аутоиммунных заболеваний, в частности — сахарного диабета 1 типа [10, 11]. В соответствии с этой концепцией патогенеза, как уже упоминалось, атопические заболевания ассоциируются с возникновением воспалительной реакции в результате отклонения иммунного ответа с усилением функции 1Ъ2 клеток, что проявляется повышенным синтезом интерлейкинов 4, 5, 13 и иммуноглобулинов класса E. В свою очередь, повреждение клеток, продуцирующих инсулин, возникающее при сахарном диабете 1 типа, развивается в результате повышения активности "ГЫ типа, которые опосредованно через гиперпродукцию гамма интерферона и интерлейкина-2 индуцируют механизмы клеточной деструкции.
Следует отметить, что данные проведенных оригинальных лабораторных исследований, убедительно продемонстрировали наличие антагонизма в функционировании CD4+ лимфоцитов: интерлейкин 4 и 13 угнетают диффе-ренцировку лимфоцитов в направлении Th1-субпопуляции
и наоборот гамма-интерферон — ингибирует активность T-хелперов 2 типа [7, 10]. Тем не менее, взаимодействие им-мунокомпетентных клеток in vivo представляется намного сложнее и не всегда укладывается в представленную концепцию антагонизма. Так, результаты ряда исследований, проведенных с использованием лабораторных животных, показали, что у мышей с нокаутом гена, кодирующего молекулу интерлейкина 4, могут нарушаться и цитотоксиче-ские реакции, опосредуемые Th1 лимфоцитами, а нокаут гена гамма-интерферона у мышей линии NOD (с генетически предопределенным развитием сахарного диабета 1 типа) не предотвращает возникновения диабета [12, 16].
Неоднозначные данные фундаментальных лабораторных исследований определяют интерес к клиническому изучению этих патологических состояний, в том числе в аспекте взаимовлияния при одновременном развитии атопического заболевания и сахарного диабета.
Анализируя данные научной литературы, следует выделить ряд клинических исследований, в которых предположение об антагонизме в механизмах развития атопии и сахарного диабета 1 типа находит прямое подтверждение. Так, R. Meerwaldt и R. J. Odink [13] при обследовании 555 детей с сахарным диабетом 1 типа с проведением анкетирования выявили у них меньшую распространенность симптомов бронхиальной астмы, поллиноза и атопического дерматита по сравнению с группой контроля (777 детей без диабета). Подобные результаты были получены и другими учеными [4]. Наконец, многоцентровое исследование, проведенное в Европе [6], показало, что атопические заболевания, в частности бронхиальная астма, у пациентов с сахарным диабетом встречаются реже, что позволило авторам сделать вывод о протективной роли атопии в отношении развития сахарного диабета 1 типа. В свою очередь, в исследовании C. Caffarelli и соавт. [3] была изучена распространенность атопии не только по данным опросников, но и по результатам кожного тестирования с неинфекционными аэро- и пищевыми аллергенами. При этом также была выявлена меньшая распространенность симптомов атопической патологии у пациентов с сахарным диабетом, но частота выявления IgE-зависимых реакций по результатам кожных проб не имела подобной тенденции.
В то же время, наряду с работами, в которых показано клиническое значение функционального антагонизма Th1 и Th2 лимфоцитов при атопии и сахарном диабете, имеются исследования, не выявившие подобных закономерностей. Более того, анализ данных историй болезней значительного количества больных с атопическими заболеваниями и аутоиммунными расстройствами, в частности с сахарным диабетом 1 типа, показал наличие положительной ассоциации этих патологических состояний [15].
Таким образом, результаты проведенных к настоящему времени клинических исследований демонстрируют неоднозначность представлений о механизмах нарушений функционирования клеток иммунной системы при развитии таких иммунопатологических состояний, как атопические заболевания и сахарный диабет.
Целью нашего исследования явилось изучение особенностей клинического течения сахарного диабета I типа у пациентов с сопутствующей атопической патологией.
Материалы и методы
Под наблюдением находилось 35 пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Средний возраст больных составил 29,6±4,5 лет. Диагноз сахарного диабета устанавливался на основании общепринятых критериев [1].
Всем больным было осуществлено специфическое аллергологическое обследование. Проводился анализ данных аллергологического анамнеза, при этом особое внимание уделялось наличию у пациента характерных симптомов атопических заболеваний: респираторных проявлений бронхиальной астмы и аллергического ринита, кожного синдрома, соответствующего диагностическим критериям атопического дерматита или крапивницы, а также отягощенного фармакотерапевтического анамнеза с высокой вероятностью IgE-зависимых реакций на медикаменты.
Комплекс аллергологического обследования также включал в себя постановку скарификационных кожных проб с неинфекционными аэроаллергенами: домашней пыли, D. pteronyssmus, шерсти кошки и собаки, пыльцы деревьев, луговых и сорных трав. Использовались диагностические аллергены производства «Биомед» (г. Москва). Обязательным условием являлась постановка двух контрольных проб: с 0,01% раствором гистамина дигидрохлорида и тест-контрольной жидкостью. Критерием положительных результатов являлось формирование зоны гиперемии и волдыря диаметром более 3 мм в месте нанесения аллергена. Кроме того, проводилось определение уровня IgE общего в сыворотке крови пациентов методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием диагностических наборов производства ЗАО «Век-тор-Бест» (п. Кольцово). Повышение уровня IgE общего констатировалось при его значениях более 100 МЕ/мл.
По результатам анализа данных аллергологического анамнеза было выделено 2 группы больных. Первую группу составили 11 (31,4%) пациентов с высокой вероятностью наличия атопического заболевания. Оставшиеся 24 (68,6%) больных, у которых отсутствовали указания на сопутствующую атопическую патологию, были включены во II группу сравнения.
С целью проведения сравнительного анализа особенностей клинического течения сахарного диабета у пациентов первой и второй групп детально изучались показатели степени тяжести, уровня компенсации сахарного диабета, а также суточная потребность в инсулине и уровень глико-лизированного гемоглобина.
Статистическая обработка результатов осуществлена с применением непараметрических критериев для двух независимых выборок, значимость различий была принята при p<0,05.
Результаты
Анализ полученных результатов показал, что по данным аллергологического анамнеза у больных I группы, 5 пациентов предъявляли жалобы на наличие респираторных расстройств, типичных для аллергического ринита, при этом
у 2 больных клиника аллергического ринита сочеталась с симптомами бронхиальной астмы. Последующий анализ данных анамнеза пациентов указанной группы позволил выявить 4 пациентов с анамнестическими указаниями на наличие атопического дерматита или крапивницы, а 2 больных имели отягощенный фармакотерапевтический анамнез, при этом клинические проявления перенесенных побочных лекарственных реакций соответствовали IgE-зависимым патологическим процессам (анафилаксия, крапивница, ангиоотек). Следует отметить, что диагноз аллергического ринита в последующем был подтвержден результатами кожного тестирования с соответствующими группами аллергенов у 4 (36,4%) пациентов. При этом у 2 больных была выявлена сенсибилизация к аллергену домашней пыли, а у оставшихся пациентов — повышенная чувствительность к аллергенам пыльцы растений. Наконец, уровень общего IgE в сыворотке крови у пациентов I группы достигал 126,3±56,6 МЕ/мл, что позволило выявить феномен гиперпродукции IgE у этих больных, который косвенно отражает возможную повышенную функциональную активность регуляторных ^2 лимфоцитов.
В свою очередь, у больных II группы, включавшей в себя пациентов с неотягощенным аллергологическим и фарма-котерапевтическим анамнезом, концентрация IgE общего составляла не более 22,75±22,51 МЕ/мл ф=0,001), что указывает на значимое различие в функциональной активности ^2 типа CD4+ лимфоцитов у пациентов сравниваемых групп.
В то же время, последующий анализ особенностей клинического течения сахарного диабета у пациентов обеих групп показал, что частота легкого и средне-тяжелого течения заболевания статистически не отличалась и составляла 72,2% и 65,2% у пациентов I и II группы соответственно ф=0,98). Уровень компенсации сахарного диабета также не имел существенных различий, как и суточная потребность в инсулине и уровень гликолизированного гемоглобина (9,78±2,32% и 9,18±2,95% у пациентов I и II группы соответственно, p=0,52).
Таким образом, представленные результаты демонстрируют возможность развития IgE-опосредованных реакций у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. При этом, несмотря на то, что нами не проводилось сравнительное исследование частоты атопических заболеваний у пациентов с сахарным диабетом в общей популяции, следует отметить, что атопия при сахарном диабете 1 типа не является редким феноменом. Так, отягощенный аллергологический анамнез имел место у 31,4% больных, а положительные результаты кожного тестирования с аллергенами наблюдались у 11,4% обследованных пациентов сахарным диабетом. Кроме того, несмотря на достоверные различия в уровне сывороточного IgE у пациентов изучаемых групп, нам не удалось выявить значимых отличительных особенностей в клиническом течении сахарного диабета у больных с сопутствующим атопическим заболеванием и у пациентов без атопии. Следовательно, полученные результаты ставят под сомнение возможную протективную роль атопии в отношении сахарного диабета, как патологического процесса с антагонистическим механизмом патогенеза. Тем не менее, принимая во внимание ограниченное количество обследованных пациентов, становится очевидной необходимость дальнейшего наблюдения больных с сочетанной патологией, расширение и углубление методов обследования этих пациентов, что позволит наиболее полно и объективно охарактеризовать как отдельные этапы патогенеза этих заболеваний, так и обосновать новые подходы к лечению.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: учебное пособие. — М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. — 512 с.
2. Хаитов Р. М. (ред.) Клиническая аллергология: руководство для практических врачей. — М.: «МЕДпресс-информ», 2002. — 624 с.
3. Caffarelli C., Cavagni G., Pierdomenico R. Et al. Coexistence of IgE-mediated allergy and type 1 diabetes in childhood. // Int. Arch. Allergy Immunol. — 2004. — Vol. 134, № 4. — P. 288-294.
4. Cardwell C. R., Shields M. D., Carson D. J. et al. A meta-analysis of the association between childhood type 1 diabetes and atopic disease. // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26, № 9. — P. 2568-2574.
5. Creusot R. J., Fathman C. G. Gene therapy for type 1 diabetes: a novel approach for targeted treatment of autoimmunity. // J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 114, № 7. — P. 892-894.
6. Decreased prevalence of atopic diseases in children with diabetes. The EURODIAB Substudy 2 Study Group. // J. Pediatr. — 2000. — Vol. 137, № 4. — P. 470-474.
7. Enelow R., Baramki D. F, Borish L. C. Inhibition of effector T lymphocytes mediated through antagonism of IL-4. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2004. — Vol. 113, № 3. — P. 560-562.
8. Hung J. T, Liao J. H., Lin Y C. Immunopathogenic role of TH1 cells in autoimmune diabetes: evidence from a T1 and T2 doubly transgenic non-obese diabetic mouse model. // J. Autoimmun. — 2005. — Vol. 25, № 3. — P. 181-192.
9. Kimpimaki T., Kulmala P., Savola K. et al. Natural history of beta-cell autoimmunity in young children with increased genetic susceptibility to type
1 diabetes recruited from the general population. // J. Clin. Endocrinol. Me-tab. — 2002. — Vol. 87, № 10. — P. 4572-4579.
10. Kroemer G., Hirsch F. Differential involvement of Th1 and Th2 cytokines in autoimmune diseases. // Autoimmunity. — 1996. — Vol. 24, № 1. — P. 25-33.
11. Magnan A., Vervloet D. Pathophysiological mechanisms of asthma and atopy: old and new concepts. // Bull. Acad. Natl. Med. — 2005. — Vol. 189, № 7. — P. 1451-1459.
12. Matsui S., Ahlers J. D., Vortmeyer A. O. A model for CD8+ CTL tumor im-munosurveillance and regulation of tumor escape by CD4 T cells through an effect on quality of CTL. // J. Immunol. — 1999. — Vol. 163, № 1. — P. 184-193.
13. Meerwaldt R., Odink R. J. A lower prevalence of atopy symptoms in children with type 1 diabetes mellitus. // Clin. Exp. Allergy. — 2002. — Vol. 32, № 2. — P. 254-255.
14. Ring J., Kramer U., Schafer T et al. Why are allergies increasing? // Curr. Opin. Immunol. — 2001. — Vol. 13, № 6. — P. 701-708.
15. Sheikh A., Smeeth L., Hubbard R. There is no evidence of an inverse relationship between TH2-mediated atopy and TH1-mediated autoimmune disorders: Lack of support for the hygiene hypothesis. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2003. — Vol. 111, № 1. — P. 131-135.
16. Trembleau S., Penna G., Gregori S. IL-12 administration accelerates autoimmune diabetes in both wild-type and IFN-gamma-deficient nonobese diabetic mice, revealing pathogenic and protective effects of IL-12-induced IFN-gamma. // J. Immunol. — 2003. — Vol. 170, № 11. — P. 5491-5501.
17. Tzeng S. T, Hsu S. G., Fu L. S. et al. Prevalence of atopy in children with type 1 diabetes mellitus in central Taiwan. // J. Microbiol. Immunol. Infect. — 2007. — Vol. 40, № 1. — P. 74-80.
Применение ультразвукового исследования щитовидной железы в режиме цветовой допплерографии для диагностики аутоиммунного тиреоидита
Г. Р. ВАГАПОВА, Ф. Т. ХАМЗИНА Казанская государственная медицинская академия
Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) является одним из наиболее распространенных заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) после йоддефицитных состояний. Однако до настоящего времени не разработаны четкие сонографиче-ские критерии АИТ, отсутствуют ссылки на исследования, в которых бы проводилась комплексная оценка соногра-фичеких, допплерографических (ДГ), иммунологических и функциональных характеристик состояния ЩЖ при АИТ. Таким образом, вопрос о роли ДГ в диагностике АИТ остается окончательно нерешенным и требует дальнейшего изучения.
Целью настоящего исследования являлась разработка дополнительных диагностических критериев АИТ на основании данных ультразвуковой ДГ
Материалы и методы. Обследовано 300 женщин с различными формами АИТ в возрасте от 20 до 50 лет. Группу контроля составили 50 женщин без патологии ЩЖ
и 50 женщин, больных эндемическим эутиреоидным зобом (ЭЭЗ), рандомизированных по возрасту.
Диагноз АИТ устанавливался в соответствии с критериями, указанными в «Клинических рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита» (2003). Степень активности аутоиммунного (АИ) процесса при АИТ оценивалась в зависимости от концентрации АТ к ТПО в сыворотке крови. В соответствии с этим выделялись следующие стадии: минимальная активность АИ процесса (при уровне АТ к ТПО от 30 до 100 МЕ/мл), умеренная активность (при уровне АТ к ТПО от 100 до 500 МЕ/мл) и активная стадия (при уровне АТ к ТПО более 500 МЕ/мл). УЗИ ЩЖ в режиме серой шкалы и ДГ проводилось на аппаратах Acuson 128 XP/10, Sequoia-512 (Siemens) c применением линейных датчиков 7,5-10 МГц.
Статистический анализ проводился с использованием программы BЮSTATISTICA 4.03 (С. А. Гланц, 1999). Для
