Влияние вторичного гиперпаратиреоза на костный метаболизм у больных с хронической болезнью почек Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.61-002.2:616.447-008.6

ВЛИЯНИЕ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА НА КОСТНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ

БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

С.О. Мазуренко 1, Н.Н. Кулаева2, К.Г. Старосельский3 1 Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия 2 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова,

Санкт-Петербург, Россия 3 Городская больница № 26, Санкт-Петербург, Россия

THE IMPACT OF SECONDARY HYPERPARATHYTOIDISM ON BONE METABOLISM IN PATIETNS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE

S.O. Mazurenko 1, N.N. Kulaeva2, K.G. Staroselsky 3 1 Saint Petersburg State University, Saint-Petersburg, Russia 2 North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia 3 Municipal Hospital 26, Saint-Petersburg, Russia

© С.О. Мазуренко, Н.Н. Кулаева, К.Г. Старосельский, 2014

Вторичный гиперпаратиреоз у больных с хронической болезнью почек приводит к высокообменной гиперпаратиреоидной болезни костей. Недостаточная активность околощитовидных желез сопровождается низкообменной болезнью костей. Оба состояния могут осложняться снижением минеральной плотности костей и переломами. В нашем исследовании была поставлена задача изучения влияния активности околощитовидных желез на костный метаболизм пациентов с хронической болезнью почек, сравнения показателей интактного паратиреоидного гормона в различных группах больных хронической болезнью почек, разделенных по полу, возрасту, продолжительности заместительной почечной терапии и оценка влияния иПТГ на показатели минеральной плотности костей. В исследование было включено 319 пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии, которые были разделены на три группы: больные до начала заместительной почечной терапии, пациенты, получающие лечение гемодиализом, и пациенты после трансплантации почки. У каждого пациента были проанализированы показатели интактного паратиреоидного гормона плазмы крови, маркеры костного метаболизма и оценена минеральная плотность костей с применением двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Мы обнаружили, что активность околощитовидных желез повышена у большинства пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии. Группа пациентов, получающих лечение гемодиализом, имела самые высокие значения интактного паратиреоидного гормона плазмы крови. Пациенты с трансплантатом почки имели наименьшие показатели интактного паратиреоидного гормона плазмы крови. Женский пол пациентов, а также длительность заместительной почечной терапии ассоциировались с наиболее высокими показателями интактного паратиреоидного гормона. Превышение паратиреоидного гормона плазмы крови в четыре и более раз в сравнении с нормой сопровождается повышением костного обмена и приводит к снижению минеральной плотности костей.

Ключевые слова: вторичный гиперпаратиреоз, почечные остеодистрофии, костный метаболизм.

Secondary hyperparathyroidism in patients with chronic kidney disease leads to high-turnover hyperparathyroid bone disease. Insufficient function of parathyroid glands follows by low-turnover bone disease or pathology of bone mineralization. Both conditions can be complicated by low bone mineral density, fractures. The purpose of the study was evaluation of parathyroid glands function effect on bone metabolism in patients with chronic kidney disease, comparison of serum intact parathyroid hormone in different groups of patients, divided by sex, age and duration of renal replacement therapy and analysis of serum intact parathyroid hormone and bone mineral density relations. 319 patients with chronic kidney disease stage 5 were included in the study and divided on three groups: patients before the start of renal replacement therapy, patients on hemodialysis and patients after kidney transplantation. Serum intact parathyroid hormone, markers of bone metabolism and bone mineral density with dual-energy X-ray absorptiometry were analyzed in each patient. The highest level of serum intact parathyroid hormone was revealed in patient on hemodialysis. The patients with kidney transplants had the lowest

levels of serum intact parathyroid hormone. As result we revealed that activity of parathyroid glands is increased in majority of patients with chronic kidney disease stage 5. Female gender of patients and long term renal replacement therapy were associated with highest level of parathyroid hormone. High bone turnover followed plasma concentration of parathyroid hormone four times higher normal values and was associated with low bone mineral density.

Key words: secondary hyperparathyroidism, renal osteodystrophy, bone metabolism.

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) в терминальную стадию осложняется вторичным гиперпаратиреозом [1], приводящим к изменениям минерального и костного обмена. В патогенезе развивающихся нарушений метаболизма костей одинаково важную роль играет как повышенная, так и недостаточная активность околощитовидных желез, приводя к остеодистро-фиям с высоким или низким костным обменом [2]. Нарушение функции околощитовидных желез может находить отражение в изменении маркеров костного обмена и минеральной плотности костей на всех этапах ведения больных с хронической болезнью почек: до заместительной почечной терапии, на фоне гемодиализа и после аллотрансплантации почки, изучение которых может в значительной мере облегчить диагностику почечных остеодистрофий, а также анализировать их течение и прогнозировать риск переломов [3, 4].

Цель исследования - изучить влияние ин-тактного паратиреоидного гормона (иПТГ) на маркеры костного обмена и показатели минеральной плотности костей у больных с ХБП перед началом заместительной терапии, на фоне лечения гемодиализом и после трансплантации почки. Сравнить показатели иПТГ в различных группах больных ХБП, разделенных по полу, возрасту, продолжительности заместительной почечной терапии.

Материалы и методы

Всего обследовано 319 пациентов: 161 мужского и 158 женского пола. Выделено три основные группы: больные с ХБП 5 стадии перед началом заместительной почечной терапии; больные ХБП получавшие заместительную почечную терапию с применением гемодиализа, больные ХБП после трансплантации почек.

В группу больных с терминальной стадией ХБП до получения заместительной терапии были включены 89 пациентов, 47 мужчин и 42 женщины, средний возраст 43,6±11,3 лет с хронической болезнью почек 5 стадии в период подготовки к заместительной почечной терапии.

В группу больных, получавших лечение гемодиализом, вошли 177 больных ХБП (92 мужчины, 85 женщин) в возрасте 44,3±10,8% лет. Средняя продолжительность лечения с момента начала гемодиализа составила 45,3±23,5 месяца, варьируя от 14 до 116 мес.

Группу больных, перенесших удачную трансплантацию почки, составили 53 больных (22 мужчины, 31 женщина), в возрасте от 18 до 56 лет (в среднем 35,2%±11,2). Все пациенты до трансплантации различные сроки получали заместительную терапию гемодиализом. После трансплантации почки пациенты получали иммуносупрессивную терапию, которая подбиралась индивидуально и включала один кор-тикостероидный препарат (обычно метилпред-низолон) и один или два иммуносупрессивных препарата. Средняя суммарная продолжительность лечения с момента начала гемодиализа, включающая срок функционирования трансплантата, составила 75,3±31,4 месяца. Функция трансплантата у всех пациентов оценивалась по клубочковой фильтрации и была нормальной на момент включения в исследование.

Забор крови для исследования изучаемых показателей у диализных пациентов осуществлялся перед началом сеанса гемодиализа. У всех пациентов определялся уровень иПТГ методом ИФА (нормальные лабораторные значения 15-65 пг/мл). Щелочную фосфатазу плазмы крови исследовали колориметрическим методом, остеокальцин - радиоимунным методом, Продукты деградации коллагена 1 типа (ß-кросслапсы) определяли иммунологическим методом. У всех больных измеряли концентрацию общего и ионизированного кальция, неорганического фосфата. Также у всех пациентов были исследованы показатели минеральной плотности костей (МПК) методом двуэнерге-тической рентгеновской абсорбциометрии (аппарат Discovery W фирмы Hologic, в центре диагностики и лечения остеопороза клинической больницы № 122 ФМБА России).

После сбора всех данных (клинические, лабораторные и денситометрические параметры) были составлены вариационные ряды для каждой группы наблюдения. Для обработки

данных применяли стандартный пакет программы прикладного статистического анализа «StatSoft Statistica v. 6». Для анализа вида распределения количественных данных использовались критерии Колмогорова - Смирнова, Шапиро - Уилка. Методы описательной статистики включали в себя оценку среднего арифметического (M) и величины среднеквадратичного отклонения (SD) для переменных, распределение которых соответствовало нормальному. Для описания переменных, распределение которых отклонялось от нормального, использовались медиана (Me) и квартили (25-75%). Межгрупповые различия оценивали с использованием параметрических (t-критерий Стьюдента, дисперсионный анализ) и, там где это требовалось, непараметрических методов анализа (методы Крускала - Уоллиса и Манна - Уитни.

Зависимости факторов выявляли методами корреляционного анализа. В каждой из приведенных методик критический уровень значимости определен исходя из значения «p» не более 0,05.

Результаты и их обсуждение

В связи тем, что распределение показателей иПТГ в вариационном ряду существенно отличалось от нормального, для выявления зависи-

мостеи различных характеристик использовались непараметрические методы анализа.

Самые высокие показатели иПТГ были отмечены в группе больных, получающих лечение гемодиализом. У пациентов с трансплантатом почки были отмечены самые низкие показатели иПТГ (табл. 1).

У большей части обследованных пациентов показатели иПТГ значительно превышали лабораторные нормы для лиц с нормальной функцией почек. Показатели иПТГ в пределах лабораторной нормы были выявлены у 10% больных с ХБП 5 стадии перед заместительной почечной терапии, у 9,2% больных, получающих лечение гемодиализом, и у 11,5% и у пациентов с функционирующим трансплантатом. Повышение иПТГ в 4 и более раза по отношению к верхней границе лабораторной референтной нормы было выявлено у 68,6% в группе больных до начала заместительной терапии, у 75% пациентов, получающих лечение гемодиализом, и у 63,4% пациентов с функционирующим трансплантатом.

Для оценки влияния пола на функцию околощитовидных желез был выполнен сравнительный анализ показателей иПТГ у мужчин и женщин в выделенных группах, результаты которого представлены в таблицах 2, 3, 4.

Таблица 1

Показатели иПТГ в группах больных ХБП

Группы иПТГ пг/мл Медиана (процентили 25-75%)

До начала диализа 389(142-708)

Гемодиализ 519(183-1012)

Почечный трансплантат 221(111-505)

Таблица 2

Показатели иПТГ у мужчин и женщин с ХБП 5 стадии, до начала заместительной терапии

иПТГ пг/мл Женщины Мужчины Манна - Уитни

Медиана (25-75%) 479(201-938) 241(76-549) P<0,001

Таблица 3

Показатели иПТГ у мужчин и женщин с ХБП 5 стадии, получающих лечение гемодиализом

иПТГ пг/мл Женщины Мужчины Манна - Уитни

Медиана (25-75%) 551(211-1089) 368(139-904) p<0,05

Таблица 4

Анализ концентрации иПТГ плазмы крови у мужчин и женщин

с терминальной стадией ХБП 5 стадии с почечным трансплантатом

иПТГ пг/мл Женщины Мужчины Манна - Уитни

Медиана (25-75%) 339(122-531) 289 (74 -521) p<0,05

Во всех группах пациентки женского пола имели более высокие показатели иПТГ в сравнении с пациентами мужского пола.

Выполнен корреляционный анализ антропометрических показателей: роста (см), массы тела (кг) и индекса массы тела (кг/см2) пациентов с показателями иПТГ плазмы крови. В группе больных, получающих лечение гемодиализом, была выявлена слабая, но достоверная отрицательная корреляция показателей иПТГ с ростом (г = -0,16; р<0,01) и массой тела больных (г = -0,12; р<0,05). В группе пациентов с почечным трансплантатом выявлена отрицательная корреляция иПТГ плазмы с возрастом больных на момент исследования ^ = -0,31; р<0,05). Подобной зависимости в группах больных с ХБП до начала заместительной почечной терапии и получающих лечения гемодиализом получено не было.

Для изучения влияния продолжительности заместительной почечной терапии на показатели иПТГ был выполнен корреляционный анализ, который показал достоверную зависимость в группе больных, получающих лечение гемодиализом (г = +0,27; р<0,001). У пациентов с трансплантатом почки подобной зависимости обнаружено не было (р>0,05). У больных, получающих лечение гемодиализом, показатели неорганического фосфата в плазме крови коррелировали положительно (г = +0,29; р<0,001), а показатели ионизированного кальция, отри-

цательно (г = -0,21; р<0,05) с иПТГ, при этом достоверной зависимости концентрации общего кальция крови от иПТГ получено не было (р>0,05). У пациентов с трансплантатом почки выявлена отрицательная корреляция концентрации фосфатов плазмы от иПТГ (г = -0,21; р<0,05), однако статистически достоверной зависимости от концентрации общего и ионизированного кальция от иПТГ выявлено не было (р>0,05). Для оценки влияния иПТГ на костный обмен выполнен корреляционный анализ зависимости маркеров костного обмена (щелочной фосфатазы, остеокальцина и р-кросслапса) от иПТГ (табл. 5, 6, 7). Во всех группах общая фосфатаза демонстрировала положительную зависимость от показателей иПТГ. В группе пациентов с функционирующим трансплантатом почки (табл. 7) р-кросслапсы лучше коррелировали с иПТГ, несколько в меньшей степени с иПТГ коррелировала щелочная фосфатаза. Однако иПТГ не коррелировал с уровнем остео-кальцина.

Щелочная фосфатаза оказалась самым чувствительным маркером костного метаболизма, реагирующим на повышение иПТГ. Однофак-торный дисперсионный анализ показал, что щелочная фосфатаза превышала нормальные лабораторные показатели при повышении иПТГ в четыре и более раза в сравнении с верхней границей лабораторной нормы.

Таблица 5

Влияние иПТГ на маркеры костного обмена у больных ХБП 5 стадии до начала гемодиализа

Щелочная фосфатаза Ед/л Остекальцин нг/л Р-кросслапы нг/л

Коэффициент ранговой корреляции

иПТГ пг/мл R = +0,53; р<0,001 R = +0,43; р<0,01 R = +0,42; р<0,05

Таблица 6

Влияние иПТГ на маркеры костного обмена у больных ХБП, получающих лечение гемодиализом

Щелочная фосфатаза Ед/л Остекальцин нг/л Р-кросслапы нг/л

Коэффициент ранговой корреляции

иПТГ пг/мл R = +0,64; р<0,001 R = +0,55; р<0,001 R = +0,42; р<0,001

Таблица 7

Влияние иПТГ на маркеры костного обмена у больных с трансплантатом почки

Щелочная фосфатаза Ед/л Остеокальцин нг/л Р-кросслапы нг/л

Коэффициент ранговой корреляции

иПТГ пг/мл R = +0,56; р<0,01 R = +0,27; р>0,05 R = +0,59; р<0,001

Для оценки влияния иПТГ на минеральную плотность костей изученных пациентов был использован индекс Z, который позволяет сравнивать изменения МПК пациентов различных групп.

Корреляционный анализ показал, что в группе больных с ХБП 5 стадии до начала заместительной почечной терапии иПТГ отрицательно влиял на показатели МПК костей предплечья. У пациентов, получающих лечение гемодиализом, иПТГ отрицательно коррелировал с индексом Z всех исследованных отделов скелета (табл. 11). Однако наиболее выражено эта корреляция проявлялась в отношении минеральной плотности костей предплечья. У пациентов с трансплантатом почки достоверная отрицательная зависимость была выявлена только в отношении минеральной плотности шейки бедренной кости.

Вторичный гиперпаратиреоз - основная причина развития почечной остеодистрофии с высоким костным обменом [5], недостаточная активность околощитовидных желез приводит к развитию болезни со сниженным костным обменом [6]. Другая проблема, на которую влияет нарушение функции околощитовидных желез, - кальцификация сосудов, развивается параллельно снижению минеральной плотности костей и приводит к повышению риска смерти от сердечно-сосудистой патологии [7]. иПТГ и щелочная фосфатаза - надежные индикаторы активности костного обмена. Пониженный уровень иПТГ и щелочной фосфатазы достаточно точно предсказывает «адинамическую болезнь» костей со сниженным обменом [8], в то время как сочетание повышенной активности щелочной фосфатазы и паратиреоидного

Таблица 8

Результаты денситометрии в больных с ХБП до начала гемодиализа

Показатель Предплечье Позвонки L1-L4 Бедро

Ъ M±SD Диапазон -0,3 ± 1,4 -4,2... +2,8 -0,6±1,4 -4,7... +3,6 -0,5±1,0 -3,9... +2,8

Таблица 9 Результаты денситометрии пациентов с ХБП, получающих лечение гемодиализом

Показатель Предплечье Позвонки L1-L4 Бедро

Ъ M±SD Диапазон -1,5±1,8 -7,1... +3,2 -0,9±1,6 -6,7... +4,4 -0,9±1.2 -5,6... +3,2

Таблица 10 Результаты денситометрии костей с трансплантатом почки

Показатель Предплечье Позвонки L1-L4 Бедро

Ъ M±SD Диапазон -2,0±1,7 -6,2... +2,7 -1,7±1,2 -5,1... +3,9 -1,3±1,1 -3,3... +2,7

Таблица 11

Влияние иПТГ на индекс Z больных с ХБП, получающих лечение гемодиализом

Анализируемая зона и показатель иПТГ

Кэффициент Спирмена Я Р

Предплечье (общий анализ) -0,42 р<0,001

Позвоночник L1-L4 -0,31 р<0,001

Критерий Ъ Бедренная кость (общий анализ) -0,28 р<0,001

Шейка бедренной кости -0,24 р<0,01

Большой вертел -0,21 р<0,01

Межвертельная зона -0,31 р<0,001

гормона наблюдается при высокобменной ги-перпаратиреодной болезни костей [5]. В представленном исследовании у большей части пациентов с ХБП 5 стадии обнаружены повышенные концентрации иПТГ с самыми высокими значениями в группе больных, получающих лечение гемодиализом, а с минимальными -у пациентов с почечным трансплантатом. Пациентки женского пола имели более высокие значения иПТГ в группе пациенток до начала заместительной почечной терапии и в группе больных, получающих лечение гемодиализом. Эти находки согласуются с наблюдениями других исследователей [9]. Показатели иПТГ плазмы крови положительно коррелировали с продолжительностью заместительной почечной терапии в группе больных, получающих лечение гемодиализом, но не в группе пациентов с почечным трансплантатом. В группе пациентов, получающих лечение гемодиализом, уровень иПТГ плазмы крови положительно коррелировал с фосфором и отрицательно - с кальцием плазмы крови. У пациентов с трансплантатом почки уровень иПТГ отрицательно коррелировал с фосфором плазмы крови, что может быть объяснено сниженной реабсорбцией фосфатов в канальцах почечного трансплантата под влиянием парати-реоидного гормона. Влияние иПТГ на костный обмен подтверждается корреляциями его концентрации в плазме крови с активностью маркеров костного обмена. Остеокальцин у пациентов с почечным трансплантатом не продемонстрировал достоверной корреляции с иПТГ, что, вероятно, связано с подавляющим влиянием иммуносу-прессантов и кортикостероидов на синтез этого метаболита [10]. Остальные маркеры костного обмена положительно коррелировали с иПТГ во всех выделенных группах. Дисперсионный анализ показателей щелочной фосфатаза у пациентов с различными показателями иПТГ крови обнаружил, что щелочная фосфатазы превышала лабораторные нормы при значениях иПТГ, в 4 и более раз превышающих верхнюю границу его лабораторной нормы. Выявленная зависимость согласуется с выводами исследований, основанных на гистопатологической оценке костного обмена, которые обнаружили, что для поддержания нормального обмена костной ткани у больных с ХБП 5 стадии необходим уровень иПТГ, не менее чем 3-4 раза превышающий нормальные значения [11]. Корреляционный анализ показал отрицательную связь иПТГ с показателями минеральной плотности костей всех оцениваемых отделов скелета больных, получающих лечение

гемодиализом (см. табл. 8). В группе больных с ХБП 5 стадии до начала заместительной почечной терапии иПТГ слабо отрицательно коррелировал только с минеральной плотностью костей предплечья. У пациентов с почечным трансплантатом зависимости показателей минеральной плотности костей от уровня иПТГ обнаружить не удалось. Влияние иПТГ на костную ткань у пациентов с АТП достаточно противоречиво. С одной стороны, иПТГ - это основной анаболик костной ткани и его снижение может отрицательно сказываться на костной обмене, приводя к потере МПК и переломам, так как недостаточный уровень иПТГ лишает остеобласты анаболического влияния и делает кость более уязвимой отрицательному действию глюкокортикоидных препаратов [12]. С другой стороны, постоянная секреция иПТГ, наблюдаемая при вторичном гиперпаратиреозе, оказывает катаболический эффект на кость, приводя к потере костной массы [3]. Объяснить влияние иПТГ у больных с ХБП до начала заместительной почечной терапии только на кости предплечья можно кратковременной историей вторичного гиперпарати-реоза у этой категории пациентов. Отсутствие корреляции уровня иПТГ крови с показателями минеральной плотности костей у пациентов с почечным трансплантатом, может быть обусловлено активностью других, еще более значимых факторов, таких как иммуносупрессивная терапия, которая оказывает сильное действие на костный обмен [12].

Выводы

1. Паратиреоидный гормон является основным регулятором костного обмена у больных с ХБП, но превышение его содержания в плазме крови в четыре и более раза сопровождается значительным повышением активности щелочной фосфатазы, отражающей высокий костный обмен.

2. Пациентки женского пола имеют в среднем более высокие показатели активности околощитовидных желез, что может отрицательно сказываться на состоянии их костной ткани.

3. Повышенная активность околощитовидных желез отрицательно сказывается на показателях минеральной плотности костей больных, получающих лечение гемодиализом. В группе больных с ХБП до начала заместительной почечной терапии отрицательное влияние иПТГ проявилось только для костей предплечья, а в группе пациентов с АТП - для шейки бедренной кости.

Литература

1. Cunningham, J. Secondary hyperparathyroidism: pathogenesis, disease progression, and therapeutic options / J. Cunningham, F. Locatelli, M. Rodriguez // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2011. - Vol. 6. - P. 913-921.

2. Marx, S.J. Hyperparathyroid and Hypo-parathyroid Disorders / Marx S.J.// New Engl. J. Med. - 2000. -Vol. 343. - P. 1863-1875.

3. Мазуренко, С.О. Результаты многолетнего изучения показателей минеральной плотности костей у больных с терминальной стадией хронической болезни почек / С.О. Мазуренко [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. - Серия 11., Выпуск 4. - 2006. -С. 17-33.

4. Jamal, S.A. Low bone mineral density and fractures in long-term hemodialysis patients: a meta-analysis / S.A. Jamal, J.A. Hayden, J. Beyene // Am. J. Kidney Dis. - 2007. - Vol. 49. -P. 674-681.

5. Moorthi, R.N. CKD-mineral and bone disorder: core curriculum. / R.N. Moorthi, S.M. Moe // 2011. Am. J. Kidney. Dis. - 2011. -Vol. 58. - P. 1022-1036.

6. Cannata-Andia, J.B. Pathogenesis, prevention and management of low-bone turnover /

J.B. Cannata-Andia// Nephrol. Dial. Transplant. -2000. -Vol. 15. - Suppl. 5. - P. 15-17.

7. Mazurenko, S.O. Bone mineral density in end-stage renal disease patients is a predictor of cardiovascular mortality / S.O. Mazurenko, A.A. Enkin, A.N. Vasiliev // Bone. - Vol. 48. -2011. - Supplement 2. - P. 200.

8. Couttenye, M.M. Low serum levels of alkaline phosphatase of bone origin: a good marker of adynamic bone disease in haemodialysis patients / M.M. Couttenye [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 1996. - Vol. 11. - P. 1065-1072.

9. Lomonte, C. Female hemodialysis patients have increased risk of nodular hyperplasia of parathyroid glands / C. Lomonte [et al.] // J. Nephrology. - 2005. -Vol. 18. - P. 92-95.

10. Bryer, H. Azathioprine alone is bone sparing and does not alter cyclosporin A-induced osteopenia in the rat / H. Bryer [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 1995. - Vol. 10. - P. 132-138.

11. Sprague, S.M. The Case for Routine Parathyroid Hormone Monitoring / S.M. Sprague, S.M. Moe // CJASN. - 2013. -Vol. 8. - P. 313-318.

12. Mainra, R. Individualized Therapy to Prevent Bone Mineral Density Loss after Kidney and Kidney-Pancreas Transplantation / R. Mainra, G.J. Elder // CJASN. - 2010. - Vol. 5. - P. 117-124.

С.О. Мазуренко

Тел.: +7-911 -794-28-45

e-mail: dr [email protected]