Влияние вобэнзима на характер изменений уровня ФНОa и ИЛ6 в динамике средней тяжести острого шигеллеза у взрослых Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

направленных на формирование у них настроя, оптимальных установок для процесса лечения и выздоровления. Рассматриваются две группы установок: по отношению к болезни и к себе, как носителю этой болезни, и по отношению к врачу, как специалисту, обеспечивающему возможность исцеления.

Ключевые слова: психология, соматический больной, эмоциональный настрой, поведенческая установка, лечение.

БиММАЯУ

V. V. Dískalenko, S. А. Kzpíshenko,

О. I. Danílenko, L. М. Ku.zmashova

Psychological aspect in management of therapeutic patients

In this paper the authors dwell upon some distinguishing features of psychological status of therapeutic patients and the ways of developing adequate motivations for treatment, its effectiveness and recovery. Two types of motivations are presented: motivation concerning the relation of the patient to onesef as the carrier of the disease and to the disease per se; motivation concerning the relation of the patient to the doctor as a specialist who is able to cure him/her Key words: psychology, therapeutic patient, emotional mood, behavior motivation, treatment.

© Коллектив авторов, 2009 г. УДК 616.993.1-036.11:615.276.2]-08

Е. Г. Рожкова, Е. А. Кожухова, Т. В. Беляева, Г. Ю. Кнорринг

ВЛИЯНИЕ ВОБЭНЗИМА НА ХАРАКТЕР ИЗМЕНЕНИЙ УРОВНЯ ФНОа И ИЛ 6 В ДИНАМИКЕ СРЕДНЕЙ ТЯЖЕСТИ ОСТРОГО ШИГЕЛЛЕЗА У ВЗРОСЛЫХ

Кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ВИЧ-медицины Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова

В Санкт-Петербурге лидерами среди случаев шигеллез-ной инфекции являются дизентерия Зонне и Флекснера с преобладанием в последние годы шигеллеза Флекснера [10], которому свойственно относительно тяжелое течение с нередко тотальным поражением толстой, а также дис-тальных отделов тонкой кишок [2, 6]. Тяжелое течение шигеллеза сопряжено с риском развития различных осложнений, в том числе хирургических, вторичных, связанных с активацией условно-патогенной флоры (УПФ) патологий, тромбоэмболий [2, 3], что диктует особую необходимость поиска новых эффективных терапевтических возможностей. Существенным образом течение шигеллеза определяется и резистентностью макроорганизма, о которой в определенной степени можно судить по характеру изменений уровня таких провоспалительных цитокинов, как ФНОа и ИЛ6, контролирующих как формирование местной воспалительной реакции, так и системные клинические проявления [9, 16]. При этом сами шигеллы, в свою очередь, обладают способностью как подавлять активность защитных систем макроорганизма, так и использовать для упрощения инвазии его ответную воспалительную реакцию, в которую, как известно, вовлекаются цитокины [12, 14].

В клинических исследованиях Н. Ю. Жеребцова и со-авт. (2006) при изучении ИЛ6 и ФНОа в сыворотке крови

детей и подростков в острый период шигеллеза выявили их высокие значения, а также показали прямые корреляционные связи между уровнем ФНОа и продолжительностью рвоты, длительностью синдрома диареи, концентрациями ФНОа и ИЛ-6 и выраженностью интоксикации, высотой и продолжительностью лихорадки, числом лейкоцитов и СОЭ в периферической крови [5]. Исследованиями R. Raqib et а1. (1995) показано, что у пациентов с шигеллезом в биоптатах прямой кишки с нейтрофиль-ной инфильтрацией и микроязвами локальный уровень ИЛ6 и ФНОа значительно выше, чем в биоптатах с катаральным воспалением [15], что не противоречит мнению о возможной связи таких серьезных патологических проявлений, как изъязвления с продукцией дополнительных количеств цитокинов макрофагами и полиморфноядер-ными лейкоцитами [11, 17]. Вышеизложенное может служить основанием для использования при лечении пациентов с острым шигеллезом терапии иммунокоррекции, в частности, с помощью полиэнзимного препарата во-бэнзим с анонсированным иммуномодулирующим эффектом [4]. Оценивая клиническую эффективность вобэнзима на фоне основной стандартной терапии дизентерии, Т. В. Антонова и соавт. (2003) показали ускоренное купирование основных проявлений колитическо-го и интоксикационного синдромов, отмечали санацию организма от возбудителя [1]. Уточнение показаний для включения ВЭ в комплексную терапию острого шигелле-за с точки зрения его воздействия на цитокиновый ответ при этой инфекции остается актуальной задачей.

Цель исследования: оценить клиническую эффективность и влияние вобэнзима на характер изменений уровня ИЛ6 и ФНОа при средней тяжести шигеллезе у взрослых.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Комплексно обследовали 196 больных острым шигеллезом средней тяжести. У 31 больного определяли уровень ИЛ6 и ФНОа в сыворотке крови (в пикограммах на миллилитр, pg/m1) в динамике заболевания (1-я сыворотка - ИЛ6 (1) и ФНОа (1) в первые 72 часа пребывания в стационаре, 2-я - ИЛ6 (2) и ФНОа (2) через 8-9 дней)) методом иммуноферментного анализа с использовани-

ОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫ

ем тест-систем ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). В качестве контрольной группы обследовали 18 практически здоровых лиц в возрасте от 22 до 59 лет (11 мужчин и 7 женщин). Дополнительно в комплекс лечения наблюдавшихся больных рандомизированным методом включали таблетированный препарат вобэнзим (производитель - Mucos Pharma, Gmbh, Германия), представляющий собой комбинацию высокоактивных энзимов растительного и животного происхождения. Вобэн-зим назначали в первые 72 часа пребывания больного в стационаре по 5 таблеток три раза в день курсом 8 дней. Уровни цитокинов сравнивали между собой в группах, леченных (13 пациентов) и не леченных (18 пациентов) вобэнзимом больных. Клиническую эффективность препарата оценивали по срокам (день болезни) улучшения самочувствия, исчезновения патологических примесей в стуле, его нормализации, прекращения болевого синдрома. Значимость различий средних значений (медиан) оценивали по критериям Манна-Уитни и Вилкоксона в независимых и связанных выборках соответственно. В ряде случаев результаты логарифмировали. Значимыми считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Шигеллез Флекснера диагносцировали у 78 %, дизентерию Зонне - у 22 % обследованных больных (средний возраст - 42,2 года с колебаниями от 15 до 84 лет). Преобладали мужчины (61 %). В стационар больные поступали на 5±0,4 дня болезни. Большинство из них (69 %) имели различную сопутствующую патологию. Синдром колита документировали у 96 %, синдром гемоколита -у 67 % пациентов. В качестве этиотропного препарата 95,7 % пациентов назначали фторхинолоновые антибиотики - циплокс или таривид в стандартной терапевтической дозировке преимущественно перорально (более 90 % больных).

Как видно из данных таблицы, средний уровень ИЛ6 у больных в период разгара шигеллеза значительно (в 10 раз) превышал средний показатель у здоровых лиц (р=0,001).

К периоду ранней реконвалесценции на фоне стихания клинической симптоматики наблюдали дальнейший рост уровня ИЛ6 с еще более выраженным (в 20 раз) отличием от показателя в контрольной группе (р=0,000). При этом следует отметить, что почти у половины больных (47,6 %) уровень ИЛ6 и в разгар, и в период ранней рекон-валесценции шигеллеза находился в пределах колебаний контрольных значений.

Значимой разницы между средними значениями ФНОа у больных шигеллезом и лиц контрольной группы мы не получили (р>0,05). Однако у 32,3 % пациентов (у 10 из 31 больного) средние показатели ФНОа в разгар интоксикации были выше контрольного значения (Ме (25 %; 75 %): 60,4 (11,3; 244,4) и 6,2 (2,9;13,6) pg/ml соответственно, р=0,001). К периоду ранней реконвалесценции у этих пациентов уровень ФНОа оказался значительно выше,

' " "—л-ОПЙГМУ..

чем у больных с колебаниями показателя в разгар заболевания в пределах нормальных значений (Ме (25 %; 75 %): 13,7 (6,9; 60,8) и 2,9 (0,5; 11,2) р^т1 соответственно, р=0,006), и также превышал норму (р=0,017). Уровень ИЛ6 у больных этой группы по сравнению со здоровыми лицами был значительно выше как в разгар интоксикации (Ме (25 %; 75 %): 6,5 (2,8; 46,7) и 2,6 (0,5; 3,0) pg/ml соответственно, р=0,024), так и в период реконвалесценции (Ме (25 %; 75 %): 27,0 (14,9; 92,8) и 2,6 (0,5; 3,0) р^т1 соответственно, р<0,001).

В зависимости от характера динамики цитокинов мы ранжировали наши наблюдения, выделив 4 группы пациентов: 1 - с приростом значений ИЛ6 (26 больных), 2 -с отсутствием прироста или снижением значений ИЛ6 (9 больных), 3 - с приростом значений ФНОа (16 больных), 4 - с отсутствием прироста или снижением значений ФНОа (19 больных). Сравнительный анализ частотных характеристик таких показателей, как пол больных, наличие сопутствующей патологии, в том числе ее обострение, факт и сроки включения ВЭ в комплексную терапию заболевания и характер изменений слизистой оболочки толстой кишки при ректороманоскопическом исследовании, значимой разницы в группах 1 и 2 (с наличием и отсутствием прироста ИЛ6 в динамике соответственно), а также в группах 3 и 4 (в зависимости от наличия и отсутствия прироста ФНОа динамике шигеллеза) не выявил.

Однако сравнительный анализ количественных показателей выявил существенно большую (в 2 раза) продолжительность болей в животе у пациентов с приростом уровня ИЛ6 динамике заболевания в отличие от больных с отсутствием прироста показателя (Ме (25 %; 75 %): 4,0 (3,0; 5,0) и 2,0 (1,0; 4,0) дней соответственно, р = 0,031). Патологические примеси в стуле исчезали существенно позднее у больных с отсутствием прироста ФНОа в динамике шигеллеза по сравнению с пациентами, у которых наблюдали прирост показателя (Ме (25 %; 75 %): 6,0 (5,0; 9,0) и 5,0 (4,0; 6,0) день болезни соответственно, р=0,028). С другой стороны, в разгар заболевания более существенное снижение АД, отражающего выраженность интоксикации при шигеллезе, выявляли у тех, кто «ответил» приростом значений ФНОа к периоду реконвалесценции, по сравнению с пациентами со стабильными концентрациями ФНОа (систолическое давление Ме (25 %; 75 %):110 (100; 115) и 120 (107; 130) мм рт. ст. соответственно, р=0,033; диастолическое давление Ме (25 %; 75 %):70 (60; 70)

Уровни ФНОа и ИЛ6 в сыворотке крови здоровых лиц и больных острым шигеллезом в динамике заболевания

Сравниваемая группа Статистические показатели ИЛ6(1), pg/ml ИЛ6(2), pg/ml ФНОа(1), pg/ml ФНОа(2), pg/ml

Здоровые Медиана 1,28 1,28 6,15 6,15

(N=18) Процентили 25 0,49 0,49 2,88 2,88

50 1,28 1,28 6,15 6,15

75 3,04 3,034 13,63 13,63

Больные Медиана 12,36 25,88 4,35 6,60

шигеллезом (N=31) Процентили 25 50 3,70 12,36 12,12 25,88 0,53 4,35 1,21 6,60

75 19,54 43,91 11,71 18,65

Рис. 1. Уровни ИЛ6 и ФНОа в динамике острого шигеллеза средней тяжести у пациентов основной группы с превышающими норму в разгар заболевания значениями ФНОа

и 70 (70; 80) мм рт. ст. соответственно, р=0,031)), что не противоречит данным других исследователей [7, 8].

Более детальный анализ характера изменений изученных ЦК выявил, что отсутствие прироста ФНОа в динамике шигеллеза чаще отмечали у пациентов (71,4 % больных) с колебаниями уровня ИЛ6 в разгар инфекции в пределах нормальных значений по сравнению с теми (30,0 % больных), у которых показатель был выше максимального значения в контрольной группе (р=0,052). Средние значения ФНОа(2) у пациентов с уровнем ИЛ6(1) выше максимального значения здоровых лиц существенно превышали таковые у больных, у которых уровень ИЛ6(1) варьировал в пределах нормальных значений (Ме (25 %; 75 %): 22,40 (6,06; 186,30) и 3,81 (0,53; 11,84) р^т1 соответственно, р=0,009). При этом существенно эти две группы пациентов различались по продолжительности болезненности кишечника, которую у лиц с высокими значениями ФНОа(2) определяли дольше, чем у больных с колебаниями показателя в пределах нормальных значений (Ме (25 %; 75 %): 9,00 (6,75; 10,25) и 6,00 (5,00; 9,00) дней соответственно, р = 0,025).

Анализ клинической эффективности вобэнзима не выявил значимых различий средних значений сроков ку-

2 1,8 1,6 1,4 1,2 1

0,8 0,6 0,4 0,2 0

ФНОа

ИЛ6

Норма ФНОа Норма ИЛ6

1 сыворотка

2 сыворотка

Рис. 2. Уровни ИЛ6 и ФНОа в динамике острого шигеллеза средней тяжести у пациентов группы сравнения с превышающими норму в разгар заболевания значениями ФНОа

пирования основных симптомов дизентерии в группе больных, не получавших (основная группа) и получавших (группа сравнения) препарат. Средние значения ФНОа и ИЛ6 в сыворотке крови сравниваемых групп также существенно не отличались (р>0,05). Однако динамика ФНОа и ИЛ6 оказалась различной в зависимости от средних значений цитокинов на высоте интоксикации (в первые 72 часа пребывания в стационаре). Так, из тех больных, у которых в острый период заболевания значения ФНОа превышали норму, а значения ИЛ6 колебались в пределах значений здоровых лиц, у пациентов основной группы (не получавших вобэнзим) в динамике наблюдали снижение значений ФНОа до нормы и повышение уровня ИЛ6 до значений, превышающих норму. Напротив, в группе больных, получавших вобэнзим, при повторном исследовании отмечали сохранение превышающего нормальные значения уровня ФНОа без значимой динамики. Уровень ИЛ6 в сыворотке крови также не менялся в динамике (р=0,07), однако в период ранней реконвалесценции его значения, как и в основной группе, превышали норму (р=0,036) (рис.1; 2).

Итак, по нашим данным, вобэнзим оказывал влияние на динамику содержания ФНОа и ИЛ6 в сыворотке крови больных острой дизентерией, поддерживая значения цитокинов на определенном уровне.

ВЫВОДЫ

1. При остром шигеллезе средней тяжести у взрослых наблюдается вариабельность динамики уровней провос-палительных цитокинов ФНОа и ИЛ6.

2. В сыворотке крови больных острым шигеллезом значения ФНОа в период ранней реконвалесценции варьируют в зависимости от уровня ИЛ6 в разгар заболевания: у пациентов со значениями ИЛ6, превышающими максимальные значения здоровых лиц, средний показатель ФНОа в 7 раз выше, чем у больных с уровнями ИЛ6 в пределах «нормальных» значений.

3. Имеет место статистическая ассоциация между следующими клиническими проявлениями острого шигел-леза и уровнями ФНОа и ИЛ6 в сыворотке крови пациентов в динамике с заболевания:

- у пациентов с приростом уровня ИЛ6 в динамике шигеллеза продолжительность болей в животе в 2 раза превышает таковую у больных без прироста показателя;

- более выраженные клинические проявления интоксикации в разгар заболевания и в то же время ускоренное исчезновение патологических примесей в стуле отмечаются у больных с приростом значений ФНОа по сравнению с пациентами без прироста уровня показателя в динамике шигеллеза;

- у больных с уровнем ФНОа, превышающим нормальные значения в период ранней реконвалесценции, отмечается более длительная (в 1,5 раза) продолжительность болезненности кишечника, чем у пациентов со значениями показателя в пределах колебаний у здоровых лиц.

4. Пациентам с превышающими норму значениями ФНОа и ИЛ6 в сыворотке крови показано включение

ОРИГИНАЛЬНЫЕ

РАБОТЫ

вобэнзима в комплексную терапию острой дизентерии для купирования болевого синдрома и ускорения исчезновения патологических примесей в стуле.

ЛИТЕРАТУРА

1. Антонова, Т. В. Системная энзимотерапия в лечении больных острой дизентерией / Т. В. Антонова [и др.] // VI Росс. съезда врачей-инфекционистов : материалы. - СПб., 2003. - С. 12.

2. Беляева, Т. В. Общие и частные вопросы нозоварионтоло-гии дизентерии / Т. В. Беляева // VI Росс. съезда врачей-инфекционистов : материалы. - СПб., 2003. - С. 34-35.

3. Борзунов, В. М. Клинико-морфологическая характеристика дизентерии / В. М. Борзунов [и др.] // Научн. конф. и VIII съезд Итало-Росс. об-ва по инфекционным болезням : тезисы докл. -СПб., 2002. - С. 54-55.

4. Вальд, М. Системная энзимотерапия в лечении инфекционных заболеваний : практ. рук-во для врачей / М. Вальд. - СПб., 1999. - 55 с.

5. Жеребцова, Н. Ю. Клинико-лабораторные особенности острых кишечных инфекций, вызванных условно-патогенными эн-теробактериями у детей и подростков : автореф. дисс. ... канд. мед. наук / Н. Ю. Жеребцова. - уфа, 2006. - 25 с.

6. Комарова, Д. В. Характеристика летальных случаев от инфекционных заболеваний в 2001 г по данным патологоанатоми-ческого отделения больницы № 30 им. С. П. Боткина / Д. В. Комарова // Актуальные инфекции XXI века: материалы конф., посвященной 120-летию инфекционной больницы им. С. П. Боткина. -СПб., 2002. - С. 67-69.

7. Мартынова, Н. Н. Изучение цитокинового профиля у больных острыми кишечными инфекциями / Н. Н. Мартынова [и др.] // Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения: материалы Росс. науч.-практ. конф. - СПб., 2008. - С. 141.

8. Нагоев, Б. С. Субпопуляции Т-лимфоцитов и фактор некроза опухоли a у больных острой дизентерией Флекснера / Б. С. Нагоев, М. Ю. Маржохова // ЖМЭИ. - 2004. - № 4. - С. 72-74.

9. Фрейдлин, И. С. Кинетика воспаления и иммунного ответа / И. С. Фрейдлин // Мед. иммунол. - 1999. - № 3-4. - С. 25-26.

10. Шестакова, Т. И. Бактериальные инфекции по материалам клинико-диагностической лаборатории городской инфекционной больницы № 30 им. С. П. Боткина с 1999 по 2002 годы / Т. И. Шестакова [и др.] // Инфекционные заболевания в Санкт-Петербурге на рубеже веков : сб. работ к 300-летнему юбилею города. - СПб., 2003. - С. 146.

11. Bloom, P. D. Mucosal immune responses to intestinal bacterial pathogens / P. D. Bloom, E. C. Boedeker // Semin. Gastrointest. Dis. -1996. - № 3. - P. 151-166.

12. Chen, J. Interaction between enteric epithelial cells and Peyer's patch lymphocytes in response to Shigella lipopolysaccharide : effect on nitric oxide and IL-6 release / J. Chen [et al] // World J. Gastroenterol. -2006. - № 24. - P. 3885-3900.

13. Hathaway, L. J. Human monocytes kill Shigella flexneri but then die by apoptosis associated with suppression of proinflammatory cytokine production / L. J. Hathaway [et al] // Infect Immun. - 2002. -№ 7. - P. 3833-3842.

14. Phalipon, A. Shigella's ways of manipulating the host intestinal innate and adaptive immune system : a tool box for survival? / A. Phalipon, P. J. Sansonetti // Immunol. Cell Biol. - 2007. - № 2. -P. 119-129.

15. Raqib, R. Down-regulation of gamma interferon, tumor necrosis factor type I, interleukin 1 (IL-1) type I, IL-3, IL-4, and

transforming growth factor beta type I receptors at the local site during the acute phase of Shigellosis infection / R. Raqib [et al] // Infect. Immun. - 1995. - № 8. - P. 3079-3087.

16. Vaisman, N. The involvement of IL-6 and IL-8 in acute invasive gastroenteritidis of children / N. Vaisman [et al] // Citokine. - 2003. -№ 6. - P. 194-197.

17. Wenneras, C. Blockade of CD14 increases Shigella-mediated invasion and tissue distruction / C. Wenneras [et al] //J. Immunol. -2000. - № 6. - P. 3214-3221.

РЕЗЮМЕ

Е. Г. Рожкова, Е. А. Кожухова, Т. В. Беляева, Г. Ю. Кнорринг

Влияние вобэнзима на характер изменений уровня ФНОа и ИЛ6 в динамике средней тяжести острого шигеллеза у взрослых

Представлена характеристика течения средней тяжести острой шигеллезной дизентерии у 196 взрослых пациентов. Дана оценка направленности изменений уровней ФНОa и ИЛ6 у пациентов с острым шигеллезом в динамике инфекции (31 больной), в том числе получавших (13 больных) и не получавших в составе комплексной стандартной терапии полиферментный препарат вобэнзим. Выявлена статистическая ассоциация между характером изменений изученных цитокинов в динамике шигеллеза и болевым синдромом: продолжительность болей в животе и болезненности кишечника соответственно в 2 раза дольше у пациентов с приростом уровня ИЛ6 и в 1,5 раза дольше у больных с уровнем ФНОа, превышающим нормальные значения в раннюю реконвалесценцию. Прирост значений ФНОа в сыворотке крови пациентов ассоциирован с ускоренным исчезновением патологических примесей в стуле. С учетом выявленного влияния вобэнзима на характер изменений ФНОа и ИЛ6 в динамике острого шигеллеза пациентам с превышающими норму значениями цитокинов в разгар заболевания показано включение препарата в комплекс лечения для купирования болевого синдрома и ускорения исчезновения патологических примесей в стуле.

Ключевые слова: шигеллез, фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-6, вобэнзим.

S UMMARY

E. G. Rozhkova, E. A. Kozhukhova, T. V. Belyaeva, G. Yu. Knorring

Wobenzim effect on dynamics of TNFa and IL6 sera levels in acute shigellosis of mild severity in adults

The paper describes the course of acute shigellosis of mild severity in 196 adult patients. The dynamics of TNFa and IL-6 blood serum levels was evaluated in 31 patients on standard complex treatment including 13 patients with wobenzim added to the therapy. The authors noticed association between the cytokin sera level dynamics in the course of the disease and the abdominal pain syndrome, that is, the duration of the abdominal pain syndrome and of the abdomen tenderness were respectfully 2 and 1.5 times longer in the patients with IL-6 level increase and in those with TNFa level increase at early stages of the convalescence period. The TNFa level increase was associated with rapid intestinal elemination of pathological admixtures. As wobenzim has been found to effect the character of TNFa and IL-6 changes in the course of acute shigellosis the authors recommend to include wobenzim into the complex therapy for patients with increased values of the cytokins at the height of the disease in order to control the pain syndrome and to hasten elimination of pathological admixtures from feces.

Key words: shigellosis, TNFa , IL-6, wobenzim.