CC BY
29
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.12-008.313.315:57.084.1 03.03.00 - Физиология
© Г. А. Байбурина, Е.А. Нургалеева, С. А. Башкатов, 2016
ВЛИЯНИЕ УСТОЙЧИВОСТИ К ГИПОКСИИ НА ЛАТЕНТНЫЕ ПЕРЕМЕННЫЕ ДИНАМИКИ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОЙ АНОКСИИ
Байбурина Гульнар Анузовна, кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры патофизиологии, ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, Республика Башкортостан, 450008, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3, тел.: 8-919-148-1326, e-mail: gulnar.2014@mail.ru.
Нургалеева Елена Александровна, доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры патофизиологии, ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, Республика Башкортостан, 450008, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3, тел.: 8-989-950-17-65, e-mail: nurgaleeva@bk.ru.
Башкатов Сергей Александрович, доктор биологических наук, профессор, профессор кафедры генетики и фундаментальной медицины, ФГБОУ ВО «Башкирский государственный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации, Россия, Республика Башкортостан, 450076, г. Уфа, ул. Заки Валиди, д. 32, тел.: 8 (347) 229-96-71, e-mail: s_bashkatov@list.ru.
Остановку кровообращения длительностью 5 минут моделировали под общим эфирным наркозом на беспородных белых крысах-самцах, разделенных на 3 группы по степени устойчивости к гипоксии. Период наблюдения составлял 35 дней. В гомогенатах тканей сердца определяли содержание продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, глутатиона восстановленного, активность супероксиддисмутазы, каталазы, в эритроцитах определяли активность каталазы и супероксиддисмутазы, в плазме - активность глутатионперок-сидазы и глутатионтрансферазы, общую антиоксидантную активность, содержание продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой. Статистическую обработку данных проводили методами параметрической и непараметрической статистики, отношения между переменными оценивали с помощью методов многомерной статистики с применением кластерного и факторного анализов. В физиологическом механизме устойчивости к выраженной гипоксии, требующей реанимационных мероприятий, существенную роль играет активность супе-роксиддисмутазы эритроцитов и ткани сердца. Кластерный анализ является перспективным статистическим методом для физиологии экстремальных состояний, решающим задачи группировки показателей, что позволяет выявлять латентные переменные более общего характера и тем самым глубже изучить патофизиологические механизмы критических для организма процессов.
Ключевые слова: устойчивость к гипоксии, свободнорадикальное окисление, кластерный анализ.
INFLUENCE OF ANOXIA TOLERANCE ON LATENT VARIABLES
OF FREE-RADICAL OXIDATION DYNAMICS AFTER UNDERGOING ANOXIA
Bayburina Gul'nar A., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Bashkir State Medical University, 3 Lenin St., Ufa, 450008, Russia, tel: 8-919-148-13-26, e-mail: gulnar.2014@mail.ru.
Nurgaleeva Elena A., Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Bashkir State Medical University, 3 Lenin St., Ufa, 450008, Russia, tel: 8-989-950-17-65, e-mail: nurgaleeva@bk.ru.
Bashkatov Sergey A., Dr. Sci. (Biol.), Professor, Bashkir State University, 32 Z. Validi St., Ufa, 450076, Russia, tel: 8 (347) 229-96-71, e-mail: s_bashkatov@list.ru.
A 5-minute-duration circulatory arrest was simulated under the general ether anesthesia on male albino random bred rats separated after the test into 3 groups according to their anoxia tolerance. The observation period lasted 35 days. In homogenates of heart tissues we specified the content of the products which are reactive with thiobarbituric acid, glutathione restored, the activity of superoxide dismutase, catalase; catalase and superoxide dismutase activity was specified in erythrocytes; glutathione peroxidase and glutathione transferase activity, total antioxidant activity, content of products reactive with thiobarbituric acid were specified in the plasma. Statistical data processing was carried out by the methods of parametric and non-parametric statistics; the relationship between variables was assessed using multi-variate statistical methods with the use of cluster and factor analysis. The activity of superoxide dismutase of erythro-cytes and cardiac tissue plays an essential role in the physiological mechanism of resistance to severe hypoxia, requiring resuscitation. Cluster analysis is a promising statistical method for the physiology of extreme conditions, which can solve tasks of grouping indicators that allows detecting latent variables of a more general nature, and thus to further
explore pathophysiological mechanisms of processes critical for the body.
Key words: anoxia tolerance, free radical oxidation, cluster analysis.
Введение. Независимо от причины, вызвавшей экстремальное гипоксическое состояние, в организме нарушаются функции всех органов и тканей, скорость развития подобных нарушений зависит от степени чувствительности к гипоксии. Органы с высокой интенсивностью метаболических процессов и, следовательно, с высокой потребностью в кислороде по чувствительности к гипоксии ранжируются следующим образом: головной мозг - миокард - печень [21]. Уже через несколько секунд после гипоксического воздействия начинают страдать функции головного мозга [8], а при продолжительности ишемии мозга более 2 мин гибнут нейроны [16]. В кардиомиоцитах при снижении напряжения кислорода в артериальной крови до 2-6 мм рт. ст. снижается электронтранспортная функция дыхательной цепи митохондрий [8], ишемия продолжительностью 10 мин и более вызывает необратимые повреждения ткани сердца [16]. Различная чувствительность к гипоксии проявляется и на организменном уровне: широко известно, что в пределах одного вида существуют животные с разной индивидуальной резистентностью к гипоксии [2, 13]. Мобилизация защитно-компенсаторных механизмов, формирующихся на разных уровнях организации и позволяющих минимизировать последствия нарушения кислородного гомеостаза, значительно эффективнее осуществляется у животных с генетически детерминированной высокой устойчивостью к недостатку кислорода [14, 15].
Экстремальная гипоксия, нарушая энергетический обмен клеток, сама по себе может явиться непосредственной причиной летального исхода, однако едва ли не большую опасность представляет реперфузионный синдром, патогенетической основой которого является феномен «кислородного парадокса» [4, 23]. Реперфузия превосходит ишемию по степени повреждающего действия в 3-4 раза, усугубляя дистрофические и некробиотические изменения в тканях, вызывая активацию свободно-радикального окисления и развитие тяжелого оксидативного стресса [5]. Гипоксическое и реперфу-зионное повреждение миокарда, экстракардиальные факторы, включающие в себя дефицит объема циркулирующей крови, ухудшение агрегатного состояния крови с нарушением ее реологических свойств, расстройства микроциркуляции, эндотоксемия продуктами патологического метаболизма вызывают формирование недостаточности кровообращения, которая вносит свой вклад в течение восстановительного периода после аноксии. Несмотря на большой массив исследований, касающихся различных аспектов реактивности животных с разной индивидуальной устойчивостью к гипоксии, нет единого мнения в оценке механизмов функционально-метаболических особенностей развития последствий дефицита кислорода, проявляющихся как в остром, так и в отдаленном периодах.
Цель: выявить факторы (латентные переменные), имеющие системное влияние на процессы восстановления жизнедеятельности в течение 35 суток после остановки кровообращения, на основе факторного анализа корреляций показателей свободнорадикального окисления в сердце и плазме крови крыс с различной устойчивостью к гипоксии.
Материалы и методы исследования. Работа выполнена на 320 половозрелых самцах неин-бредных белых крыс массой 150-180 г. Основные правила содержания и ухода за экспериментальными животными соответствовали нормативам, определенным в Приказе Минздрава России №708н от 23.08.2010 «Об утверждении Правил лабораторной практики», при проведении исследований неукоснительно соблюдались этические принципы, установленные Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей (принятой в Страсбурге 18.03.1986 и подтвержденной в Страсбурге 15.06.2006). Проведение исследования было одобрено экспертным советом по биомедицинской этике ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России.
По результатам тестирования на чувствительность к гипоксии [1] все животные были разделены на 3 группы - неустойчивые (НУ), среднеустойчивые (СУ) и высокоустойчивые (ВУ). Группы включали в себя по 70 опытных и 10 контрольных крыс. Через неделю после тестирования под общим эфирным наркозом моделировали аноксию интраторакальным пережатием сосудистого пучка сердца по методу В.Г. Корпачева (1982) [11]. Через 5 мин с момента последнего вдоха начинали комплекс реанимационных мероприятий, включавший в себя наружный массаж сердца и искусственную вентиляцию легких с помощью аппарата, создающего активный вдох и пассивный выдох, до появления самостоятельного дыхания. Контрольная группа крыс после тестирования на устойчивость к гипоксии подвергалась эфирному наркозу без моделирования аноксии. Во временные отрезки на 1, 3, 5, 7, 14, 21, 35 сутки после экстремального воздействия и реанимации проводили забой животных.
Определение в гомогенатах сердца и эритроцитах супероксиддисмутазы (СОД) осуществляли с использованием реагентов «RANSOD» («Randox Laboratories», Великобритания). Активность каталазы определяли с помощью методики М.А. Королюка (1988) [10], содержание восстановленного глутати-она в гомогенатах сердца - по методике Patterson и соавторов в модификации Ф.Е. Путилиной [17], продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-рп), с помощью набора реактивов «ТБК-АГАТ» («ООО Агат-Мед», Россия). Определение в сыворотке крови а-глутатион^-трансфераз (ГТ) проводилось с использованием стандартных диагностических наборов Biotrin High Sensitivity Alpha GST EIA («Biotrin», США), общей антиоксидантной активности (ОАА) и глутатионпероксидазы (ГП) - с помощью стандартных тест-наборов фирмы «Randox Laboratories» (Великобритания). Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 («StatSoft», США). Рассчитывали показатели описательной статистики (средние значения и стандартные отклонения), средние значения сравнивали с применением t-критерия Стьюдента, одновременно сопоставляли независимые группы, используя U-критерий Манна-Уитни. Критической величиной уровня значимости считали 0,05. Отношения между переменными оценивали с помощью методов многомерной статистики с применением кластерного и факторного анализов.
Результаты исследования и их обсуждение. Для достижения поставленной цели был применен кластерный анализ, позволяющий решать задачи группировки признаков на основе их корреляции в варианте «Метода одиночной связи» (Single Linkage) [18, 20].
Проведенный кластерный анализ позволил выделить 7 из 11 изученных показателей, входящих в дендрограммы и поддающихся интерпретации. На рисунке 1 приведена дендрограмма показателей высокоустойчивых к гипоксии животных, в которую вошли длительность эксперимента, активность антиоксидантных ферментов и продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ). Из графической структуры кластерного дерева следует, что изученные параметры разделились на два кластера. В первый кластер вошли сутки эксперимента и активность СОД в сердце и эритроцитах. При этом объект «сутки» присоединился к миникластеру «СОД эритроцитов, СОД в ткани сердца» на расстоянии (linkage distance) 60 единиц. Во второй кластер объединились продукты ПОЛ в сердце и плазме и общая антиоксидантная активность крови. Наиболее близкими друг к другу оказались объекты «ТБК-рп плазмы» и «ОАА крови»: расстояние между ними составило 8 единиц.
сутки
СОД эритр
СОД сердце
ТБК-рп плазмь
ОААкрови
ТБК-рп сердце
0 20 40 60 80 100 120 Linkage Distance 140
Рис. 1. Дендрограмма показателей высокоустойчивых к гипоксии крыс
Таким образом, у высокоустойчивых к гипоксии животных обнаружили две латентные переменные, которые можно интерпретировать следующим образом. Первая переменная (кластер) представляет собой динамику активности антиоксидантных ферментов, нейтрализующих первичные продукты ПОЛ, а вторая - уровень вторичных продуктов ПОЛ - ТБК-рп. В связи с тем, что связь признаков с показателем «сутки эксперимента» характерна только для первого кластера, временную динамику изменений показателей, вошедших во второй, в ходе эксперимента не рассматривали.
На рисунках 2 и 3 представлена динамика активности ферментов, вошедших в первый кластер
ВУ особей: СОД в эритроцитах и в сердце. Фоновая активность исследованных антиоксидантных ферментов имела значимые различия только в эритроцитах: активность СОД в группах СУ и НУ была ниже, чем у ВУ (р = 0,003 и р = 0,0002, соответственно). У высокоустойчивых к гипоксии животных значительное снижение активности СОД (на 40 %) отмечается только на 7 сутки эксперимента (р = 0,0002). Представляется важным, что на тот же временной отрезок активность этого фермента в сердце повышена на 40 % (р = 0,0002). Полученные результаты свидетельствуют о том, что у высокоустойчивых к гипоксии животных эта устойчивость обусловлена возможностью существенного роста активности СОД в сердце.
Рис. 2. Динамика активности СОД в эритроцитах крови крыс
Рис. 3. Динамика активности СОД в ткани сердца крыс
Графическая структура дендрограммы показателей среднеустойчивых к гипоксии крыс (рис. 4) оказалась очень схожа с кластерным деревом ВУ (рис. 1): в нее также вошли длительность эксперимента, активность антиоксидантных ферментов и продукты ПОЛ, а изученные показатели сгруппировались в два кластера. Первый кластер объединил сутки эксперимента, активность СОД в сердце и эритроцитах и каталазы в сердце. Linkage distance между миникластером «СОД в эритроцитах, СОД в ткани сердца, каталаза в ткани сердца» и объектом «сутки» составила 80 единиц. Во второй кластер вошли ТБК-рп в сердце и плазме и общая антиоксидантная активность крови. «Ближайшими соседями» с Linkage distance 8 единиц оказались продукты ПОЛ в сердце и ОАА крови. Первый кластер можно интерпретировать как динамику активности антиоксидантных ферментов,
нейтрализующих как первичные, так и вторичные продукты ПОЛ, а второй кластер характеризует уровень вторичных продуктов ПОЛ - ТБК-рп.
сутки СОД эритр СОД сердце каталаза сердце ТБК-рп плазмы ОААкрови ТБК-рп сердце
0 20 40 60 80 100 120 140 Linkage Distance
Рис. 4. Дендрограмма показателей среднеустойчивых к гипоксии крыс
Динамика активности энзимов, вошедших в первый кластер СУ животных, показана на рисунках 2, 3 и 5. У среднеустойчивых к гипоксии животных активность СОД в эритроцитах практически не снижена (за исключением 3 суток эксперимента). Однако в сердце наблюдается отчетливое уменьшение активности этого фермента на 3 сутки опыта (р = 0,001), значительно большее (в 1,25 раза), чем у высокоустойчивых к гипоксии животных. Отметим, что у СУ животных, в отличие от ВУ, падение активности СОД в эритроцитах на 3 сутки опыта не сопровождается ростом активности СОД в сердце. Активность каталазы у СУ животных вплоть до 21 суток эксперимента ниже, чем у высокоустойчивых к гипоксии крыс.
Рис. 5. Динамика активности каталазы в ткани сердца крыс
На рисунке 6 приведена дендрограмма показателей низкоустойчивых к гипоксии животных, в которую вошли длительность эксперимента, активность антиоксидантных ферментов и продукты ПОЛ. Изученные признаки сгруппировались в два кластера. В первый кластер вошли сутки эксперимента, ОАА и ТБК-рп в сердце и плазме крови. При этом объект «сутки» присоединяется к группе признаков «продукты ПОЛ в сердце и крови, ОАА» с интервалом 10 единиц. Во второй кластер
вошли продукты активность СОД в сердце и крови и каталазы в сердце: Linkage distance составила 59 единиц. Первый кластер представляет собой динамику накопления продуктов ПОЛ, а второй - активность антиоксидантных ферментов.
сутки -
ТБК-рп плазмы-
ОААкрови -
ТБК-рп сердце-
СОД эритр -
СОД сердце -
каталаза сердце-
0 20
40 60 80 100
Linkage Distance
Рис. 6. Дендрограмма показателей низкоустойчивых к гипоксии крыс
Динамика накопления вторичных продуктов ПОЛ у низкоустойчивых к гипоксии особей имела следующие особенности. В ткани сердца содержание ТБК-рп оставалось практически на уровне контроля на всем протяжении эксперимента. Исключение составили 21 сутки наблюдения (рис. 7), когда показатель вырос до 188 % (р = 0,003). Интересно, что в этот же отрезок времени активность СОД в сердце восстанавливалась до контрольных цифр после периода устойчивого снижения на 7 (на 28 %, р = 0,003) и 14 (на 24 %, р = 0,007) сутки. В плазме крови НУ крыс наблюдалось отчетливое повышение накопления продуктов ПОЛ, начиная с 3 суток эксперимента, однако гораздо менее интенсивное, чем у ВУ и СУ особей (рис. 8).
Рис. 7. Динамика накопления ТБК-рп в ткани сердца крыс
Рис. 8. Динамика накопления ТБК-рп в плазме крови крыс
Согласно результатам множества исследований, устойчивость к гипоксии имеет выраженную тканеспецифичность, и наряду с прочими факторами зависит от соотношения про- и антиоксидант-ных систем в клетках [9]. Проблема тканеспецифичности ответа на гипоксию весьма важна, поскольку одинаковый по своим параметрам патогенный фактор может вызвать в различных органах реакцию от защитной до повреждающей, что необходимо учитывать в целях повышения эффективности терапии [7, 12]. Другой важный момент связан с тем, что процесс восстановления функций после воздействия экстремальной гипоксии протекает нелинейно, с определенными критическими периодами [19] и возникновением отстроченных нарушений [26], что вызывает необходимость исследования метаболических процессов, обеспечивающих реализацию этого процесса, на разных сроках после реанимации.
В этой связи заметны принципиальные различия дендрограмм показателей низкоустойчивых к гипоксии животных, с одной стороны, и высоко- и среднеустойчивых, с другой. Из данных, приведенных на рисунках 1 и 4, можно заключить, что устойчивость ВУ и СУ особей к гипоксии во многом определяется активностью антиоксидантных ферментов в сердце и плазме крови (особенно СОД), которая коррелирует с объектом «сутки», то есть эти показатели подчиняются временной динамике, чего не наблюдается у НУ. По результатам кластерного анализа у НУ животных с показателем «сутки эксперимента» группируются показатели ПОЛ в сердце и плазме крови (рис. 6), а динамика накопления ТБК-рп в исследованных тканях свидетельствует об относительно невысокой активности процессов ПОЛ в этой группе животных (рис. 7, 8).
Одним из условий, необходимых для протекания свободнорадикальных реакций, является наличие в среде молекулярного кислорода [25], поэтому при ишемии активность процессов ПОЛ сравнительно невелика [3]. В то же время даже при полной ишемии, по данным М.В. Биленко [3], в тканях достаточно долго сохраняется остаточный уровень кислорода в пределах 2-5 мм рт. ст., при этом скорость свободнорадикальной реакции (по интенсивности хемилюминесценции) не зависит от концентрации О2 и практически не меняется вплоть до полного исчезновения его из системы.
В представленном эксперименте в группе нетолерантных к гипоксии крыс, перенесших остановку системного кровообращения, для восстановления сердечной деятельности, дыхания, рогович-ного рефлекса требовалось больше времени, летальность в раннем и позднем восстановительном периодах была выше, чем в оппозитных группах. Все вышесказанное предопределяет возникновение тяжелейших расстройств гемодинамики и микроциркуляции в восстановительном периоде. В этих условиях у НУ крыс подавляется активность ферментов антиоксидантной защиты значительно сильнее, чем у ВУ и СУ. В то же время критически низкие уровни кислорода в тканях лимитируют интенсивность процессов свободнорадикального окисления, что позволяет НУ животным пережить воздействие экстремальной гипоксии.
Вызывает интерес тот факт, что 3 из 4 признаков (восстановленный глутатион, глутатион-8-трансфераза, глутатионпероксидаза), не поддающихся интерпретации и исключенных из кластерного анализа, относятся к компонентам системы глутатиона. По этой причине эти показатели
можно объединить в один самостоятельный кластер. Резерв глутатиона в клетке играет существенную роль в обеспечении антиоксидантной защиты. Взаимодействуя с различными субстанциями, ферментативными и неферментативными путями, он защищает внутриклеточные компартменты от действия активных форм кислорода, повышает общую резистентность клеток, участвует в метаболизме чужеродных соединений, восстанавливает и изомеризует дисульфидные связи, изменяет активность ферментов и других белков и т.д. [22, 24]. Глутатион-8-трансфераза значительно ускоряет течение всех процессов с участием глутатиона и повышает их эффективность. Система глутатион-трансфераз в силу широкой субстратной специфичности и высокой активности наиболее универсальна и значима в организме при связывании активных метаболитов. Здесь уместно упомянуть глутати-онпероксидазу, катализирующую восстановление пероксида водорода до воды и выступающую существенной составляющей антиоксидантного потенциала крови [6].
Вместе с тем эти свойства системы глутатиона делают ее мишенью свободнорадикальных процессов в организме, что и наблюдается в моделируемых критических состояниях: резерв восстановленного глутатиона быстро истощается, в условиях эндотоксемии и тяжелого окислительного стресса подавляются активность глутатионпероксидазы и глутатион-8-трансферазы, участвующих в процессах детоксикации. глутатионпероксидазы и глутатион-8-трансферазы - важнейшего фермента деток-сикации.
Заключение. Одним из проявлений генофенотипически детерминированной реакции организма на экстремальную гипоксию, требующую реанимационных мероприятий, является тканеспеци-фичность ответа про-и антиоксидантных систем организма, в которой существенную роль играет активность супероксиддисмутазы эритроцитов и ткани сердца. Кластерный анализ является перспективным статистическим методом для физиологии экстремальных состояний, решающим задачи группировки показателей, что позволяет выявлять латентные переменные более общего характера и тем самым глубже изучить патофизиологические механизмы критических для организма процессов.
Список литературы
1. Байбурина, Г. А. Пат. 2563059 Рос. Федерация, МПК в09Б 23/28 Способ определения степени устойчивости к гипобарической гипоксии мелких лабораторных животных / Г. А. Байбурина, Е. А. Нургалеева, Д. З. Шибкова; заявитель и патентообладатель ГБОУ ВПО БГМУ. - № 20141377/14; заявл. 17.09.2014; опубл. 20.09.2015. Бюл. № 26.
2. Березовский, В. А. Гипоксия и индивидуальные особенности реактивности / В. А. Березовский. -Киев: Наукова думка, 1978. - 215 с.
3. Биленко, М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) / М. В. Биленко. - М. : Медицина, 1989. - 368 с.
4. Гребенчиков, О. А. Молекулярные механизмы развития и адресная терапия синдрома ишемии-реперфузии / О. А. Гребенчиков, В. В. Лихванцев, Е. Ю. Плотников, Д. Н. Силачев, И. Б. Певзнер, Л. Д. Зорова, Д. Б. Зоров // Анестезиология и реаниматология. - 2014. - № 3. - С. 59-67.
5. Гринев, М. В. Ишемия-реперфузия - универсальный механизм патогенеза критических состояний в неотложной хирургии / М. В. Гринев, Б. Б. Бромберг // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2012. - Т. 171, № 4. - С. 94-100.
6. Жировое перерождение печени и ишемическая болезнь сердца. Гериартрические аспекты / под ред. Л. П. Хорошининой. - М. : Концепт Дизайн, 2014 - 346 с.
7. Жукова, Г. А. Тканеспецифичность ответа системы про- и антиоксидантов после реанимации /
A. Г. Жукова, Т. Г. Сазонтова, Ю. В. Заржецкий, А. В. Волков, В. В. Мороз // Общая реаниматология. - 2005. -Т. I, № 3. - С. 46-53.
8. Зарубина, И. В. Современные представления о патогенезе гипоксии и ее фармакологической коррекции / И. В. Зарубина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2011. - Т. 9, № 3. -С. 31-48.
9. Зарубина, И. В. Молекулярные механизмы устойчивости к гипоксии / И. В. Зарубина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 49-51.
10. Королюк, М. А. Метод определения активности каталазы / М. А. Королюк, Л. И. Иванова, И. Г. Майорова // Лабораторное дело. - 1988. - № 1. - С. 16-18.
11. Корпачев, В. Г. Моделирование клинической смерти и постреанимационной болезни у крыс /
B. Г. Корпачев, С. П. Лысенков, Л. З. Телль // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1982. - № 3. - С. 78-80.
12. Лукьянова, Л. Д. Влияние гипоксического прекондиционирования на свободнорадикальные процессы в тканях крыс с различной толерантностью к гипоксии / Л. Д. Лукьянова, Ю. И. Кирова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151, № 3. - С. 263-268.
13. Лукьянова, Л. Д. Дизрегуляция аэробного энергетического обмена - типовой патологический процесс / Л. Д. Лукьянова // Дизрегуляторная патология / под ред. Г. Н. Крыжановского. - М. : Медицина, 2002. -С. 188-215.
14. Лукьянова, Л. Д. Функционально-метаболические особенности животных с различной индивидуальной резистентностью к гипоксии / Л. Д. Лукьянова // Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. - М.; Воронеж : Истоки, 2004. - С. 156-169.
15. Макаренко, А. Н. Адаптация к гипоксии как защитный механизм при патологических состояниях / А. Н. Макаренко, Ю. К. Карандеева // Вюник проблем бюлогп i медицини. - 2013. - Вип. 2 (100). - С. 27-32.
16. Маслов, Л. Н. Гипоксическое прекондиционирование, как новый подход к профилактике ишемиче-ских и реперфузионных повреждений головного мозга и сердца / Л. Н. Маслов, Ю. Б. Лишманов, Т. В. Емельянова, Д. А. Прут, Ф. Колар, А. Г. Портниченко, Ю. К. Подоксенов, И. Г. Халиулин, Х. Ванг, Ж. М. Пей // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2011. - Т. 17, № 3. - С. 27-36.
17. Методы биохимических исследований / под ред. М. И. Прохоровой. - Л. : Изд-во Ленинградского университета, 1982. - 272 с.
18. Наследов, А. Д. Математические методы психологического исследования. Анализ и интерпретация данных / А. Д. Наследов. - СПб.: Речь, 2004. - 392 с.
19. Неговский, В. А. Постреанимационная болезнь / В. А. Неговский, А. М. Гурвич, Е. С. Золотокрыли-на. - М. : Медицина, 1987. - 479 с.
20. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. - М. : Медиа Сфера, 2006. - 312 с.
21. Хачатурьян, М. Л. Сравнительная оценка показателей перекисного окисления липидов сердца, печени и мозга крыс с различной устойчивостью к гипоксии / М. Л. Хачатурьян, В. М. Гукасов, П. Г. Комаров, Л. Б. Пирогова, М. В. Биленко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1996. - Т. 121, № 2. -С. 138-143.
22. Ballatori, N. Glutathione dysregulation and the etiology and progression of human diseases / N. Ballatori, S. M. Krance, S. Notenboom, S. Shi, K. Tieu, C. L. Hammond // Biol. Chem. - 2009. - Vol. 390, № 3. - P. 191-214. doi: 10.1515/BC.2009.033.
23. Li, W. J. Ganoderma atrum polysaccharide protects cardiomyocytes against anocia/reoxygenation-induced stress by mitochondrial pathway / W. J. Li, S. P. Nie, Y. M. Chen, Y. Xie, M. He, Q. Yu, Y. Yan // J. Cell Biochem. -2010. - Vol. 110, № 1. - P. 191-200. doi: 10.1002/jcb.22526.
24. Limron-Pacheco, J. H. The glutathione system and its regulation by neurohormone melatonin in the central nervous system / J. H. Limron-Pacheco, M. E. Gonsebatt // Centr. Nerv. System Agents Med. Chem. - 2010. - Vol. 10, № 4. - P. 287-297.
25. Rajasekaran, N. S. Human alpha B-crystallin mutation causes oxido-reductive stress and protein aggregation cardiomyopathy in mice / N. S. Rajasekaran, P. Connell, E. S. Christians, L. J. Yan, R. P. Taylor, A. Orosz, X. Q. Zhang, T. J. Stevenson, R. M. Peshock, J. A. Leopold, W. H. Barry, J. Loscalzo, S. J. Odelberg, I. J. Benjamin // Cell. - 2007. - Vol. 130. - P. 427-439.
26. Schneider, A. Cerebral resuscitation after cardiocirculatory arrest / A. Schneider, B. W. Bottiger, E. Popp // Anesth. Analg. - 2009. - Vol. 108. - P. 971-979. doi: 10.1213/ane.0b013e318193ca99.
References
1. Bayburina G A., Nurgaleeva E. A., Shibkova D. Z. Sposob opredeleniya stepeni ustoychivosti k gipobarich-eskoy gipoksii melkikh laboratornykh zhivotnykh [Method of determination of degree of resistance to the hypobaric hypoxia of small laboratory animals]. Patent RF, no. 2563059, 2015.
2. Berezovskiy V. A. Gipoksiya i individual'nye osobennosti reaktivnosti [Hypoxia and individual features of reactivity]. Kiev, Naukova dumka, 1978, 215 p.
3. Bilenko M. V Ishemicheskie i reperfuzionnye povrezhdeniya organov (molekulyarnye mekhanizmy, puti preduprezhdeniya i lecheniya) [Ischemic and reperfusion damages of organs (molecular mechanisms, ways of prevention and treatment)]. Moscow, Meditsina [Medicine], 1989, 368 p.
4. Grebenchikov O. A., Likhvantsev V V, Plotnikov E. Yu., Silachev D. N., Pevzner I. B., Zorova L. D., Zorov D. B. Molekulyarnye mekhanizmy razvitiya i adresnaya terapiya sindroma ishemii-reperfuzii [Molecular mechanisms of ischemic-reperfusion syndrome and its therapy]. Anesteziologiya i reanimatologiya [Anasthesiology and Intensive care] , 2014, no. 3, pp. 59-67.
5. Grinev M. V, Bromberg B. B. Ishemiya-reperfuziya - universal'nyy mekhanizm patogeneza kriticheskikh sostoyaniy v neotlozhnoy khirurgii [Ischemia-perfusion - a universal mechanism of pathogenesis of critical states in emergency surgery]. Vestnik khirurgii im. I.I. Grekova [Annals of Surgery named after I.I. Grekov], 2012, vol. 171, no. 4, pp. 94-100.
6. Zhirovoe pererozhdenie pecheni i ishemicheskaya bolezn' serdtsa. Geriartricheskie aspekty [Fatty degeneration of the liver and ischemic heart disease. Geriatric aspects]. Ed. L. P. Khoroshinina. Moscow, Concept Design, 2014, 346 p.
7. Zhukova A. G., Sazontova T. G., Zarzhetskiy Yu. V, Volkov A. V, Moroz V. V. Tkanespetsifichnost' otveta sistemyi pro- i antioksidantov posle reanimatsii [Tissue Specificity of a Response of the Pro- and Antioxidative System After Resuscitation]. Obshchaya reanimatologiya [General Reanimatology], 2005, vol. I, no. 3, pp. 46-53.
8. Zarubina I. V. Sovremennye predstavleniya o patogeneze gipoksii i ee farmakologicheskoy korrektsii [Modern view on pathogenesis of hypoxia and its pharmacological corection]. Obzory po klinicheskoy farmakologii i le-karstvennoy terapii [Surveys in clinical pharmacology and drug therapy], 2011, vol. 9, no. 3, pp. 31-48.
9. Zarubina I. V. Molekulyarnye mekhanizmy ustoychivosti k gipoksii [Molecular mechanisms of anoxia tolerance]. Obzory po klinicheskoy farmakologii i lekarstvennoy terapii [Surveys in clinical pharmacology and drug therapy], 2005, vol. 4, no. 1, pp. 49-51.
10. Korolyuk M. A., Ivanova L. I., Mayorova I. G. Metod opredeleniya aktivnosti katalazy [The method for determining the activity of catalase]. Laboratornoe delo [Laboratory science], 1988, no. 1-S, pp. 16-18.
11. Korpachev V. G., Lysenkov S. P., Tell' L. Z. Modelirovanie klinicheskoy smerti i postreanimatsionnoy bolezni u krys [Simulating clinical death and postresuscitation disease in rats]. Patologicheskaya fiziologiya i eksperi-mental'naya terapiya [Pathological Physiology and Experimental Therapy], 1982, no. 3, pp. 78-80.
12. Luk'yanova L. D., Kirova Yu. I. Vliyanie gipoksicheskogo prekonditsionirovaniya na svobodnoradikal'nye protsessy v tkanyakh krys s razlichnoy tolerantnost'yu k gipoksii [Effect of hypoxic preconditioning on free radical processes in tissues of rats with different anoxia tolerance]. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny [Bulletin of Experimental Biology and Medicine], 2011, vol. 151, no. 3, pp. 263-268.
13. Luk'yanova L. D. Dizregulyatsiya aerobnogo energeticheskogo obmena - tipovoy patologicheskiy protsess [Dysregulation of aerobic power exchange is a model pathological process]. Dizregulyatornaya patologiya [Disregulato-ry pathology]. Ed. G. N. Kryzhanovskiy. Moscow, Meditsina [Medicine], 2002, pp. 188-215.
14. Luk'yanova L. D. Funktsional'no-metabolicheskie osobennosti zhivotnykh s razlichnoy individual'noy re-zistentnost'yu k gipoksii [Functionally-metabolic features of animals with different individual anoxia tolerance]. Prob-lemy gipoksii: molekulyarnye, fiziologicheskie i meditsinskie aspekty [Problems of hypoxia: molecular, physiological and medical aspects]. Moscow, Voronezh, Istoki, 2004, pp. 156-169.
15. Makarenko A. N., Karandeeva Yu. K. Adaptatsiya k gipoksii kak zashchitnyy mekhanizm pri patolog-icheskikh sostoyaniyakh [Adaptation to hypoxia as a protective mechanism in pathological conditions]. Visnik problem biologii i meditsini [Bulletin of the problems of biology and medicine], 2013, no. 2 (100), pp. 27-32.
16. Maslov L. N., Lishmanov Yu. B., Emel'yanova T. V., Prut D. A., Kolar F., Portnichenko A. G., Podoksenov Yu. K., Khaliulin I. G., Vang Kh., Pey Zh. M. Gipoksicheskoe prekonditsionirovanie, kak novyy podkhod k profilaktike ishemicheskikh i reperfuzionnykh povrezhdeniy golovnogo mozga i serdtsa [Hypoxic preconditioning, as a new approach to the prevention of ischemic and reperfusion injury of the brain and heart]. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya, 2011, vol. 17, no. 3, pp. 27-36.
17. Metody biokhimicheskikh issledovaniy [Methods of biochemical research] Ed. M. I. Prokhorova. Leningrad, Published by Leningrad University, 1982, 272 p.
18. Nasledov A. D. Matematicheskie metody psikhologicheskogo issledovaniya. Analiz i interpretatsiya dannykh [Mathematical methods of psychological research. Analysis and interpretation of data]. Saint Petersburg, Rech [Speech], 2004, 392 p.
19. Negovskiy V A., Gurvich A. M., Zolotokrylina E. S. Postreanimatsionnaya bolezn' [Postresuscitative disease]. Moscow, Meditsina [Medicine], 1987, 479 p.
20. Rebrova O.Yu. Statisticheskiy analiz meditsinskikh dannykh. Primenenie paketa prikladnykh programm STATISTICA [Statistical analysis of medical data. Use of STATISTICA application package]. Moscow, Media Sfera, 2006, 312 p.
21. Khachatur'yan M. L., Gukasov V M., Komarov P. G., Pirogova L. B., Bilenko M. V. Sravnitel'naya otsenka pokazateley perekisnogo okisleniya lipidov serdtsa, pecheni i mozga krys s razlichnoy ustoychivost'yu k gipoksii [Comparative estimation of indexes of lipid peroxidation of the heart, liver and brain of rats with different anoxia tolerance]. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny [Bulletin of Experimental Biology and Medicine], 1996, no. 2, pp. 138-143.
22. Ballatori N., Krance S. M., Notenboom S., Shi S., Tieu K., Hammond C. L. Glutathione dysregulation and the etiology and progression of human diseases. Biol. Chem., 2009, vol. 390, no. 3, pp. 191-214. doi: 10.1515/BC.2009.033.
23. Li W. J., Nie S. P., Chen Y., Xie M. Y., He M., Yu Q., Yan Y. Ganoderma atrum polysaccharide protects car-diomyocytes against anocia/reoxygenation-induced stress by mitochondrial pathway. J. Cell Biochem., 2010, vol. 110, no. 1, pp. 191-200. doi: 10.1002/jcb.22526.
24. Limron-Pacheco J. H., Gonsebatt M. E. The glutathione system and its regulation by neurohormone melatonin in the central nervous system. Centr. Nerv. System Agents Med. Chem., 2010, vol. 10, no. 4, pp. 287-297.
25. Rajasekaran N. S., Connell P., Christians E. S., Yan L. J., Taylor R. P., Orosz A., Zhang X. Q., Stevenson T. J., Peshock R. M., Leopold J. A., Barry W. H., Loscalzo J., Odelberg S. J., Benjamin I. J. Human alpha B-crystallin mutation causes oxido-reductive stress and protein aggregation cardiomyopathy in mice. Cell, 2007, vol. 130, pp. 427-439.
26. Schneider A., Bottiger B. W., Popp E. Cerebral resuscitation after cardiocirculatory arrest. Anesth. Analg., 2009, vol. 108, pp. 971-979. doi: 10.1213/ane.0b013e318193ca99.
