CC BY
20tw£ неврология/neurology
влияние церебральной микроангиопатии на течение ишемического инсульта
Ш.Г. Амикишиев, А.Ш. Чимагомедова, О.С. Левин Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Адрес для переписки:
Левин Олег Семенович, Neurolev@mail.ru
Ключевые слова:
церебральная микроангиопатия, болезнь малых сосудов головного мозга, ишемический инсульт, функциональный исход
Для цитирования:
Амикишиев Ш.Г., Чимагомедова А.Ш., Левин О.С. Влияние церебральной микроангиопатии на течение ишемического инсульта. Фармакология & Фармакотерапия. 2022; (3): 36-44. БО! 10.46393/27132129_2022_3_36
Аннотация
Церебральная микроангиопатия, при которой возникают лакунарные инфаркты, является причиной 1/4 всех ишеми-ческих инсультов. Также к ишемическому инсульту приводят атеросклероз крупных артерий, фибрилляция предсердий, гемодинамические изменения и другие причины, не связанные с болезнью малых сосудов головного мозга. Вопрос взаимосвязи между церебральной микроангиопатией и различными подтипами ишемического инсульта остается открытым. В настоящий момент изучается влияние церебральной микроангиопатии на течение ишемического инсульта. В статье рассматриваются взаимосвязь церебральной микроангиопатии и ишемического инсульта, их влияние друг на друга и клинические исходы. Изучение этих заболеваний важно для решения вопроса о персонализированном подходе к таким больным в целях максимально эффективного и безопасного лечения с минимальными рисками осложнений.
effect of cerebral microangiopathy on the course of ischemic stroke
Sh.G. Amikishiev, A.Sh. Chimagomedova, O.S. Levin Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
For correspondence:
Oleg S. Levin, Neurolev@mail.ru
Key words:
cerebral microangiopathy, cerebral small vessel diseases, ischemic stroke, functional outcome
For citation:
Amikishiev Sh.G., Chimagomedova A.Sh., Levin O.S. Effect of cerebral microangiopathy on the course of ischemic stroke. Pharmacology & Pharmacotherapy. 2022; (3): 36-44. DOI 10.46393/27132129_2022_3_36
Annotation
Cerebral microangiopathy is the cause of 1/4 all ischemic strokes in which there are lacunar infarcts. Also, the cause of ischemic stroke is atherosclerosis of large arteries, atrial fibrillation, hemodynamic changes and other causes not associated with the disease of small vessels of the brain. The question of the relationship between cerebral microangiopathy and various subtypes of ischemic stroke is open. The influence of cerebral microangiopathy on the course of ischemic stroke is currently being studied. In this article, we will discuss how cerebral microangiopathy and ischemic stroke are interrelated, how they influence each other, and what clinical outcomes they provide. Since the study of these diseases is important for solving the issue of a personalized approach to such patients, in order to treat them as safely and correctly as possible with minimal risks of complications.
неврология/neurology yb
Цереброваскулярные заболевания являются ведущей причиной смерти и функциональной инвалидизации во всем мире. В последние годы выделены две основные группы це-реброваскулярных заболеваний, влияющих преимущественно на крупные мозговые сосуды (церебральные макроангиопатии) и малые мозговые сосуды (церебральные микроангиопатии (ЦМА)). Макроангиопатии преимущественно проявляются клиникой ише-мического инсульта, тогда как микроангиопатии чаще вызывают синдром дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП), который характеризуется безинсультным про-грессированием заболевания. Вместе с тем примерно 20% случаев инсульта вызваны фокальным поражением малых артерий (лакунарный инсульт), в то время как фокальное поражение крупных мозговых артерий обычно приводит к атеротромботическому инсульту. Более того, современное понимание цереброваскулярного континуума предполагает также возможность геморрагических осложнений при болезни малых сосудов, которые могут приобретать характер множественных микрокровоизлияний или крупных внутримозговых кровоизлияний. ЦМА - это общий термин, обозначающий сосудистое заболевание головного мозга, вызванное различными патологическими повреждениями малых сосудов головного мозга, таких как малые артерии, артериолы, капилляры и венулы, размерами 50-400 мкм. Один из распространенных мифов заключается в том, что ДЭП рассматривается как прединсультное состояние и соответственно возникновение инсульта на фоне ЦМА считается признаком третьей стадии ДЭП или проявлением ее декомпенсации. На самом деле инсульт и ДЭП надо рассматривать как самостоятельные цереброваскулярные синдромы, которые могут сочетаться друг с другом, имея перекрывающиеся факторы риска, однако взаимодействие механизмов поражения мозга при микро- и макроангиопатиях остается недостаточно изученным [1-4].
Церебральную микроангиопатию разделяют на фокальную и диффузную. Фокальная микроангиопатия (МИАП) проявляется одиночным лакунарным инфарктом (ЛИ) без лейкоареоза или внутримозговым кровоизлиянием. Диффузная ЦМА вызывает множественное поражение головного мозга, включая ЛИ, лейкоареоз (диффузные изменения перивентрикулярного белого вещества), микрокровоизлияния и другие признаки ЦМА. Стоит отметить, что их механизмы и патогенез отличаются [5]. По нозологии выделяют шесть основных типов ЦМА:
1) артериолосклероз;
2) спорадическая и наследственная церебральная амилоидная ангиопатия;
3) генетические заболевания мелких сосудов, отличные от церебральной амилоидной ангиопатии;
4) воспалительные и иммунологически опосредованные заболевания малых сосудов;
5) венозный коллагеноз;
6) другие болезни малых сосудов (постлучевая ангио-патия и др.).
Артериолосклероз чаще возникает под влиянием артериальной гипертензии [6, 7]. Такой вид ЦМА является основной причиной развития ДЭП в клинической практике. Дополнительными факторами риска ДЭП могут быть сахарный диабет и метаболический синдром, способствующие развитию как микро-, так и макроангиопатий, а также другие обменные и эндокринные заболевания, артериальная (в том числе ортостатическая) гипотензия, нарушение венозного оттока, повышение вязкости крови и т.д.
При артериолосклерозе малых мозговых сосудов, особенно в артериолах диаметром менее 50 мкм, происходят потеря гладкомышечных клеток из средней оболочки артерии, дегенерация внутренней эластической ткани, пролиферация фибробластов, отложение фиброгиалинового материала и коллагенов, утолщение стенки сосуда, образование микроатеромы и сужение просвета. При этих изменениях сосуды становятся удлиненными, извилистыми и неэластичными. Кроме того, повреждение стенки вызывает расширение ее наружных частей из-за фиброза (то есть образуется микроаневризма), а также стеноз или закупорку проксимальной части просвета сосуда [7, 8]. Нарушение ауторегуляции вовлеченных в патологический процесс малых сосудов приводит к снижению церебрального кровотока и хронической церебральной гипоперфузии [5, 6]. Закупорка просвета артерии приводит к острой ишемии, вызывая ЛИ. В то же время критический стеноз и гипопер-фузия с вовлечением множества мелких артериол, преимущественно кровоснабжающих глубинные отделы белого вещества, приводят к гиперинтенсивности белого вещества, визуализирующейся на магнитно-резонансной томографии (МРТ) [9]. Два вышеуказанных патофизиологических пути часто могут сочетаться, поэтому лакуны и лейкоареоз часто обнаруживаются у одного пациента. Считается, что обычные факторы риска, такие как артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, высокие концентрации гомо-цистеина, ожирение и дислипидемия, приводят к артерио-лосклерозу [10, 11]. Однако накапливаются данные об альтернативных механизмах развития лейкоареоза при ЦМА. Они могут быть связаны с нарушением эндотелиальной функции и повышением проницаемости гематоэнцефали-ческого барьера, что приводит к проникновению через по-розную сосудистую стенку белков плазмы, оказывающих токсическое действие на мозговую ткань, что в конечном итоге ведет к формированию хронического застойного отека («болота») в перивентрикулярной зоне с последующим развитием спонгиоза. Именно этот динамический фактор развития лейкоареоза объясняет его частичный регресс при длительном наблюдении за больным [12].
В 2013 г. международной группой ученых был предложен стандарт для нейровизуализационной оценки сосудистых изменений головного мозга (STRIVE) [13]. К ним отнесены: малые подкорковые/лакунарные инфаркты, лакуны, диффузные изменения белого вещества головного мозга (гиперинтенсивность белого вещества/лейкоареоз), микрокровоизлияния (с поверхностным гемосидерозом или без него), расширение периваскулярных пространств (криблю-ры), микроинфаркты и атрофия головного мозга.
Лакунарные инфаркты головного мозга
Лакунарные инфаркты составляют около 25% всех ишемических инсультов. Обычно предполагается, что они возникают в бассейне одной перфорирующей мозговой артерии вследствие ее закупорки и, следовательно, являются выражением ЦМА, однако по крайней мере в 15% случаев ЛИ развиваются вследствие эмболии или церебральной макроангиопатии, например при атеросклеротическом стенозе сонной артерии либо при фибрилляции предсердий в отсутствие дополнительных признаков ЦМА на МРТ [14].
Лакунарные инфаркты морфологически представляют собой круглые или овальные очаги диаметром до 20 мм. ЛИ обычно локализуются в базальных ганглиях, внутренней капсуле, таламусе, лучистом венце, семиовальном центре и стволе мозга [19]. На МРТ «свежие» ЛИ выглядят как гиперинтенсивные очаги в диффузионно-взвешенном режиме (DWI), а также в режимах FLAIR, Т2 (при этом гиперинтенсивность сигнала ниже, чем у цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в режиме T2) [15-18]. На Т1-взвешенных изображениях ЛИ выглядят как гипоинтенсивные очаги. В последующем ЛИ могут превратиться в обычную лакуну и/или остаться гиперинтенсивной зоной (как правило, в белом веществе) без формирования ликворной полости, а некоторые могут исчезнуть через несколько недель или месяцев [18-22]. При нейровизуализации лакуна представляет собой круглую или овальную полость, заполненную жидкостью с интенсивностью сигнала, аналогично свойствам ЦСЖ.
Существует нечеткость в употреблении терминов «лакунарный инфаркт», «немой инфаркт», «небольшой подкорковый инфаркт», «лакунарный инсульт», «малый инсульт», «микроинфаркт», «микроинсульт».
«Немые» инфаркты представляют собой очаги ише-мического некроза, не проявляющие себя клинически в силу небольших размеров или локализации в так называемой немой зоне (чаще в подкорковых отделах). «Немые» инфаркты встречаются в 5 раз чаще по сравнению с симптомными инфарктами. Их частота варьирует от 8% в возрастном диапазоне 60-64 лет до 35% у лиц 85-90 лет [64]. Чаще всего «немыми» являются именно ЛИ, реже небольшие территориальные инфаркты, размер которых сопоставим с бассейнами соседних пенетрирующих артерий, следовательно, они могут быть вызваны бляшкой в месте отхождения от питающего их сосуда, микроатероматозом, артерио-артериаль-ной эмболией (из проксимальных сосудов), реже кардио-эмболией. Лакунарный инсульт - лакунарный инфаркт, клинически проявившийся острым очаговым неврологическим дефицитом, чаще всего одним из типичных лакунар-ных синдромов (атактическим гемипарезом, дизартрией, неловкой кистью, моторным, сенсорным или сенсомотор-ным гемисиндромом), но иногда атипичными симптомами. При этом лакунарный инсульт может быть диагностирован при типичной клинической картине (включая артериальную гипертензию и нарастание симптомов в течение двух-трех дней), а также в тех случаях, когда из-за недостаточной разрешающей способности очаг не удается визуализировать с помощью МРТ.
Хотя ЛИ обычно относят к проявлениям болезни малых церебральных сосудов, некоторые исследователи обнаружили связь между тяжестью атеросклероза сонных артерий и наличием ЛИ. Около 40% пациентов с атеросклерозом сонных артерий имеют ЛИ. Более того, авторы исследования демонстрируют, что при наличии у пациента атеросклероза сонных артерий и фибрилляции предсердий небольшие инфаркты чаще развиваются в корковых отделах, а при ЦМА очаги в основном обнаруживаются в базальных ганглиях и прилегающем белом веществе [23]. Проспективное исследование, проведенное K. Kitagawa и соавт., продемонстрировало, что пациенты с ЛИ и стенозом сонной артерии имели более выраженные клинические симптомы и плохой прогноз, чем пациенты со стенозом только сонной артерии либо только ЛИ [24]. Ретроспективное исследование Т. Nakase и соавт. показало, что у пациентов с атеросклерозом сонных артерий и ЛИ чаще отмечался неврологический дефицит по сравнению с пациентами с ЛИ без значимого атеросклероза сонных артерий (38,1 против 12,3%) [25].
Диффузное поражение белого вещества и ишемический инсульт
Глубинные отделы белого вещества головного мозга являются наиболее уязвимой областью при гипоксии/ гипоперфузии, поскольку большая часть находится в водораздельной зоне. Причиной диффузного поражения белого вещества является множество факторов. Наряду с гипопер-фузией к ним относятся повреждение гематоэнцефаличе-ского барьера, активация глии, утрата олигодендроцитов с демиелинизацией.
Непосредственными причинами лейкоареоза могут быть как артериальная гипертензия, так и артериальная гипотензия. Нейровизуализационным признаком на МРТ является двустороннее симметричное повышение интенсивности сигнала от белого вещества в режимах T2, FLAIR. В режиме Т1 лейкоареоз выглядит как зона гипоин-тенсивного сигнала.
S.J. Lee и соавт. обнаружили, что у больных с заболеваниями крупных артерий распространенность лейкоарео-за (55,4%) была выше, чем в группе пациентов с лакунарным (30,3%) и кардиоэмболическим инсультом (14,3%) [26]. Данные многих исследований также показывают, что выраженность атеросклероза и жесткость стенки сосуда могут влиять на состояние малых артерий и артериол [27-33]. J.H. Park и соавт. выявили связь лейкоареоза и интракраниального атеросклероза сонных артерий [42]. Y. Mayasi и соавт. показали, что при фибрилляции предсердий лейкоареоз чаще локализуется у передних рогов боковых желудочков [34].
Исследования показывают, что лейкоареоз может влиять на функциональный исход у пациентов с ишемиче-ским инсультом [36, 37]. Соответственно тяжелое диффузное поражение белого вещества вызывает более тяжелое течение ишемического инсульта. В исследовании S.R. Onteddu и соавт. отмечено, что распространенность лейкоареоза негативно влияет на степень восстановления неврологических функций [38]. J. Helenius и соавт. также предположили, что лейкоареоз может служить более чувствительным пре-
диктором неврологического восстановления после ишеми-ческого инсульта, чем возраст [39]. В то же время в датском исследовании лейкоареоз не был связан с функциональным исходом, но при этом оказался предиктором высокой смертности [40]. Т. Imaizumi и соавт. показали, что у пациентов с более распространенным лейкоареозом (2-3-й степени по шкале Fazekas) чаще наблюдался повторный инфаркт или кровоизлияние, чем у пациентов с оценкой по шкале Fazekas 0-1 [41]. Согласно M. Baik и соавт., больные с более тяжелым лейкоареозом имели более высокую летальность в течение года и 5 лет (9,5 против 4,1%; 20,2 против 9,2% соответственно). Показано, что у больных старше 65 лет с выраженным лейкоареозом уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний почти в два раза выше, чем у больных с легким лейкоареозом или без него. Тем не менее не было различий в функциональных исходах через три месяца между пациентами с тяжелым и легким лейкоареозом либо без него [42].
В последнем исследовании, включавшем 5035 пациентов, перенесших инсульт, было показано, что более тяжелый лейкоареоз был связан с большим неврологическим дефицитом по шкале NIHSS, а также меньшим баллом по шкале Рэнкина при оценке через три месяца. Частота рецидивов не была зависима от тяжести лейкоареоза в течение трех месяцев. Авторы предполагают, что лейкоареоз может по-разному влиять на исход инсульта в зависимости от подтипа инсульта [43].
Расширенные периваскулярные пространства и ишемический инсульт
Периваскулярные пространства (пространства Вир-хова-Робина) - пространства, которые окружают и следуют ходу сосудов (артерии, артериолы, вены и венулы) из суб-арахноидального пространства. На МРТ соответствуют сигналу такому же, как и от ЦСЖ, визуализируются в виде линейных, круглых, овальных очагов размером менее 3 мм [44]. Расширенные периваскулярные пространства преимущественно расположены в базальных ганглиях и семи-овальном центре. Причиной увеличения периваскулярных пространств помимо сосудистой недостаточности может служить также нарушение функционирования глимфатиче-ской системы, которое может быть как первичным звеном в повреждении малых сосудов, так и его следствием [45].
Частота расширения периваскулярных пространств (рПВП) сильно коррелирует с возрастом, особенно у пациентов с ишемическим инсультом [46]. Кроме того, рПВП часто связано с лейкоареозом, лакунарным инфарктом и может коррелировать с функциональным исходом и прогнозом ишемического инсульта. Некоторые исследования показывают, что ткань при рПВП вокруг базальных ганглиев разрушена, что может быть причиной неврологического дефицита [46]. Проспективное исследование продемонстрировало, что рПВП также отрицательно влияет на исход системного тромболизиса при инсульте [47, 48].
Одно из исследований продемонстрировало, что пациенты с расширением периваскулярных пространств в ба-зальных ганглиях имели более высокий риск развития по-
вторного инсульта, чем в рПВП в семиовальном центре [47]. S. Martinez-Ramirez и соавт. показали, что высокая степень рПВП в семиовальном центре была связана с последующим развитием внутримозгового кровоизлияния у здоровых людей и у пациентов с когнитивными нарушениями [49]. В целом за последнее время многие исследования демонстрируют, что степень рПВП в базальных ганглиях может прогнозировать функциональный исход при ишемическом инсульте [50, 51].
Церебральные микрокровоизлияния и ишемический инсульт
Церебральные микрокровоизлияния (ЦМК) - круглые или овальные очаги размером от 2 до 10 мм в диаметре, выявляющиеся чаще всего в корково-подкорковой области, глубинных отделах серого и белого вещества, стволе и мозжечке головного мозга. Причиной образования ЦМК является скопление гемосидерина, предположительно развивающееся на фоне кровотечений из малых сосудов. ЦМК, как и лакуны, редко обнаруживаются в отсутствие лейко-ареоза и лакунарных инфарктов и, следовательно, являются относительно поздним проявлением микроангиопатии. ЦМК выявляются в виде гипоинтенсивных очагов по данным МРТ в режиме T2*/SWI [52-56]. В популяционном исследовании частота ЦМК увеличивалась с возрастом, так, в возрасте от 60 до 69 лет ЦМК выявляются у 17,8% лиц, а у людей в возрасте от 80 до 99 лет - в 38,3% [57]. Частота ЦМК у пациентов с атеротромботическим инсультом составляет 9-41,3% [58, 59]. ЦМК неблагоприятно влияют на прогноз ишемического инсульта и повышают риск вну-тримозгового кровоизлияния [56].
Метаанализ показал, что ЦМК, существовавшие до инсульта, увеличивают риск неврологических осложнений после проведения системного тромболизиса [60]. Пациенты с множественными ЦМК имеют в 6 раз больший риск повторного инсульта, чем пациенты без ЦМК, и повышенный уровень летальности от инсульта [61]. Кроме того, в европейском исследовании у пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой и ЦМК чаще развивались повторный инвалидизирующий инсульт или инсульт с летальным исходом [62, 63].
В то же время в исследовании SAMMPRIS авторы не обнаружили доказательств, связывающих ЦМК с повышенным риском инсульта у пациентов с внутричерепным атеросклеротическим стенозом [58].
Влияние церебральной микроангиопатии на исход ишемического инсульта, связанного с поражением крупных церебральных сосудов
J.H. Fu и соавт. проследили катамнез у 293 пациентов с ишемическим инсультом и обнаружили, что ЦМА повышает риск как повторного инсульта, так и летального исхода при инсульте [73]. В другом исследовании у пациентов с инсультом легкой и средней степени тяжести, но при наличии признаков тяжелой ДЭП смертность была парадоксально выше, чем у пациентов с изначально тяжелым инсультом, но без ДЭП или с легкой ДЭП/тяжелой ДЭП [74]. Однако
в этом исследовании не учитывались роль коллатерального кровообращения в прогнозе пациентов и степень приверженности к лечению, используемому для профилактики инсульта, так как эти факторы могут влиять на конечные результаты.
Исследования показали, что нелакунарный ише-мический инсульт часто возникает и тяжелее протекает на фоне параллельно развившейся ЦМА. Однако механизмы и взаимодействия их остаются не до конца понятыми, что препятствует возможностям их коррекции. Прежде всего, влияние ЦМА опосредовано нарушением церебральной ауторегуляции, что тормозит компенсаторный коллатеральный кровоток и повышает риск повторных инсультов, в том числе связанных с ЦМА [30, 68, 69]. Кроме того, на фоне диффузного поражения мелких сосудов мозга возникают условия для более тяжелого течения инсульта, даже если он формально не связан с поражением этих сосудов. Показано, что на фоне ЦМА отмечаются более стойкий и выраженный процесс нейровоспаления в веществе мозга, окислительный стресс, дисфункция митохондрий и другие метаболические процессы, которые опосредуют неблагоприятное влияние диффузного поражения мелких мозговых сосудов на течение инсульта, вызванного поражением крупной мозговой артерии. Поскольку процесс восстановления после инсульта связан с активацией фронтостриарных систем, удар по этим системам, который наносит ДЭП, может быть нокаутирующим, что снижает эффективность нейрореабилита-ции. Показано, что у пациентов с более тяжелой ЦМА выше риск рецидива инсульта [70]. Кроме того, церебральная амилоидная ангиопатия сопряжена с более высоким риском рецидива внутримозговых кровоизлияний, чем церебральные микрокровоизлияния, связанные с артериолосклеро-зом, однако и в последней группе он повышен [71, 72].
Терапевтические аспекты
В настоящий момент не существует каких-либо специфических подходов к лечению ЦМА. В остром периоде инсульта, вызываемого болезнью малых сосудов, прибегают к тем же мерам, что и при ишемических инсультах иного происхождения (тромболитическая, антиагрегантная и антикоагулянтная терапия) [52]. Не вполне ясна тактика при сочетании тяжелой ДЭП и нелакунарного ишемическо-го инсульта, особенно при выявлении множественных микрокровоизлияний.
Системный тромболизис - эффективное средство для лечения острого ишемического инсульта в течение первых 4,5 часов от начала заболевания [52]. Внутричерепное кровоизлияние - наиболее серьезный побочный эффект этого метода лечения [53]. Данные нейровизуализации указывают на риск геморрагической трансформации инфарктов головного мозга при заболевании малых сосудов [54, 55]. В двух исследованиях частота симптоматических ЦМК составила около 10% у лиц с лейкоареозом от средней до тяжелой степени. Результаты канадского исследования показали повышенный риск кровоизлияния при наличии лей-коареоза или множественных лакун независимо от возраста и других факторов [56].
Показано, что частота геморрагической трансформации инфаркта после тромболизиса составляет 30,8% в группе с ЦМА и 21,9% в группе без ЦМА. Частота внутри-мозгового кровоизлияния на фоне ЦМА составила после тромболизиса 6,4%, без ЦМА - 2,7%. ЦМА отрицательно влиял на функциональный исход через три месяца у больных, которым был проведен системный тромболизис. Однако польза тромболизиса и негативные явления при нем у больных с ЦМА требуют дальнейших уточнений.
В нескольких исследованиях показано увеличение риска геморрагических осложнений при применении антикоагулянтов и антиагрегантов, назначенных по поводу фибрилляции предсердий пациентам с ЦМК и обширным лейкоареозом [57]. В исследовании SPIRIT лейкоареоз у больных старше 65 лет c ишемическим инсультом был единственным предиктором кровоизлияния [58, 59].
Lundstrem и соавт. сообщили, что резистентность к клопидогрелю проявлялась у пациентов с ЦМА, но не у пациентов с атеросклерозом сонных артерий после легкого ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки [60].
Для снижения риска повторного инсульта у больных с транзиторной ишемической атакой или перенесенным некардиоэмболическим инсультом показано назначение ан-тиагрегантов. При этом исследование SPS3 не обнаружило существенных различий в частоте рецидивов между пациентами с лакунарным инсультом, получавшими двойную антиагрегантную терапию или только аспирин [61]. Однако при приеме двух антиагрегантов повышался риск внутричерепных кровоизлияний [62].
Альтернативным антиагрегантом для ЦМА может считаться цилостазол. В небольшом контролируемом исследовании с периодом наблюдения три года показан положительный эффект препарата в дозе 100-200 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. На фоне приема препарата отмечалось уменьшение эпизодов инсультов и ла-кунарных очагов на МРТ [76]. В исследовании LACI-1 с периодом наблюдения 11 недель у пациентов с лакунарным инсультом обнаружено замедленное прогрессирование лейкоареоза на фоне приема цилостазола по сравнению с группой пациентов, не получавших цилостазол [77]. Однако в исследовании ECLIPSE с периодом наблюдения 90 дней не выявлено влияния цилостазола на тяжесть диффузного поражения белого вещества у пациентов с лакунарным инсультом [78]. В исследовании PICASSO было показано снижение частоты рецидива инсульта у пациентов с легким или умеренным лейкоареозом, но не с тяжелым лейкоареозом, на основании чего можно предположить, что цилостазол может быть эффективным на ранних стадиях церебральной МИАП [79]. Метаанализ, проведенный C. McHutchison и соавт., показал, что цилостазол эффективен для вторичной профилактики инсульта (отношение шансов 0,68; 95%-ный доверительный интервал 0,57-0,81; p < 0,0001) без увеличения риска развития кровоизлияний, но не в остром периоде [80]. При этом в текущей версии инструкции по медицинскому применению цилостазола отсутствует такое показание, как инсульт и прочие варианты цереброваскулярной болезни.
Эндоваскулярная тромбоэкстракция за последние несколько лет стала стандартом медицинской помощи пациентам с ишемическим инсультом, вызванным тромбозом крупных церебральных артерий. Исследований, изучавших связь между ЦМА и исходами тромбоэкстракции, немного, а их результаты противоречивы. Недавний метаанализ показал, что выраженный лейкоареоз неблагоприятно влияет на функциональный исход у пациентов после тромбоэкс-тракции и повышает риск летального исхода [81].
Снижение уровня гомоцистеина с помощью витаминов группы B уменьшает прирост объема лейкоареоза у пациентов с тяжелой исходной ЦМА [63]. Кроме того, недавно было обнаружено, что токотриенолы витамина Е замедляют прогрессирование лейкоареоза [64]. Однако, чтобы точно об этом говорить, необходимы дальнейшие клинические исследования.
Несмотря на широкую популярность так называемых вазоактивных средств, их роль в лечении инсульта остается недоказанной. Способность так называемой сосудистой терапии в долгосрочном плане улучшать перфузию мозга и прогноз заболевания вызывает серьезные сомнения. Ослабление реактивности пораженных мелких сосудов может быть непреодолимым препятствием на пути их лечебного эффекта.
Одним из перспективных подходов к лечению инсульта и ДЭП, что подтверждается в серии работ как отечественных, так и зарубежных исследователей, являются предшественники ацетилхолина, в частности препараты холина альфосцерата (например, Церетон®). Холина альфос-церат объединяет в себе черты нейромедиаторного (холино-миметического) и нейрометаболического (потенциально нейропротекторного) действия.
Предшественники ацетилхолина исторически были первыми холиномиметическими средствами, которые стали применяться при когнитивных нарушениях метаболического или сосудистого происхождения. Тем не менее клинические испытания предшественников ацетилхолина первого поколения - холина и фосфатидилхолина (лецитина) - оказались безуспешными (как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами холинэстеразы). Их неэффективность, возможно, объяснялась тем, что они способствовали повышению содержания ацетилхолина в мозге, но не стимулировали его высвобождение, а также плохо проникали через гематоэнцефалический барьер.
Препараты второго поколения (в том числе холина альфосцерат) лишены этого недостатка. Холина альфос-церат, попадая в организм, расщепляется на холин и глицерофосфат. Благодаря быстрому повышению концентрации в плазме и своей электрической нейтральности холин, высвобождаемый при распаде холина альфосцерата, проникает через гематоэнцефалический барьер и участвует в биосинтезе ацетилхолина в мозге. В результате происходит усиление холинергической активности как за счет увеличения синтеза ацетилхолина, так и за счет его высвобождения.
Холиномиметическая активность холина альфосцерата у человека подтверждена его стимулирующим влиянием на секрецию гормона роста. Кроме того, согласно
доклиническим данным, холина альфосцерат усиливает высвобождение ацетилхолина в гиппокампе крыс, улучшает память, нарушенную введением скополамина, восстанавливает маркеры холинергической передачи у старых крыс, оказывает нейропротекторное действие, улучшая выживаемость тканей. Последнее может объясняться действием освободившегося при распаде холина альфосце-рата глицерофосфата, который способен активизировать синтез фосфолипидов мембраны нейронов и тем самым улучшать пластичность мембран и поддерживать функцию рецепторного аппарата. Наряду с препаратами некоторых других групп (серотонинергическими антидепрессантами, малыми дозами леводопы) холина альфосцерат способен стимулировать активность прогениторных клеток в гип-покампе и субвентрикулярной зоне и процессы неоней-рогенеза. В контролируемых клинических испытаниях показано, что холина альфосцерат может быть полезен при сосудистой и нейродегенеративной деменции, в том числе в комбинации с ингибиторами холинэстеразы и ме-мантином. За последние годы проведен целый ряд контролируемых открытых исследований, которые подтвердили способность препарата Церетон® улучшать исход ишеми-ческого инсульта, благоприятно влиять на когнитивный статус у пациентов с ДЭП (хронической ишемией мозга), связанной с поражением мозговых сосудов различного калибра. Положительный эффект Церетона на когнитивные функции опосредован, по всей видимости, его влиянием прежде всего на фронто-стриарные круги, от которых зависит эффективность процессов реабилитации. Таким образом, холина альфосцерат (Церетон®) может быть кандидатом для коррекции нарушений метаболизма, процессов нейровоспаления, окислительного стресса, которые могут опосредовать влияние декомпенсированной ДЭП на процессы восстановления функций у больных, перенесших как ишемический, так и геморрагический инсульт [82-84].
Как одну из наиболее перспективных мишеней для терапевтического воздействия при микроваскулярной патологии можно рассматривать эндотелиальную дисфункцию, нарушающую функционирование нейроваскулярной единицы. На настоящий момент в эксперименте показано, что статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также холиномиметики способны повышать реактивность мелких сосудов и улучшать перфузию мозга, однако имеет ли этот эффект клиническое значение, остается не вполне ясным. Антиоксиданты (в частности Нейрокс® - этилметил-гидроксипиридина сукцинат), которые блокируют действие свободных радикалов, образуемых вследствие ишемии, потенциально также могут увеличивать функциональную гиперемию, способствуя сопряжению функционирования нейронов и сосудов.
Выводы
Церебральная микроангиопатия - это не просто совокупность отдельных видов поражений головного мозга, а глобальное заболевание всего мозга, которое на ранней стадии может быть частично обратимым, но по мере нако-
пления новых повреждений в тканях мозга становится неу- 10.
клонно прогрессирующим и необратимым. Различные типы ЦМА часто сочетаются с ишемическим инсультом, преимущественно вызванным атеросклеротическим стенозом круп- 11. ных артерий головного мозга, ввиду общности факторов риска и патогенеза. Основываясь на приведенной выше ин- 12. формации, можно полагать, что ЦМА может играть важную роль в определении тяжести летальности при ишемическом инсульте. Хотя четкая взаимосвязь между функциональным исходом у пациентов с ишемическим инсультом и различ- 13. ными проявлениями ЦМА на данный момент не установлена, отмечается отчетливая тенденция, свидетельствующая о возможности такого влияния. Это может быть связано с тем, что еще недостаточно проведенных исследований. 14. Учитывая специфику ЦМА, ее раннее выявление и лечение могут быть прогностически благоприятными для пациентов с ишемическим инсультом различного типа. Применение 15. предшественников ацетилхолина, в частности холина аль-фосцерата, может быть эффективным средством активизации фронто-стриарных когнитивных кругов, от активности 16. которых зависит активность процессов реабилитации. Для подтверждения этого желательно проведение масштабных многоцентровых клинических исследований. 17.
Литература
1. Dhamoon M.S., McClure L.A., White C.L. et al. Long-term dis- 18. ability after lacunar stroke: secondary prevention of small subcortical strokes. Neurology. 2015; 84 (10): 1002-1008.
2. Hou D., Liu J., Feng R. et al. The role of high-sensitivity C-re- 19. active protein levels in functional outcomes in patients with large-artery atherosclerosis and small-artery occlusion. Neurol.
Res. 2017; 39 (11): 981-987.
3. Wardlaw J.M., Smith C., Dichgans M. Small vessel disease: 20. mechanisms and clinical implications. Lancet Neurol. 2019;
18 (7): 684-696.
4. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis 21. and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet
Neurol. 2010; 9 (7): 689-701.
5. Harris S., Kurniawan M., Rasyid A. et al. Cerebral small ves- 22. sel disease in Indonesia: Lacunar infarction study from Indonesian Stroke Registry 2012-2014. SAGE Open Med. 2018; 6: 2050312118784312. 23.
6. Ter Telgte A., van Leijsen E.M.C., Wiegertjes K. et al. Cerebral small vessel disease: from a focal to a global perspective. Nat. Rev. Neurol. 2018; 14 (7): 387-398.
7. Левин О.С., Чимагомедова А.Ш., Полякова Т.А., Араблин-
ский А.В. 60 лет концепции дисциркуляторной энцефа- 24.
лопатии - можно ли в старые мехи налить молодое вино? Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018; 118 (6-2): 13-26.
8. Kraft P., Schuhmann M.K., Garz C. et al. Hypercholesterolemia 25. induced cerebral small vessel disease. PLoS One. 2017; 12 (8): e0182822.
9. Rigsby C.S., Pollock D.M., Dorrance A.M. Spironolactone im- 26. proves structure and increases tone in the cerebral vasculature of male spontaneously hypertensive stroke-prone rats. Micro-vasc. Res. 2007; 73 (3): 198-205.
Blair G.W, Hernandez M.V, Thrippleton M.J. et al. Advanced neuroimaging of cerebral small vessel disease. Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. 2017; 19 (7): 56. Gärtner V., Eigentler T.K. Pathogenesis of diabetic macro-and microangiopathy. Clin. Nephrol. 2008; 70 (1): 1-9. Wardlaw J.M., Smith C., Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimaging [Erratum in: Lancet Neurol. 2013; 12 (6): 532]. Lancet Neurol. 2013; 12 (5): 483-497.
Wardlaw J.M., Smith E.E., Biessels G.J. et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013; 12 (8): 822-838.
Regenhardt R.W., Das A.S., Lo E.H., Caplan L.R. Advances in understanding the pathophysiology of lacunar stroke: a review. JAMA Neurol. 2018; 75 (10): 1273-1281. Okazaki S., Hornberger E., Griebe M. et al. MRI characteristics of the evolution of supratentorial recent small subcortical in-farcts. Front. Neurol. 2015; 6: 118.
Wardlaw J.M., Doubal F.N., Eadie E. et al. Little association between intracranial arterial stenosis and lacunar stroke. Cerebro-vasc. Dis. 2011; 31 (1): 12-18.
Gattringer T., Eppinger S., Pinter D. et al. Morphological MRI characteristics of recent small subcortical infarcts. Int. J. Stroke. 2015; 10 (7): 1037-1043.
Moreau F., Patel S., Lauzon M.L. et al. Cavitation after acute symptomatic lacunar stroke depends on time, location, and MRI sequence. Stroke. 2012; 43 (7): 1837-1842. Loos C.M., Staals J., Wardlaw J.M., van Oostenbrugge R.J. Cavitation of deep lacunar infarcts in patients with first-ever lacunar stroke: a 2-year follow-up study with MR. Stroke. 2012; 43 (8): 2245-2247.
Koch S., McClendon M.S., Bhatia R. Imaging evolution of acute lacunar infarction: leukoariosis or lacune? Neurology. 2011; 77 (11): 1091-1095.
Potter G.M., Doubal F.N., Jackson C.A. et al. Counting cavitat-ing lacunes underestimates the burden of lacunar infarction. Stroke. 2010; 41 (2): 267-272.
Pinter D., Gattringer T., Enzinger C. et al. Longitudinal MRI dynamics of recent small subcortical infarcts and possible predictors. J. Cereb. Blood Flow. Metab. 2019; 39 (9): 1669-1677. Kloppenborg R.P., Nederkoorn P.J., Grool A.M. et al. Do lacunar infarcts have different aetiologies? Risk factor profiles of lacu-nar infarcts in deep white matter and basal ganglia: the second manifestations of ARTerial Disease-Magnetic Resonance study. Cerebrovasc. Dis. 2017; 43 (3-4): 161-168. Kitagawa K., Miwa K., Yagita Y. et al. Association between carotid stenosis or lacunar infarction and incident dementia in patients with vascular risk factors. Eur. J. Neurol. 2015; 22 (1): 187-192.
Nakase T., Yoshioka S., Sasaki M., Suzuki A. Clinical evaluation of lacunar infarction and branch atheromatous disease. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2013; 22 (4): 406-412. Lee S.J., Kim J.S., Lee K.S. et al. The leukoaraiosis is more prevalent in the large artery atherosclerosis stroke subtype among Korean patients with ischemic stroke. BMC Neurol. 2008; 8: 31.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
Zhang C., Wang Y., Zhao X. et al. Factors associated with severity of leukoaraiosis in first-ever lacunar stroke and atherosclerotic ischemic stroke patients. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2014; 23 (10): 2862-2868.
Tuladhar A.M., van Norden A.G., de Laat K.F. et al. White matter integrity in small vessel disease is related to cognition. Neuroimage Clin. 2015; 7: 518-524.
Ben-Assayag E., Mijajlovic M., Shenhar-Tsarfaty S. et al. Leu-koaraiosis is a chronic atherosclerotic disease. ScientificWorld Journal. 2012; 2012: 532141.
Schreiber S., Bueche C.Z., Garz C., Braun H. Blood brain barrier breakdown as the starting point of cerebral small vessel disease? - New insights from a rat model. Exp. Transl. Stroke Med. 2013; 5 (1): 4.
Schulz U.G., Grüter B.E., Briley D., Rothwell P.M. Leukoaraiosis and increased cerebral susceptibility to ischemia: lack of confounding by carotid disease. J. Am. Heart Assoc. 2013; 2 (4): e000261.
Lin P.C., Chang F.C., Huang H.C. et al. Greater periventricular white matter hyperintensity severity in basilar artery branch atheromatous disease. BMC Neurol. 2017; 17 (1): 135. Lee S.J., Kim J.S., Chung S.W. et al. White matter hyperinten-sities (WMH) are associated with intracranial atherosclerosis rather than extracranial atherosclerosis. Arch. Gerontol. Geriatr. 2011; 53 (2): e129-e132.
Mayasi Y., Helenius J., McManus D.D. et al. Atrial fibrillation is associated with anterior predominant white matter lesions in patients presenting with embolic stroke. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2018; 89 (1): 6-13.
De Groot M., Ikram M.A., Akoudad S. et al. Tract-specific white matter degeneration in aging: the Rotterdam Study. Alzheimers Dement. 2015; 11 (3): 321-330.
Arsava E.M., Rahman R., Rosand J. et al. Severity of leukoaraiosis correlates with clinical outcome after ischemic stroke. Neurology. 2009; 72 (16): 1403-1410.
Fierini F., Poggesi A., Pantoni L. Leukoaraiosis as an outcome predictor in the acute and subacute phases of stroke. Expert Rev. Neurother. 2017; 17 (10): 963-975.
Onteddu S.R., Goddeau R.P. Jr., Minaeian A., Henninger N. Clinical impact of leukoaraiosis burden and chronological age on neurological deficit recovery and 90-day outcome after minor ischemic stroke. J. Neurol. Sci. 2015; 359 (1-2): 418-423.
Helenius J., Henninger N. Leukoaraiosis burden significantly modulates the association between infarct volume and National Institutes of Health Stroke Scale in ischemic stroke. Stroke. 2015; 46 (7): 1857-1863.
Wiszniewska M., Devuyst G., Bogousslavsky J. et al. What is the significance of leukoaraiosis in patients with acute ischemic stroke? Arch. Neurol. 2000; 57 (7): 967-973. Imaizumi T., Inamura S., Nomura T. The severities of white matter lesions possibly influence the recurrences of several stroke types. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2014; 23 (7): 1897-1902. Baik M., Kim K., Yoo J. et al. Differential impact of white matter hyperintensities on long-term outcomes in ischemic stroke patients with large artery atherosclerosis. PLoS One. 2017; 12 (12): e0189611.
43. Ryu W.S., Woo S.H., Schellingerhout D. et al. Stroke outcomes are worse with larger leukoaraiosis volumes. Brain. 2017; 140 (1): 158-170.
44. Aribisala B.S., Valdés Hernández M.C., Royle N.A. et al. Brain atrophy associations with white matter lesions in the ageing brain: the Lothian Birth Cohort 1936. Eur. Radiol. 2013; 23 (4): 1084-1092.
45. Riba-Llena I., Nafría C., Mundet X. et al. Assessment of enlarged perivascular spaces and their relation to target organ damage and mild cognitive impairment in patients with hypertension. Eur. J. Neurol. 2016; 23 (6): 1044-1050.
46. Loos C.M., Klarenbeek P., van Oostenbrugge R.J., Staals J. Association between perivascular spaces and progression of white matter hyperintensities in lacunar stroke patients. PLoS One. 2015; 10 (9): e0137323.
47. Lau K.K., Li L., Lovelock C.E. et al. Clinical correlates, ethnic differences, and prognostic implications of perivascular spaces in transient ischemic attack and ischemic stroke. Stroke. 2017; 48 (6): 1470-1477.
48. Lau K.K., Li L., Schulz U. et al. Total small vessel disease score and risk of recurrent stroke: validation in 2 large cohorts. Neurology. 2017; 88 (24): 2260-2267.
49. Martinez-Ramirez S., Pontes-Neto O.M., Dumas A.P. et al. Topography of dilated perivascular spaces in subjects from a memory clinic cohort. Neurology. 2013; 80 (17): 1551-1556.
50. Xiao L., Lan W., Sun W. et al. Chronic kidney disease in patients with lacunar stroke: association with enlarged perivascular spaces and total magnetic resonance imaging burden of cerebral small vessel disease. Stroke. 2015; 46 (8): 2081-2086.
51. Arba F., Inzitari D., Ali M. et al. Small vessel disease and clinical outcomes after IV rt-PA treatment. Acta Neurol. Scand. 2017; 136 (1): 72-77.
52. Cordonnier C., Potter G.M., Jackson C.A. et al. Improving interrater agreement about brain microbleeds: development of the Brain Observer MicroBleed Scale (BOMBS). Stroke. 2009; 40 (1): 94-99.
53. Farkas E., Luiten P.G., Bari F. Permanent, bilateral common carotid artery occlusion in the rat: a model for chronic cerebral hypoperfusion-related neurodegenerative diseases. Brain Res. Rev. 2007; 54 (1): 162-180.
54. Hashimoto T., Yokota C., Koshino K. et al. Cerebral blood flow and metabolism associated with cerebral microbleeds in small vessel disease. Ann. Nucl. Med. 2016; 30 (7): 494-500.
55. Wang S., Lv Y., Zheng X. et al. The impact of cerebral microb-leeds on intracerebral hemorrhage and poor functional outcome of acute ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis: a systematic review and meta-analysis. J. Neurol. 2017; 264 (7): 1309-1319.
56. Charidimou A., Shams S., Romero J.R. et al. Clinical significance of cerebral microbleeds on MRI: a comprehensive meta-analysis of risk of intracerebral hemorrhage, ischemic stroke, mortality, and dementia in cohort studies (v1). Int. J. Stroke. 2018; 13 (5): 454-468.
57. Vernooij M.W., van der Lugt A., Ikram M.A. et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds: the Rotterdam Scan Study. Neurology. 2008; 70 (14): 1208-1214.
& OAPMAKCTEPAn/P / BbinycK № 2, 2022
43
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
Kwon H.M., Lynn M.J., Turan T.N. et al. Frequency, risk factors, and outcome of coexistent small vessel disease and intracranial arterial stenosis: results from the Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis (SAMMPRIS) trial. JAMA Neurol. 2016; 73 (1): 36-42.
Peng Q., Huang Y., Sun W., Xing H. Associations among cerebral microbleeds, cerebral large-artery diseases and endothelial function. Chin. Med. J. (Engl.). 2014; 127 (18): 3204-3208. Cai J., Fu J., Yan S. et al. Clinical outcome in acute ischemic stroke patients with microbleeds after thrombolytic therapy: a meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2015; 94 (52): e2379. Lim J.S., Hong K.S., Kim G.M. et al. Cerebral microbleeds and early recurrent stroke after transient ischemic attack: results from the Korean Transient Ischemic Attack Expression Registry. JAMA Neurol. 2015; 72 (3): 301-308.
Boulanger J.M., Coutts S.B., Eliasziw M. et al. Cerebral microhe-morrhages predict new disabling or fatal strokes in patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack. Stroke. 2006; 37 (3): 911-914.
Tsivgoulis G., Zand R., Katsanos A.H. et al. Risk of symptomatic intracerebral hemorrhage after intravenous thrombolysis in patients with acute ischemic stroke and high cerebral microbleed burden: a meta-analysis. JAMA Neurol. 2016; 73 (6): 675-683. Gorelick P.B., Scuteri A., Black S.E. et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011; 42 (9): 2672-2713.
Huijts M., Duits A., van Oostenbrugge R.J. et al. Accumulation of MRI markers of cerebral small vessel disease is associated with decreased cognitive function. A study in first-ever lacunar stroke and hypertensive patients. Front. Aging Neurosci. 2013; 5: 72.
Staals J., Booth T., Morris Z. et al. Total MRI load of cerebral small vessel disease and cognitive ability in older people. Neuro-biol. Aging. 2015; 36 (10): 2806-2811. Uiterwijk R., van Oostenbrugge R.J., Huijts M. et al. Total cerebral small vessel disease MRI score is associated with cognitive decline in executive function in patients with hypertension. Front. Aging Neurosci. 2016; 8: 301.
Wu J.S., Chen X.C., Chen H., Shi Y.Q. A study on blood-brain barrier ultrastructural changes induced by cerebral hypoperfu-sion of different stages. Neurol. Res. 2006; 28 (1): 50-58. Wappler E.A., Adorjan I., Gal A. et al. Dynamics of dystrogly-can complex proteins and laminin changes due to angiogene-sis in rat cerebral hypoperfusion. Microvasc. Res. 2011; 81 (2): 153-159.
Nam K.W., Kwon H.M., Lim J.S. et al. The presence and severity of cerebral small vessel disease increases the frequency of stroke in a cohort of patients with large artery occlusive disease. PLoS One. 2017; 12 (10): e0184944.
Rodrigues M.A., Samarasekera N., Lerpiniere C. et al. The Edinburgh CT and genetic diagnostic criteria for lobar intracere-bral haemorrhage associated with cerebral amyloid angiopathy: model development and diagnostic test accuracy study. Lancet Neurol. 2018; 17 (3): 232-240.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
Staals J., Makin S.D., Doubal F.N. et al. Stroke subtype, vascular risk factors, and total MRI brain small-vessel disease burden. Neurology. 2014; 83 (14): 1228-1234. Fu J.H., Chen Y.K., Chen X.Y. et al. Coexisting small vessel disease predicts poor long-term outcome in stroke patients with intracranial large artery atherosclerosis. Cerebrovasc. Dis. 2010; 30 (5): 433-439.
Song T.J., Kim J., Song D. et al. Total cerebral small-vessel disease score is associated with mortality during follow-up after acute ischemic stroke. J. Clin. Neurol. 2017; 13 (2): 187-195.
Wang Y., Yan X., Zhan J. et al. Neuroimaging markers of cerebral small vessel disease on hemorrhagic transformation and functional outcome after intravenous thrombolysis in patients with acute ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Front. Aging Neurosci. 2021; 13: 692942. Shinoda-Tagawa T., Yamasaki Y., Yoshida S. et al. A phosphodiesterase inhibitor, cilostazol, prevents the onset of silent brain infarction in Japanese subjects with type II diabetes. Diabetologia. 2002; 45 (2): 188-194. Blair G.W., Appleton J.P., Flaherty K. et al. Tolerability, safety and intermediary pharmacological effects of cilostazol and isosorbide mononitrate, alone and combined, in patients with lacunar ischaemic stroke: the Lacunar Intervention-1 (LACI-1) trial, a randomised clinical trial. EClini-calMedicine. 2019; 11: 34-43.
Han S.W., Song T.J., Bushnell C.D. et al. Cilostazol decreases cerebral arterial pulsatility in patients with mild white matter hyperintensities: subgroup analysis from the Effect of Cilostazol in Acute Lacunar Infarction Based on Pulsa-tility Index of Transcranial Doppler (ECLIPse) study. Cerebrovasc. Dis. 2014; 38 (3): 197-203. Kim B.J., Kwon S.U., Kim Y.-H. et al. White matter lesion volume change and antiplatelet treatment in small vessel disease; quantitative analysis from PICASSO Study (Abstract TP512). Stroke. 2019; 50: ATP512-ATP512. McHutchison C., Blair G.W., Appleton J.P. et al. Cilostazol for secondary prevention of stroke and cognitive decline: systematic review and meta-analysis. Stroke. 2020; 51 (8): 2374-2385.
Xu T., Wang Y., Yuan J. et al. Small vessel disease burden and outcomes of mechanical thrombectomy in ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Front. Neu-rol. 2021; 12: 602037.
Пизова Н.В. Опыт применения церетона у больных с хронической ишемией головного мозга и умеренными когнитивными расстройствами. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014; 12: 78-83. Камчатнов П.Р., Абусуева Б.А., Евзельман М.А. и др. Эффективность церетона при остром ишемическом инсульте (результаты исследования СОЛНЦЕ). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2012; 112 (3): 10-14.
Соловьева А.В., Чичановская Л.В., Бахарева О.Н., Брянце-ва М.В. Изучение эффективности препарата Церетон в лечении больных пожилого возраста, страдающих хронической ишемией головного мозга. РМЖ. 2009; 23: 1522.
