Научная статья на тему 'Влияние вирома эндометрия на локальный и общий иммунный статус'

Влияние вирома эндометрия на локальный и общий иммунный статус Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
9
2
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
виром эндометрия / герпесвирусы / хронический эндометрит / иммуногистохимическое исследование / иммунодефицит / бесплодие / endometrial virome / herpesviruses / chronic endometritis / immune histochemical examination / immunodeficiency / infertility

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Карахалис Людмила Юрьевна, Кононенко Татьяна Сергеевна

Цель исследования – определить влияние герпетической инфекции на морфофункциональное состояние эндометрия и общий иммунный статус. Дизайн: наблюдательное когортное закрытое исследование. Материал и методы. В исследование были включены 88 пациенток репродуктивного возраста с бесплодием, разделенных на 2 группы. Пациентки с хроническим эндометритом составили I группу (n=56), а пациентки без хронического эндометрита с бесплодием по мужскому типу – II (n=32) группу. Пациентки I группы в зависимости от наличия или отсутствия клинической картины герпесвирусной инфекции поделены на подгруппы Ia и Iб соответственно. Проводилась оценка данных анамнеза, жалоб, гинекологического статуса. Выполнялись комплексное микробиологическое исследование микробиома и вирома эндометрия, пайпель-биопсия эндометрия с гистологической и иммуногистохимической оценкой, исследование IgM и IgG в сыворотке крови к герпесвирусам, а также исследование общего иммунитета методом проточной цитометрии. Результаты. Достоверная разница в частоте выявления положительных результатов полимеразной цепной реакции на условно-патогенную флору отсутствовала, степень обсемененности у большинства пациенток не превышала 104 ГЭ/мл. Герпесвирусы в I группе встречались значительно чаще (19,64%), чем во II группе (9,38%), p<0,05. В подгруппе Iа хронический эндометрит без аутоиммунного компонента выявлялся в 2 раза чаще (66,67%), чем аутоиммунный хронический эндометрит (33,33%). Хотя взаимосвязь генитального герпеса с возникновением аутоиммунного воспаления не выявлена, у всех пациенток подгруппы Iа воспаление было в стадии обострения. Определение специфических IgG и IgМ к цитомегаловирусу и вирусу простого герпеса подтвердило высокую степень инфицированности пациенток. Изменения показателей иммунного статуса свидетельствуют о наличии иммунной недостаточности как по врожденному, так и по адаптивному клеточному иммунитету. Заключение. Хронический эндометрит у 19,64% пациенток обусловлен герпетической инвазией, зачастую без сопровождения повреждающего микробного агента, и встречался в 1,8 раза чаще, чем воспаление аутоиммунного генеза. Патогенное влияние герпесвирусов подтверждается ослаблением клеточного противовирусного иммунитета (снижение CD8+и CD4+-Т-лимфоцитов), а также депрессией иммунитета слизистых оболочек (снижение IgA) и выраженным изменением врожденного иммунитета в виде нарушения процессов фагоцитоза.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Карахалис Людмила Юрьевна, Кононенко Татьяна Сергеевна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Effect of endometrial viromе on local and general immune status

The aim of the study to determine the effect of herpetic infection on the morphofunctional state of the endometrium and the overall immune status. Design: observational, cohort, closed research. Material and methods. The study included 88 patients of reproductive age with infertility, divided into two groups. Patients with chronic endometritis were group I (n=56), and patients without chronic endometritis with male infertility were group II (n=32). Group I patients, depending on the presence or absence of a herpesvirus infection clinic, are divided into Ia and Ib subgroups, respectively. Anamnesis data, complaints, and gynecological status were evaluated. A comprehensive microbiological study of the microbiome and viromе of the endometrium, a pipel biopsy of the endometrium with histological and immunohistochemical evaluation, a study of IgM and IgG in blood serum to herpesviruses, as well as a study of general immunity by flow cytometry were performed. Results. There was no significant difference in the frequency of detection of positive PCR results for opportunistic flora, the degree of contamination in most patients did not exceed 104 GE/ml. Herpesviruses in group I were significantly more common (19.64%) than in group II (9.38%), p<0.05. In subgroup Ia, chronic endometritis without an autoimmune component was detected twice as often (66.67%) as autoimmune chronic endometritis (33.33%). Although the relationship of genital herpes with the occurrence of autoimmune inflammation has not been revealed, in all patients of subgroup Ia, inflammation was in the acute stage. The determination of specific IgG and IgM to CMV and HSV confirmed the high degree of infection of the patients. Changes in the immune status indicators indicate the presence of immune deficiency in both innate and adaptive cellular immunity. Conclusion. Chronic endometritis in 19.64% of patients was caused by herpetic invasion, often without the accompaniment of a damaging microbial agent and was 1.8 times more common than autoimmune inflammation. The pathogenic effect of herpesviruses is confirmed by the weakening of cellular antiviral immunity (decrease in CD8+and CD4+ T-lymphocytes), as well as depression of mucosal immunity (decrease in IgA) and a pronounced change in innate immunity in the form of a violation of phagocytosis processes.

Текст научной работы на тему «Влияние вирома эндометрия на локальный и общий иммунный статус»

Влияние вирома эндометрия на локальный и обший иммунный статус

Карахалис Л.Ю.1, 2, Кононенко Т.С.1

1

Федеральное государственное бюджетное общеобразовательное учреждение высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 350063, г. Краснодар, Российская Федерация

2

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевой центр охраны здоровья семьи и репродукции», Министерства здравоохранения Краснодарского края, 350007, г. Краснодар, Российская Федерация

Цель исследования - определить влияние герпетической инфекции на морфофункциональное состояние эндометрия и общий иммунный статус.

Дизайн: наблюдательное когортное закрытое исследование.

Материал и методы. В исследование были включены 88 пациенток репродуктивного возраста с бесплодием, разделенных на 2 группы. Пациентки с хроническим эндометритом составили I группу (п=56), а пациентки без хронического эндометрита с бесплодием по мужскому типу - II (п=32) группу. Пациентки I группы в зависимости от наличия или отсутствия клинической картины герпесвирусной инфекции поделены на подгруппы !а и К соответственно. Проводилась оценка данных анамнеза, жалоб, гинекологического статуса. Выполнялись комплексное микробиологическое исследование микробиома и вирома эндометрия, пайпель-биопсия эндометрия с гистологической и иммуногистохимической оценкой, исследование !дМ и ^ в сыворотке крови к герпесвирусам, а также исследование общего иммунитета методом проточной цитометрии.

Результаты. Достоверная разница в частоте выявления положительных результатов полимеразной цепной реакции на условно-патогенную флору отсутствовала, степень обсемененности у большинства пациенток не превышала 104 ГЭ/мл. Герпесвирусы в I группе встречались значительно чаще (19,64%), чем во II группе (9,38%), р<0,05. В подгруппе !а хронический эндометрит без аутоиммунного компонента выявлялся в 2 раза чаще (66,67%), чем аутоиммунный хронический эндометрит (33,33%). Хотя взаимосвязь генитального герпеса с возникновением аутоиммунного воспаления не выявлена, у всех пациенток подгруппы !а воспаление было в стадии обострения. Определение специфических ^ и !дМ к цитомегалови-русу и вирусу простого герпеса подтвердило высокую степень инфицированности пациенток. Изменения показателей иммунного статуса свидетельствуют о наличии иммунной недостаточности как по врожденному, так и по адаптивному клеточному иммунитету.

Заключение. Хронический эндометрит у 19,64% пациенток обусловлен герпетической инвазией, зачастую без сопровождения повреждающего микробного агента, и встречался в 1,8 раза чаще, чем воспаление аутоиммунного генеза. Патогенное влияние герпесвирусов подтверждается ослаблением клеточного противовирусного иммунитета (снижение СО8+- и СО4+-Т-лимфоцитов), а также депрессией иммунитета слизистых оболочек (снижение !дА) и выраженным изменением врожденного иммунитета в виде нарушения процессов фагоцитоза.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Разработка концепции - формирование идеи, формулировка и развитие ключевых целей и задач, проведение исследования, анализ и интерпретация полученных данных - Карахалис Л.Ю., Кононенко Т.С; разработка дизайна и методологии - Карахалис Л.Ю., Кононенко Т.С; подготовка и редактирование текста - критический пересмотр рукописи с внесением ценного замечания интеллектуального содержания - Карахалис Л.Ю.; подготовка и редактирование текста - составление черновика рукописи, участие в научном дизайне - Кононенко Т.С; утверждение окончательного варианта статьи - принятие ответственности за все аспекты работы, целостность всех частей статьи и ее окончательный вариант - Карахалис Л.Ю., Кононенко Т.С.

Для цитирования: Карахалис Л.Ю., Кононенко Т.С. Влияние вирома эндометрия на локальный и общий иммунный статус // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 2. С. 6-13. ОМ: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2022-10-2-6-13

Статья поступила в редакцию 30.04.2022. Принята в печать 30.05.2022.

Ключевые слова:

виром эндометрия; герпесвирусы; хронический эндометрит; иммуно-гистохимическое исследование; иммунодефицит; бесплодие

Effect of endometrial viromе on local and general immune status

Karakhalis L.Yu.12, Kononenko T.S.1

1 Kuban State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation, 350063, Krasnodar, Russian Federation

2 Regional Clinical Hospital # 2 of Ministry of Health of the Krasnodar Region, 350012, Krasnodar, Russian Federation

The aim of the study to determine the effect of herpetic infection on the morphofunctional state of the endometrium and the overall immune status.

Design: observational, cohort, closed research.

Material and methods. The study included 88 patients of reproductive age with infertility, divided into two groups. Patients with chronic endometritis were group I (n=56), and patients without chronic endometritis with male infertility were group II (n=32). Group I patients, depending on the presence or absence of a herpesvirus infection clinic, are divided into Ia and Ib subgroups, respectively. Anamnesis data, complaints, and gynecological status were evaluated. A comprehensive microbiological study of the microbiome and virome of the endometrium, a pipel biopsy of the endometrium with histological and immunohistochemical evaluation, a study of IgM and IgG in blood serum to herpesviruses, as well as a study of general immunity by flow cytometry were performed.

Results. There was no significant difference in the frequency of detection of positive PCR results for opportunistic flora, the degree of contamination in most patients did not exceed 104 GE/ml. Herpesviruses in group I were significantly more common (19.64%) than in group II (9.38%), p<0.05. In subgroup Ia, chronic endometritis without an autoimmune component was detected twice as often (66.67%) as autoimmune chronic endometritis (33.33%). Although the relationship of genital herpes with the occurrence of autoimmune inflammation has not been revealed, in all patients of subgroup Ia, inflammation was in the acute stage. The determination of specific IgG and IgM to CMV and HSV confirmed the high degree of infection of the patients. Changes in the immune status indicators indicate the presence of immune deficiency in both innate and adaptive cellular immunity.

Conclusion. Chronic endometritis in 19.64% of patients was caused by herpetic invasion, often without the accompaniment of a damaging microbial agent and was 1.8 times more common than autoimmune inflammation. The pathogenic effect of herpesviruses is confirmed by the weakening of cellular antiviral immunity (decrease in CD8+- and CD4+ T-lymphocytes), as well as depression of mucosal immunity (decrease in IgA) and a pronounced change in innate immunity in the form of a violation of phagocytosis processes.

Funding. The study had no sponsor support.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Contribution. Conceptualization - concept statement; statement and development of key goals and objectives; conducting research, data analysis and interpretation - Karakhalis L.Yu., Kononenko T.S; development of design and methodology - Karakhalis L.Yu., Kononenko T.S.; preparation and editing of the text - critical revision of the manuscript with the introduction of a valuable comment of intellectual content - Karakhalis L.Yu.; preparation and editing of the text - drafting the manuscript, participation in scientific design - Kononenko T.S; approval of the final version of the article - taking responsibility for all aspects of the work, the integrity of all parts of the article and its final version - Karakhalis L.Yu., Kononenko T.S.

For citation: Karakhalis L.Yu., Kononenko T.S. Effect of endometrial virome on local and general immune status. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2022; 10 (2): 6-13. DOI: https:// doi.org/10.33029/2303-9698-2022-10-2-6-13 (in Russian) Received 30.04.2022. Accepted 30.05.2022.

Keywords:

endometrial

virome;

herpesviruses;

chronic

endometritis;

immune

histochemical

examination-

immunodeficiency;

infertility

Хронический эндометрит (ХЭ) занимает одно из ведущих мест в структуре патологии эндометрия [1]. При этом распространенность ХЭ при бесплодии, по данным ряда авторов, варьирует от 3 до 60% [1-4]. Патологические изменения эндометрия, характерные для ХЭ, являются одной из причин бесплодия, а также приводят к неэффективности методов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Многочисленными исследованиями была установлена роль вирома в микробиоме матки, а также смешанная вирусно-бактериальная природа хронического эндометрита, включающая как факультативные, так и облигатные анаэ-

робы, а также герпесвирусы [5-9]. В вироме эндометрия обнаруживаются в основном ДНК-содержащие вирусы, относящиеся к семейству герпесвирусов, включающего цитомегаловирусы (ЦМВ), вирус простого герпеса (ВПГ) 2-го типа, вирус Эпштейна-Барр и др. Недавними исследованиями продемонстрированы значительные различия между бактериальной флорой здоровых женщин, в микробиоме матки которых преобладали Lactobacillus spp., и женщин с воспалительными изменениями эндометрия, у которых преобладали Enterobacter, Pseudomonas, Gardnerella, Streptococcus, Shewanella, Sphingomonas и Prevotella. При

Cytomegalovirus Herpes simplex virus Candida albicans Mycoplasma spp. Ureaplasma parvum Ureaplasma urealiticum Gardnerella vaginalis Atopobium vaginae Staphylococcus spp. Streptococcus spp. Enterobacteriaceae spp. Lactobacillus spp.

12,50%

15,63%

12,50% 71% 12,50% 12,50%

43,75%

0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 30,00 35,00 Рис. 1. Видовой состав микробиоты биоптата эндометрия (I группа, n=56; II группа, n=32)

%

40,00 45,00 50,00

этом было показано, что частота выявления патогенов, вызывающих развитие острого эндометрита, таких как Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae, была низкой [10-15].

Вирусная инвазия эндометрия на современном этапе уже не является редкостью как в силу высокой чувствительности используемых диагностических методов, так и в связи с возросшим в последние десятилетия распространением вирусов в популяции. Роль вирома в морфологических изменениях эндометрия продолжает активно изучаться. Так, среди вирусной инвазии была установлена высокая частота герпес-вирусной инфекции в репродуктивном тракте женщин, почти всегда ассоциированной с микробными агентами [16-20]. Высокая частота микст-инфекций, а также рост резистентности патогенов к проводимой фармакотерапии и нарушения функционирования микробиома матки способствуют повышению частоты развития ХЭ [21-23]. Согласно исследованию I. Moreno и соавт. [24], было продемонстрировано, что использование антимикробной терапии в лечении ХЭ приводило к улучшению репродуктивных результатов. Многими исследователями отмечается столь выраженное повреждение эндометрия на клеточном уровне при ХЭ, что даже элиминация возбудителя не приводит к полному восстановлению, связывая неэффективность антимикробной терапии с поражением эндометрия вирусным агентом и иммунологической некомпетентностью [25, 26].

Цель - определить влияние герпетической инфекции на морфофункциональное состояние эндометрия и общий иммунный статус.

Материал и методы

Нами проведено проспективное исследование у 88 пациенток репродуктивного возраста, проходивших лечение

бесплодия в Краевом центре охраны здоровья семьи и репродукции. Пациентки были разделены на 2 группы: I группа (п=56) - основная, включала пациенток с бесплодием на фоне ХЭ; II группа (п=32) - контрольная, включала пациенток без хронического эндометрита с бесплодием по мужскому фактору. После проведенного исследования I группа была разделена на 2 подгруппы: !а - пациентки с клиническими проявлениями генитального герпеса и !б - без клинических проявлений генитального герпеса.

Критериями включения были возраст пациенток от 18 до 45 лет, бесплодие, наличие овуляторного менструального цикла, морфологически верифицированный ХЭ (для пациенток I группы), отсутствие гинекологической патологии невоспалительного генеза, подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании, а также отсутствие других причин, которые, по мнению исследователя, могли бы помешать диагностике. Критериями невключения были возраст до 18 и старше 45 лет, злокачественные новообразования любой локализации, инфицирование вирусом иммунодефицита, гепатита В, С, верифицированные аутоиммунные заболевания и повышенный аллергический статус, а также тяжелые экстрагенитальные заболевания.

У всех пациенток была проведена оценка данных общего и гинекологического анамнеза, объективного и гинекологического статуса. Исследование эндометрия проводилось путем пайпель-биопсии на 7-11-й день менструального цикла (МЦ) в среднюю и позднюю фазы пролиферации, с последующим исследованием микробиома эндометрия и гистологического исследования с иммуногистохимией (ИГХ). Исследование пайпель-биоптата эндометрия методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводилось для установления таксономического профиля условно-патогенной флоры, инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), ВПГ и ЦМВ.

Таблица 1. Количественный состав микробиоты биоптата эндометрия

Показатель I группа, n=56 M±m, ГЭ/мл II группа, n=32 M±m, ГЭ/мл

Lactobacillus spp. 1,06х107±6,45х107* 1,32х105±3,34 х105*

Enterobacteriaceae spp. 3,7 5 х 104±1,87х105* 3,47х103±1,77х104*

Streptococcus spp. 2,14х103±1,34х104** 3,5х 102±1,77х103**

Gardnerella vaginalis 8,75х105±6,55х106* 3,45х 103±1,77х104*

Ureaplasma urealiticum 1,79х103±1,34х104** 0,34 х 102±1,77х102**

Ureaplasma parvum 1,79х102±1,34х103** 0

Herpes simplex virus 2,73х103±1,4х104** 0,03х102±0,17х102**

Cytomegalovirus 0,39 х 102±1,87х102** 0,34х102±1,77х102**

* - p<0,05; ** - р=0,000.

При ИГХ-исследовании определялось состояние локального иммунитета, ангиогенеза, лимфоангиогенеза, пролифе-ративной активности, апоптоза. Исследование проводили по стандартному протоколу (DACOprotocols) с использованием моноклональных АТ к эстрогеновым рецепторам (клон 1D5 DACO, США) и рецепторам прогестерона (клон 1А6 DACO, США) и нанесением первичных антител к кластерам диффе-ренцировки CD56+, CD16+ (маркер NK-клеток) и HLA-DR(II)+ (функциональный маркер активации CD3+-Т-лимфоцитов). Оценка состояния эндометрия осуществлялась по методу, предложенному В.Н. Эллиниди [29]. Диагностика ВПГ 1-го и 2-го типа, а также ЦМВ проводилась на основе выявления в сыворотке крови маркеров антител классов IgM и IgG методом иммуноферментного анализа (ИФА). Исследование иммунного статуса проводилось методом проточной ци-тометрии на CITOMICS FC500 (Beckman Coulter, США) с использованием соответствующей панели моноклональных антител.

Представленные данные были обработаны с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel (2010), STATISTICA 13.3 (USA, Tibco). Статистическая обработка включала статистическое описание исследуемых объектов, оценку значимости выявленных различий, а также выявление связей между признаками. Оценка среднего проводилась путем подсчета среднего арифметического, медианы, моды. Применяли методику кросс-табуляции, непараметрические методы

Рис. 2. Диффузная лимфоцитарная инфильтрация с формированием лимфоидных фолликулов вокруг желез и сосудов эндометрия, окраска гематоксилином и эозином, х40

сравнения по Вальду-Вольфовицу и Манну-Уитни. После проведенной математической обработки статистически значимыми считали данные при уровне р=0,000/р<0,05 [27].

Результаты

Достоверных отличий по антропометрическим показателям выявлено не было. Средний возраст в I группе составил 34,86+4,66 года при Me=35,50 лет, во II группе 30,22+5,22 года при Me=29,50 года. Исследуемые группы сопоставимы по менструальной функции. Анализ репродуктивной функции показал, что средние показатели числа родов в I группе [у 5 (8,92%)] были достоверно ниже, чем во II [у 32 (100,0%) пациенток], р=0,000.

Длительность бесплодия в I группе (7,36+4,79 года; Me=6,00) была в 3 раза выше, чем во II группе (2,94+1,27 года; Me=2,50) и в среднем составляла 6,0 года, а средняя продолжительность ХЭ - 4 года, р=0,000. У пациенток с клиническими проявлениями генитального герпеса (ГГ) достоверно чаще встречалось первичное бесплодие: из 21 пациентки подгруппы !а первичное бесплодие было у 15 (71,43%) пациенток, в подгруппе !б - у 16 (45,71%), р<0,05.

Среди сопутствующей гинекологической патологии чаще всего встречались воспаления маточных труб (71,43%), цервициты (44,64%), мастопатии (53,57%) и полипы эндометрия (32,14%). Достоверных отличий по частоте перене-

Рис. 3. Фрагмент слайда (см. рис.2), выраженная лимфоид-ная инфильтрация, х100

Рис. 4. Высокая экспрессия СЭ16+, СЭ56+ в I группе, *40 Рис. 5. Фрагмент слайда (см. рис. 4), высокая экспрессия

СР16+, СР56+ в I группе, *100

сенных ИППП выявлено не было. Клинические проявления ГГ значимо чаще встречались в I группе (37,5%), в отличие от II группы (15,63%), р<0,05. Генитальный герпес в I группе имел легкое (38,09%), среднее (47,62%) и тяжелое течение (14,28%), тогда как во II группе наблюдалось только легкое течение ГГ у 15,63% пациенток.

ПЦР-исследование отделяемого влагалища и биоптатов полости матки показало отсутствие абсолютных патогенов (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis, Neiseria gonorrhoeae) у всех пациенток.

У пациенток с хроническим эндометритом Lactobacillus spp. в полости матки выявлялись в 3 раза реже. Достоверная разница в частоте выявления положительных результатов ПЦР на условно-патогенную флору отсутствовала, а степень обсемененности у большинства пациенток не превышала 104 ГЭ/мл (ГЭ - геномный эквивалент. - Примеч. ред.) (рис. 1).

Herpes simplex virus был выявлен у 7 (12,50%) пациенток I группы и у 1 (3,13%) пациентки II группы, вирусная об-семененность соответственно составила 2,73х103±1,4х104 (Me=0,00) и 0,03х102±0,17х102 ГЭ/мл (Me=0,00), p=0,000 по Вальду-Вольфовицу; Cytomegalovirus был выявлен

у 4 (7,14%) пациенток I группы и у 2 (6,25%) пациенток II группы (см. рис. 1), при вирусной обсемененности в I группе 0,39х102±1,87х102 ГЭ/мл (Ме=0,00), во II группе 0,34х102±1,77х102 ГЭ/мл (Ме=0,00), p=0,000 по Вальду-Воль-фовицу (табл. 1).

Герпесвирусы в I группе встречались значительно чаще (у 19,64%), чем во II группе (у 9,38%), £<0,05.

По результатам проведенной пайпель-биопсии эндометрия в I фазу менструального цикла, были получены следующие результаты гистологического исследования: ХЭ верифицирован у всех пациенток I группы при его отсутствии во II группе. ХЭ характеризовался воспалительной реакцией, представленной преимущественно лимфоцитарной инфильтрацией вокруг стенок спиральных артерий и желез, реже с диффузным распространением (рис. 2, 3).

При ИГХ-исследовании образцов эндометрия определяли маркеры местного иммунитета (рис. 4-7): СО138+ (маркер плазматических клеток), СО56+, СО16+ (естественные киллеры), Н1_А^+ (активированные лимфоциты).

Обострение аутоиммунного ХЭ было выявлено у 14 (25,00%) пациенток. ХЭ без аутоиммунного компонента был

Рис. 6. Высокая экспрессия ИЬА-ЭР11+ в I группе, *40 Рис. 7. Фрагмент слайда (см. рис. 6), высокая экспрессия

НЬА-ЭР11+ в I группе, *100

Таблица 2. Экспрессия СР16+, СР56+ и НЬД-ОР!!+ в эндометрии у пациенток I группы

Распределение CD16, CD56 и HLA-DRII I группа, п =56 Подгруппа !а, п=21 Подгруппа !б, п=35

в эндометрии (количество клеток в поле зрения) абс. % абс. % абс. %

Обострение АХЭ, СР16, СР56 и НЬД-ОШ! >10 14 25,00 7 33,33 7 20,00

АХЭ в ремиссии, СР56 >10; СР16, и НЬД-йРИ <10 6 10,71 0 0 6 17,14

ХЭ с обострением, СР16 и НЬД-йРИ >10; СР56 <10 19 33,93 14 66,67 5 14,29

ХЭ в ремиссии, СР16 >10, СР56 и НЬД-РР!! <10 17 30,36 0 0 17 48,57

Примечание. АХЭ - аутоиммунный хронический эндометрит; ХЭ - хронический эндометрит; р<0,05.

у 36 (64,29%) пациенток. Аутоиммунный ХЭ выявлен у 20 (35,71%) пациенток. Аутоиммунный ХЭ в стадии ремиссии был у 6 (10,71%) пациенток, ХЭ с обострением - у 19 (33,93%) пациенток, а в стадии ремиссии - у 17 (30,36%) пациенток, р<0,05 (табл. 2).

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Обострение аутоиммунного ХЭ было у 7 (33,33%) пациенток подгруппы 1а и у 7 (20%) подгруппы 1б, стадия ремиссии наблюдалась только у пациенток подгруппы 1б и отмечена у 6 (17,14%) пациенток. ХЭ с обострением был у 14 (66,67%) пациенток подгруппы 1а и у 5 (14,29%) пациенток подгруппы 1б, стадия ремиссии наблюдалась у 17 (48,57%) пациенток подгруппы 1б. Как мы видим в табл. 2, у всех пациенток с клиническими проявлениями ГГ наблюдалась острая фаза воспалительного процесса.

У пациенток подгруппы 1а хронический эндометрит без аутоиммунного компонента (66,67%) выявлялся в 2 раза чаще, чем аутоиммунный хронический эндометрит (33,33%). Хотя взаимосвязь ГГ с возникновением аутоиммунного воспаления отсутствовала, у всех пациенток подгруппы 1а воспаление было в стадии обострения.

Определение специфических ^ и 1дМ к ЦМВ и ВПГ показало, что уровень ^ к ВПГ и к ЦМВ среди пациенток

I группы превалировал над таковым у пациенток во II группе. При этом низкий уровень или отсутствие специфических 1дМ в сравниваемых группах свидетельствует о хроническом рецидивирующем инфекционном процессе (рис. 8).

Исследование иммунного статуса проводили у пациенток подгруппы 1а (п=21) с клиническими проявлениями ГГ различной степени тяжести и пациенток II группы.

Лейкоцитарная формула не имела существенных различий в сравниваемых группах. При оценке показателей адаптивного клеточного иммунитета у пациенток в подгруппе Ь относительно II группы выявлено усиление экспрессии маркеров активации Т-клеток [Сй3+ (72,5+7,4%) по сравнению со II группой (53,6+1,7%); соответственно Сй4+ (45,02+4,96%) и (35,3+2,7%); Сй8+ соответственно 28,57+5,65% и 21,3+0,9%, p=0,000], однако абсолютное содержание цитотоксических Сй8+ (подгруппа !а -0,61+0,19х109/л, II группа - 0,76+0,04х109/л) и хелперных Сй4+-Т-лимфоцитов (подгруппа Ь - 0,97+0,29х109/л, II группа -1,2+0,07х109/л) было снижено, что свидетельствует об ослаблении клеточного противовирусного иммунитета, p=0,000.

Гуморальное звено системного адаптивного иммунитета у пациенток подгруппы Ь относительно пациенток

II группы отличает двукратное снижение числа В-лимфоцитов (подгруппа Ь - 0,27+0,12; II группа - 0,48+0,03) как потенциальных продуцентов антител, а также сниженный уровень !дА (подгруппа !а - 1,59+0,70 г/л; II группа - 1,9+0,08 г/л),

играющего важную роль в противовирусной защите слизистых оболочек, усиление ^М-антителогенеза (подгруппа Ь -2,78+1,96 г/л; II группа - 1,15+0,06 г/л) при отсутствии достоверных отличий в содержании сывороточного ^ (подгруппа Ь - 11,03+2,27 г/л; II группа - 11,5+0,50 г/л) в сравниваемых группах.

Оценка микробицидной оксидазной функции фагоцитов оценивалась по способности к восстановлению нитросинего тетразолия в спонтанном и стимулированном НСТ-тесте. В подгруппе !а величина среднего цитохимического индекса (СЦИ) была достоверно более высокой, чем во II группе, как в спонтанном (0,25+0,25 против 0,15+0,02), так и в стимулированном (0,45+0,35 против 0,17+0,10) тесте ^=0,00). При этом процент формазан-позитивных клеток (ФПК) в спонтанном тесте был также достоверно выше в подгруппе Ь (7,81+8,33 против 3,5+0,25 во II группе, p=0,01), тогда как процент стимулированного ФПК не имел отличий между подгруппой ^ (11,48+13,73) и группой II (15,5+0,94) ^=0,12). В подгруппе Ь выявлены значимые нарушения мобилизации микробицидных систем фагоцитов при стимулированном тесте, подтверждаемые снижением коэффициента мобилизации в 3 раза (3,63+8,49 против 13,25+1,2), p=0,000.

Выявленные изменения показателей иммунитета у пациенток с клиническими проявлениями генитального герпеса говорят о наличии иммунной недостаточности как по врожденному, так и по адаптивному клеточному иммунитету.

%

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

|дв

к ВПГ 1

|дм

к ВПГ 1

ДО к ВПГ 2

ДО к ЦМВ

к ЦМВ

*р<0,05; **р=0,000

Рис. 8. Исследование иммуноглобулинов к герпесвирусам (I группа, п=56; I! группа, п=32)

ВПГ-1 - вирус простого герпеса 1-го типа; ВПГ-2 - вирус простого герпеса 2-го типа; ЦМВ - цитомегаловирусы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Средний показатель родов в I группе был достоверно ниже, чем во II (р=0,000), а длительность бесплодия в 2,5 раза выше (р=0,000). Клинические проявления гени-тального герпеса отмечались в 2 раза чаще в I группе, проявляясь более тяжелым течением, в сравнении со II группой.

ХЭ у 19,64% пациенток обусловлен герпетической инвазией, зачастую без сопровождения повреждающего микробного агента и встречался в 1,8 раза чаще, чем воспаление аутоиммунного генеза.

Анализ специфических ^ и !дМ к ЦМВ и ВПГ показал высокий уровень ^ при низком уровне или отсутствии специфических !дМ, что свидетельствует о хроническом рецидивирующем инфекционном процессе. Патогенное влияние герпесвирусов подтверждается ослаблением клеточного противовирусного иммунитета (снижение С08+-и Сй4+-Т-лимфоцитов), а также депрессией иммунитета слизистых оболочек (снижение !дА) и выраженным изменением врожденного иммунитета в виде нарушения процессов фагоцитоза.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Карахалис Людмила Юрьевна (Lyudmila Yu. КагаМаИЧ) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФПК и ППС, ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России; врач - акушер-гинеколог ГБУЗ «Краевой центр охраны здоровья семьи и репродукции» Минздрава Краснодарского края, Краснодар, Российская Федерация Е-шаН: LomeLa@maiL.ru |1Йрз://огас1.огд/0000-0003- 1040-6736

Кононенко Татьяна Сергеевна (ТаНапа Б. Копопепко)* - аспирант кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФПК и ППС, ФГБОУ ВО «КубГМУ» Минздрава России, Краснодар, Российская Федерация Е-шаН: kononenkotc@yanCex.ru 1пН:р$://огаС.огд/0000-0002-2215-2561

ЛИТЕРАТУРА

1. Liu Y., Chen X., Huang J., Wang C.-C., Yu M.-Y., Laird S. et al. Comparison of the prevalence of chronic endometritis as determined by means of different diagnostic methods in women with and without reproductive failure // Fertil. Steril. 2018. Vol. 109, N 5. P. 832-839. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.01.022

2. Карахалис Л.Ю., Кононенко Т.С., Пенжоян Г.А. Показатели иммунитета у пациенток с рецидивирующими герпесвирусными инфекциями // Материалы IV международной научно-практической конференции прикаспийских государств «Актуальные вопросы современной медицины». Астрахань, 24-26 октября 2019 г. Астрахань, 2019. C. 100-101.

3. Chen C., Song X., Wei W., Zhong H., Dai J., Lan Z. et al. The microbiota continuum along the female reproductive tract and its relation to uterine-related diseases // Nat. Commun. 2017. Vol. 8. P. 875. DOI: https://doi.org/10.1038.s41467-017-00901-0

4. Moreno I., Simon C. Relevance of assessing the uterine microbiota in infertility // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110, N 3. P. 337-343. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.fertnstert.2018.04.041

5. Franasiak J.M., Werner M.D., Juneau C.R., Tao X., Landis J., Zhan Y. et al. Endometrial microbiome at the time of embryo transfer: next-generation sequencing of the 16S ribosomal subunit // J. Assist. Reprod. Genet. 2016. Vol. 33, N 1. P. 129-136. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-015-0614-z

6. Авдеева М.Г., Кончакова А.А., Котова Н.В., Полянский А.В., Кононенко Т.С., Коркмазова А.М. Оппортунистические инфекции и иммунологический дефицит у женщин с неэффективными циклами ЭКО // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2017. Т. 22. № 4. С. 183-189. DOI: https://doi.org/10.17816/EID40970

7. Карахалис Л.Ю., Пономарева Ю.С., Петренко В.С, Петренко С.И., Багда-сарян Л.Ю. Коррекция микробиоты влагалища при сочетанной патологии // Акушерство и гинекология. 2020. № 12. С. 177-184. DOI: https://doi.org/10.18565/ aig.2020.12.177-184

8. Урюпина К.В., Куценко И.И., Кравцова Е.И., Кудлай Ю.В. Кравцов И.И. Эндометриальный фактор бесплодия у пациенток позднего репродуктивного возраста (обзор) // Кубанский научный медицинский вестник. 2020. Т. 27, № 6. С. 149-163. DOI: https://doi.org/Z10.25207/1608-6228-2020-27-6-149-163

9. Егорова И .А., Крутова В.А., Завгородняя А.Г. Оценка нарушений окислительного метаболизма у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза // Кубанский научный медицинский вестник. 2018. Т. 25, № 6. С. 68-72. DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2018-25-6-68-72

10. Agostinis C., Mangogna A., Bossi F., Ricci G., Kishore U., Bulla R. Uterine immunity and microbiota: a shifting paradigm // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 2387. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02387

11. Kim D., Hofstaedter C.E., Zhao C., Mattei L., Tanes C., Clarke E. et al. Optimizing methods and dodging pitfalls in microbiome research // Microbiome. 2017. Vol. 5, N 1. P. 52. DOI: https://doi.org/10.1186/s40168-017-0267-5

12. Miles S.M., Hardy B.L., Merrell D.S. Investigation of the microbiota of the reproductive tract in women undergoing a total hysterectomy and bilateral salpingo-oopherectomy // Fertil. Steril. 2017. Vol. 107, N 3. P. 813-820.e1. DOI: https://doi. org/10.1016/j.fertnstert.2016.11.028

13. Атанесян Э.Г., Пенжоян Г.А., Андреева М.Д., Хачак С.Н. Клиническое наблюдение прегравидарной подготовки и исхода родов у пациентки с рецидивирующей патологией эндометрия на фоне хронического эндометрита вирусной этиологии // Российский вестник акушера-гинеколога. 2019. Т. 19, № 6. C. 65-68. DOI: https://doi.org/10.17116/rosakush20191906165

14. Карахалис Л.Ю., Пенжоян Г.А., Пономарев В.В., Стовбун С.В., Кучеров В.А. Противорецидивная терапия герпес-вирусной инфекции 2-го типа // Российский вестник акушера-гинеколога. 2017. Т. 17, № 4. С. 84-87. DOI: https://doi. org/10.17116/rosakush201717484-87

15. Bartemes K., Chen C.C., Iijima K., Drake L., Kita H. IL-33-responsive group 2 innate lymphoid cells are regulated by female sex hormones in the uterus // J. Immunol. 2018. Vol. 200, N 1. P. 229-236. DOI: https://doi.org/10.4049/ jimmunol.1602085

16. Kimura F., Takebayashi A., Ishida M., Nakamura A., Kitazawa J., Mori-mune A. et al. Review: chronic endometritis and its effect on reproduction // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2019. Vol. 45, N 5. P. 951-960. DOI: https://doi.org/10.1111/ jog.13937

17. Puente E., Alonso L., Lagana A.S., Ghezzi F., Casarin J., Carugno J. Chronic endometritis: old problem, novel insights and future challenges // Int. J. Fertil. Steril. 2020. Vol. 13, N 4. P. 250-256. DOI: https://doi.org/10.22074/ijfs.2020.5779

18. Чуприненко Л.М., Славинский А.А., Севостьянова Е.С., Веревкин А.А., Друшевская В.Л., Котов В.С. и др. Экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста типа А в эндометрии при маточной форме бесплодия // Кубанский научный медицинский вестник. 2020. Т. 27, № 1. С. 85-95. DOI: https://doi. org/10.25207/1608-6228-2020-27-1-85-95

19. Mitchell C.M., Haick A., Nkwopara E., Garcia R., Rendi M., Agnew K. et al. Colonization of the upper genital tract by vaginal bacterial species in nonpregnant women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 212, N 5. P. 611.e1-e9. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ajag.2014.11.043

20. Крутова В.А., Чулкова А.М., Ванян Д.Л., Чуприненко Л.М., Каспарян Р.А., Копытко Е.Е. и др. Неоадъювантная диагностика и лечение хронического эндометрита // Кубанский научный медицинский вестник. 2018. Т. 25, № 1. С. 23-29. DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2018-25-1-23-29

* Автор, ответственный за переписку.

21. Овчарук Э.А., Хабаров С.В., Хадарцева К.А. Локальное введение липо-сомальной эмульсии «Фламена» в лечении хронического эндометрита с аутоиммунной дезадаптацией // Вестник новых медицинских технологий. 2018. Т. 25, № 3. С. 87-95. DOI: https://doi.org/10.24411/1609-2163-2018-16234

22. Славинский А.А., Чуприненко Л.М., Веревкина В.С., Севостьянова Е.С. Нейтрофильные лейкоциты крови и клеточного инфильтрата в диагностике активности воспалительного процесса при хроническом эндометрите: проспективное нерандомизированное контролируемое исследование // Кубанский научный медицинский вестник. 2021. Т. 28, № 2. С. 59-72. DOI: https://doi. org/10.25207/1608-6228-2021-28-2-59-72

23. Карахалис Л.Ю., Филипович А.В., Халафян А.А. Оптимизация методов коррекции нарушений нормоценоза влагалища при первичном обращении пациенток // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021. Т. 20, № 2. С. 50-57. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2021-2-50-57

24. Moreno I., Cicinelli E., Garcia-Grau I. et al. The diagnosis of chronic endometritis in infertile asymptomatic women: a comparative study of histology, microbial cultures, hysteroscopy, and molecular microbiology // Am. J. Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 218. P. 602-616. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2018. 02.012

25. Колесникова Н.В. Клинико-иммунологическая эффективность мур-милдипептидов (ГМДП) при нарушениях репродуктивной функции // Кубанский научный медицинский вестник. 2017. Т. 24, № 5. С. 120-128. DOI: https://doi. org/10.25207/1608-6228-2017-24-5-120-128

26. Михнина Е.А., Эллиниди В.Н., Калинина Н.М., Давыдова Н.И. Способ диагностики хронического эндометрита : пат. 2236013 РФ. МПК G01N33/53. Заявл. 10.02.2003; опубл. 10.09.2004.

27. Халафян А.А. STATISTICA 6. Математическая статистика с элементами теории вероятностей. Москва : Бином, 2010. 492 с.

REFERENCES

1. Liu Y., Chen X., Huang J., Wang C.-C., Yu M.-Y., Laird S., et al. Comparison of the prevalence of chronic endometritis as determined by means of different diagnostic methods in women with and without reproductive failure. Fertil Steril. 2018; 109 (5): 832-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.01.022

2. Karakhalis L.Yu., Kononenko T.S., Penzhoyan G.A. Indicators of immunity in patients with recurrent herpesvirus infections. In: Proceedings of the IV International Scientific and Practical Conference of the Caspian States «Topical Issues of Modern Medicine». Astrakhan', October 24-26, 2019. Astrakhan', 2019: 100-1. (in Russian)

3. Chen C., Song X., Wei W., Zhong H., Dai J., Lan Z., et al. The microbiota continuum along the female reproductive tract and its relation to uterine-related diseases. Nat Commun. 2017; 8: 875. DOI: https://doi.org/10.1038.s41467-017-00901-0

4. Moreno I., Simon C. Relevance of assessing the uterine microbiota in infertility. Fertil Steril. 2018; 110 (3): 337-43. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertn-stert.2018.04.041

5. Franasiak J.M., Werner M.D., Juneau C.R., Tao X., Landis J., Zhan Y., et al. Endometrial microbiome at the time of embryo transfer: next-generation sequencing of the 16S ribosomal subunit. J Assist Reprod Genet. 2016; 33 (1): 129-36. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-015-0614-z

6. Avdeeva M.G., Konchakova A.A., Kotova N.V., Polyansky A.V., Kononenko T.S., Korkmazova A.M. Opportunistic infections and immunological deficiency in women with ineffective IVF cycles. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni [Epidemiology and Infectious Diseases]. 2017; 22 (4): 183-9. DOI: https://doi.org/10.17816/EID40970 (in Russian)

7. Karakhalis L.Yu., Ponomareva Yu.S., Petrenko V.S., Petrenko S.I., Bagda-saryan L.Yu. Correction of vaginal microbiota in combined pathology. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2020; (12): 177-84. DOI: https://doi. org/10.18565/aig.2020.12.177-184 (in Russian)

8. Uryupina K.V., Kutsenko I.I., Kravtsova E.I., Kudlay Yu.V. Kravtsov I.I. Endometrial factor of infertility in patients of late reproductive age (review). Kubanskiy nauchniy meditsinskiy vestnik [Kuban Scientific Medical Bulletin]. 2020; 27 (6): 14963. DOI: https://doi.org/Z10.25207/1608-6228-2020-27-6-149-163 (in Russian)

9. Egorova I.A., Krutova V.A., Zavgorodnaya A.G. Evaluation of oxidative metabolism disorders in women with chronic inflammatory diseases of the pelvic organs. Kubanskiy nauchniy meditsinskiy vestnik [Kuban Scientific Medical Bulletin]. 2018; 25 (6): 68-72. DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2018-25-6-68-72 (in Russian)

10. Agostinis C., Mangogna A., Bossi F., Ricci G., Kishore U., Bulla R. Uterine immunity and microbiota: a shifting paradigm. Front Immunol. 2019; 10: 2387. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02387

11. Kim D., Hofstaedter C.E., Zhao C., Mattei L., Tanes C., Clarke E., et al. Optimizing methods and dodging pitfalls in microbiome research. Microbiome. 2017; 5 (1): 52. DOI: https://doi.org/10.1186/s40168-017-0267-5

12. Miles S.M., Hardy B.L., Merrell D.S. Investigation of the microbiota of the reproductive tract in women undergoing a total hysterectomy and bilateral salpingo-oo-pherectomy. Fertil Steril. 2017; 107 (3): 813-20.e1. DOI: https://doi.org/10.1016/j. fertnstert.2016.11.028

13. Atanesyan E.G., Penzhoyan G.A., Andreeva M.D., Khachak S.N. Clinical observation of pre-pregnancy preparation and delivery outcome in a patient with recurrent endometrial pathology on the background of chronic endometritis of viral etiology. Rossiyskiy vestnik akushera-ginecologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2019; 19 (6): 65-8. DOI: https://doi.org/10.17116/rosakush20191906165 (in Russian)

14. Karakhalis L.Yu., Penzhoyan G.A., Ponomarev V.V., Stovbun S.V., Ku-cherov V.A. Anti-relapse therapy of herpes virus infection type 2. Rossiyskiy vestnik

akushera-ginecologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist], 2017; 17 (4): 84-7. DOI: https://doi.org/10.17116/rosakush201717484-87 (in Russian)

15. Bartemes K., Chen C.C., lijima K., Drake L., Kita H. IL-33-responsive group 2 innate lymphoid cells are regulated by female sex hormones in the uterus. J Immunol. 2018; 200 (1): 229-36. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1602085

16. Kimura F., Takebayashi A., Ishida M., Nakamura A., Kitazawa J., Morimune A., et al. Review: chronic endometritis and its effect on reproduction. J Obstet Gynaecol Res. 2019; 45 (5): 951-60. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.13937

17. Puente E., Alonso L., Lagana A.S., Ghezzi F., Casarin J., Carugno J. Chronic endometritis: old problem, novel insights and future challenges. Int J Fertil Steril. 2020; 13 (4): 250-6. DOI: https://doi.org/10.22074/ijfs.2020.5779

18. Chuprinenko L.M., Slavinsky A.A., Sevost'yanova E.S., Verevkin A.A., Drush-evskaya V.L., Kotov V.S., et al. Expression of vascular endothelial growth factor type A in the endometrium in uterine infertility. Kubanskiy nauchniy meditsinskiy vestnik [Kuban Scientific Medical Bulletin]. 2020; 27 (1): 85-95. DOI: https://doi. org/10.25207/1608-6228-2020-27-1-85-95 (in Russian)

19. Mitchell C.M., Haick A., Nkwopara E., Garcia R., Rendi M., Agnew K., et al. Colonization of the upper genital tract by vaginal bacterial species in non-pregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2015; 212 (5): 611.e1-9. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ajag.2014.11.043

20. Krutova V.A., Chulkova A.M., Vanyan D.L., Chuprinenko L.M., Kasparyan R.A., Kopytko E.E., et al. Neoadjuvant diagnosis and treatment of chronic endometritis. Kubanskiy nauchniy meditsinskiy vestnik [Kuban Scientific Medical Bulletin]. 2018; 25 (1): 23-9. DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2018-25-1-23-29 (in Russian)

21. Ovcharuk E.A., Khabarov S.V., Khadartseva K.A. Local administration of Fla-mena liposomal emulsion in the treatment of chronic endometritis with autoimmune maladaptation. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy [Bulletin of New Medical Technologies]. 2018; 25 (3): 87-95. DOI: https://doi.org/10.24411/1609-2163-2018-16234 (in Russian)

22. Slavinsky A.A., Chuprinenko L.M., Verevkina V.S., Sevost'yanova E.S. Neutrophilic leukocytes of blood and cellular infiltrate in the diagnosis of inflammatory process activity in chronic endometritis: a prospective non-randomized controlled study. Kubanskiy nauchniy meditsinskiy vestnik [Kuban Scientific Medical Bulletin]. 2021; 28 (2): 59-72. DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2021-28-2-59-72 (in Russian)

23. Karakhalis L.Yu., Filipovich A.V., Khalafyan A.A. Optimization of methods for correcting violations of vaginal normocenosis in the initial treatment of patients. Vo-prosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2021; 20 (2): 50-7. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2021-2-50-57 (in Russian)

24. Moreno I., Cicinelli E., Garcia-Grau I., et al. The diagnosis of chronic endometritis in infertile asymptomatic women: a comparative study of histology, microbial cultures, hysteroscopy, and molecular microbiology. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218: 602-16. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2018.02.012

25. Kolesnikova N.V. Clinical and immunological efficacy of murmildipeptides (GMDP) in disorders of reproductive function. Kubanskiy nauchniy meditsinskiy vestnik [Kuban Scientific Medical Bulletin]. 2017; 24 (5): 120-8. DOI: https://doi. org/10.25207/1608-6228-2017-24-5-120-128 (in Russian)

26. Mikhnina E.A., Ellinidi V.N., Kalinina N.M., Davydova N.I. Method of diagnosis of chronic endometritis: pat. 2236013 RF. IPC G01N33/53. Decl. 10.02.2003; publ. 10.09.2004. (in Russian)

27. Khalafyan A.A. STATISTICA 6. Mathematical statistics with elements of probability theory. Moscow: Binom, 2010: 492 p. (in Russian)

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.