CC BY
47
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Влияние тофацитиниба на показатели функции и качества жизни у больных ревматоидным артритом, резистентных к синтетическим и биологическим базисным противовоспалительным препаратам, в реальной клинической практике (результаты многоцентрового наблюдательного исследования)
Каратеев Д.Е.1, Абдулганиева Д.И.2, Бабаева А.Р.3, Баранов А.А.4, Евстигнеева Л.П.5, Иванова О.Н.6, Лукина Г.В.1,7, Лучихина Е.Л.1, Мазуров В.И.8, Мисиюк А.С.1, Семагина О.В.9, Сизиков А.Э.10, Сороцкая В.Н.11
ФГБНУ«Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия; 2ГАУЗ «Республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан», Казань, Россия; 3Городская клиническая больница №4, Волгоград, Россия; 4ГБОУВПО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ярославль, Россия; 5ГБУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница №1», Екатеринбург, Россия; 6ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1», Воронеж, Россия; 7ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения г. Москвы», Москва, Россия; 8ГБОУВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; 9ГБУЗ «Самарская областная больница им. М.И. Калинина», Самара, Россия; 10ФГБНУ«Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» СО РАН, Новосибирск, Россия; 11ГУЗ ТО «Тульская областная клиническая больница», Тула, Россия 415522, Москва, Каширское шоссе, 34А; 2420064, Республика Татарстан, Казань, Оренбургский тракт, 138; 3400065, Волгоград, Ополченская ул., 40; 4150000, Ярославль, ул. Революционная, 5; 5620102, Екатеринбург, ул. Волгоградская, 185; 6394066, Воронеж, Московский проспект, 151; 7111123, Москва, шоссе Энтузиастов, 86; 8191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41; 9443095, Самара, Ташкентская ул., 159; 10630047, Новосибирск, ул. Залесского 2/1; "300053, Тула, ул. Яблочкова, 1а
Тофацитиниб (ТОФА) — представитель нового класса таргетных синтетических базисных противовоспалительных препаратов (с-БПВП) — перспективное средство для лечения ревматоидного артрита (РА) и других иммуновоспалительных заболеваний.
Цель исследования — оценка эффективности и безопасности терапии ТОФА в комбинации с метотрексатом (МТ) и другими с-БПВП в реальной клинической практике у больных активным РА с недостаточной эффективностью предшествующей терапии.
Пациенты и методы. В 6-месячное российское многоцентровое исследование функции и качества жизни у больных резистентным РА был включен 101 больной: 18 мужчин и 83 женщины, средний возраст — 51,03+11,28 года, средняя длительность болезни — 105,4+81,43 мес, позитивных по ревматоидному фактору (РФ) — 89,1%, позитивных по антителам к циклическому цитруллини-рованному пептиду (АЦЦП) — 74,7%. 93 (92,1%) из этих пациентов закончили 24-недельный период исследования. ТОФА назначали как во втором ряду терапии (после неудачи терапии с-БПВП; п=74), так и в третьем ряду терапии (после неудачи терапии с-БПВП и генно-инженерными биологическими препаратами — ГИБП; п=74). Изучали исходы болезни по оценке пациента: индексы МРШ3, HAQ, EQ-5D.
Результаты. Все три индекса демонстрировали выраженную положительную динамику через 3—6 мес после начала терапии. Оценка состояния больного как достижение низкой активности заболевания или ремиссии с применением индекса ВАРШ3 совпадала с оценкой по индексу DAS28-СОЭ в 60% случаев, а с оценкой по индексу SDAIв 68%. Достижение минимально клинически значимого улучшения (AHAQ^0,22) и «функциональной ремиссии» (HAQ40,5) на фоне терапии ТОФА к 6мес составило 79,6 и 30,1% соответственно. Среднее значение изменения индекса EQ-5D за 6 мес — 0,162+0,21. Достоверных различий между группами пациентов, которым ТОФА назначали во втором и третьем ряду терапии, по большинству показателей не зарегистрировано, за исключением индекса EQ-5D к 6 мес.
Выводы. Результаты нашего многоцентрового исследования на значительном отечественном материале подтвердили выраженное положительное действие ТОФА, назначаемого как во втором (после неудачи терапии с-БПВП), так и в и третьем (после неудачи терапии с-БПВП и ГИБП) ряду терапии, на оценку больными РА активности болезни, функциональную способность в повседневной жизни и качество жизни.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Ключевые слова: ревматоидный артрит; функциональная способность; качество жизни; тофацитиниб. Контакты: Дмитрий Евгеньевич Каратеев; [email protected]
Для ссылки: Каратеев ДЕ, Абдулганиева ДИ, Бабаева АР и др. Влияние тофацитиниба на показатели функции и качества жизни у больных ревматоидным артритом, резистентных к синтетическим и биологическим базисным противовоспалительным препаратам, в реальной клинической практике (результаты многоцентрового наблюдательного исследования). Современная ревматология. 2017;11(1):12—18.
The effect of tofacitinib on function and quality of life indicators in patients with rheumatoid arthritis resistant to synthetic and biological
disease-modifying antirheumatic drugs in real clinical practice: Results of a multicenter observational study Karateev D.E.', Abdulganieva D.E.2, Babaeva A.R., Baranov A.A.4, Evstigneeva L.P.5, Ivanova O.N.6, Lukina G.V.'7, Luchikhina E.L.1, Mazurov V.I.8, Misiyuk A.S.', Semagina O.V.9, Sizikov A.E.'0, Sorotskaya V.N.''
'V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia;2Republican Clinical Hospital, Ministry of Health of the Republic of
Tatarstan, Kazan, Russia; 3City Clinical Hospital Four, Volgograd, Russia; Yaroslavl State Medical University, Ministry of Health of Russia, Yaroslavl, Russia; 5Sverdlovsk Regional Clinical Hospital One, Yekaterinburg, Russia;6Voronezh Regional Clinical Hospital One, Voronezh, Russia; 7Moscow Clinical Research and Practical Center, Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia; 8I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia; 9M.I. Kalinin Samara Regional Hospital, Samara, Russia;10Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences,
Novosibirsk, Russia; "Tula Regional Clinical Hospital, Tula, Russia
134A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522; 2138, Orenburgsky Road, Kazan, Republic of Tatarstan 420064; 340, Opolchenskaya St., Volgograd 400065; 45, Revolyutsionnaya St., Yaroslavl 150000; 5185, Volgogradskaya St., Yekaterinburg 620102; 6151, Moskovsky Prospect, Voronezh 394066; 786, Shosse Entuziastov, Moscow 111123; 841, Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015; 9159, Tashkentskaya St, Samara 443095; 102/1, Zalessky St., Novosibirsk 630047; "1a, Yablochkov St., Tula 300053
Tofacitinib (TOFA), a representative of a new class of targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (s-DMARD), is a promising drug for treating rheumatoid arthritis (RA) and other immune inflammatory diseases.
Objective: to evaluate the efficiency and safety of therapy with TOFA in combination with methotrexate (MTX) and other s-DMARDs in real clinical practice in patients with active RA and previous ineffective therapy.
Patients and methods. A 6-month Russian multicenter study of function and quality of life enrolled 101 patients with resistant RA: 18 men and 83 women; mean age, 51.03+11.28years; mean disease duration, 105.4+81.43 months; rheumatoid factor-positive individuals (89.1%); and anticyclic citrullinated peptide antibody-positive ones (74.7%). 93 (92,1%) of these patients completed a 24-week study. TOFA was used as both second-line drug (after failure of therapy with s-DMARD) (n=74) and as a third-line drug (after failure of therapy with s-DMARDs and biological agents (BAs) (n=74). The tools RAPID3, HAQ, and EQ-5D were used to determine disease outcomes from a patient's assessment. Results. All the three tools demonstrated significant positive changes at 3—6 months following therapy initiation. RAPID3 scores for the status of a patient achieving a low disease activity or remission coincided with the mean DAS28-ESR and SDAI scores in 60% and 68% of cases, respectively. The achievement rates of the minimally clinically significant improvement (AHAQ~>0.22) and functional remission (HAQ40.5) at 6 months of TOFA therapy were 79.6 and 30.1%, respectively. The mean change value in EQ-5D scores over 6 months was -0.162+0.21. There were no significant between the groups of patients who used TOFA as a second- or third-line agent in the majority of indicators, except EQ-5D scores at 6 months.
Conclusions. The results of our multicenter study using considerable Russian material confirmed the pronounced positive effect of TOFA used as a second-line agent (after s-DMARD failure) and a third-line agent (after s-DMARD and BA failure) on patients' assessment of disease activity, functional ability in daily life, and quality of life.
Key words: rheumatoid arthritis; functional ability; quality of life; tofacitinib. Contact: Dmitry Evgenyevich Karateev; [email protected]
For reference: Karateev DE, Abdulganieva DI, Babaeva AR, et al. The effect of tofacitinib on function and quality of life indicators in patients with rheumatoid arthritis resistant to synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs in real clinical practice: Results of a multicenter observational study. Sovremennaya Revmatologiya=Modern Rheumatology Journal. 2017;11(1):12—18. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1996-7012-2017-1-12-18
В последние годы в ревматологии, как и в других областях медицины, интенсивно развивается направление, связанное с изучением и применением на практике методов объективизации субъективного восприятия пациентом проявлений и исходов своего заболевания [1—3]. Речь идет о так называемых patient-related outcomes — буквально «исходах болезни, связанных с пациентом». Оценка самим пациентом симптомов болезни, функциональных нарушений и качества жизни в настоящее время входит в обязательный набор параметров, которые исследуются в клинических испытаниях лекарственных препаратов, а также в большинстве наблюдательных исследований, в первую очередь при рев-
матоидном артрите (РА). Это особенно важно при проведении исследований новых препаратов, поскольку позволяет более комплексно оценить влияние инновационной методики на состояние пациента.
Новое направление фармакотерапии связано с применением ингибиторов Янус-киназ [4], представленных препаратом Тофацитиниб1 (ТОФА), который в России зарегистрирован для лечения среднетяжелого и тяжелого активного РА у взрослых пациентов с неадекватным ответом на один или несколько синтетических базисных противовос-
1Яквинус® (Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия), рег. удостоверение ЛП-002026 от 16.03.2013.
палительных препаратов (с-БПВП), включая метотрексат (МТ). ТОФА — низкомолекулярный препарат для приема внутрь, назначатся в дозе 5 мг 2 раза в день (возможно повышение дозы до 10 мг 2 раза в день) как в сочетании с МТ, так и в виде монотерапии. ТОФА имеет уникальный механизм действия, связанный с обратимой блокадой внутриклеточного сигнального пути [4], по биологическим эффектам и терапевтическим характеристикам близок к генно-инженерным биологическим препаратам (ГИБП), что продемонстрировано и российскими исследованиями [5—8].
Данная работа представляет собой открытое 6-месячное наблюдательное исследование эффективности и безопасности ТОФА у больных активным РА из 10 различных регионов Российской Федерации.
Целью исследования является оценка эффективности и безопасности терапии ТОФА в комбинации с МТ и другими с-БПВП в реальной клинической практике у больных активным РА с недостаточной эффективностью предшествующей терапии. Недавно опубликованы основные результаты исследования [9].
В настоящей статье приводится информация об оценке пациентами, получавшими ТОФА в данном многоцентровом исследовании, симптомов РА, функциональных нарушений и качества жизни.
Пациенты и методы. Критерии включения и исключения, клиническая характеристика группы пациентов, терапия до включения в исследование и продолжавшаяся на фоне лечения ТОФА описаны в предыдущей публикации [9].
Характеристика группы пациентов и терапии
В исследовательскую группу включен 101 пациент с активным РА в 10 исследовательских центрах из 10 городов Российской Федерации, исследование координировала рабочая группа ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой (Москва). Соотношение мужчин и женщин составило 1:4,6, средний возраст пациентов — 51,03+11,27 года, большинство больных находились в развернутой и поздней стадиях РА, длительность болезни достигала в среднем 8,8 года. Индексы активности соответствовали высокой активности РА ДОА828 - 6,07+1,005, SDAI - 37,903+13,285). Частота выявления ревматоидного фактора (РФ) составила 89,1%, антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) — 74,7%, эрозивного артрита — 83,2%. До включения в исследование все больные получали с-БПВП (в среднем 1,74 препарата в анамнезе), наиболее часто применялся МТ (99%), в том числе продолжали терапию МТ на момент включения в исследование 75 (74,3%) больных, средняя доза МТ составила 16,21+3,79 мг/нед. Различные ГИБП в анамнезе получали 20 (19,8%) пациентов, в том числе 6 больных — 2—3 ГИБП.
Из 101 пациента закончили 24-недельный период исследования 93 (92,1%). У 8 (7,9%) больных исследуемый препарат был отменен досрочно в среднем через 2,75+0,71 мес (у 7 больных — после 3 мес лечения, у 1 больного — после 1 мес), причины отмены: недостаточный ответ на лечение — у 4 (3,96%), нежелательные явления — у 2 (1,98%) и отзыв информированного согласия — у 2 (1,98%) больных. Клиническая характеристика 93 пациентов, закончивших 6-месячный период наблюдения, представлена в табл. 1.
Всем пациентам была назначена терапия ТОФА в дозе 5 мг 2 раза в день перорально в комбинации с МТ. Также в
исследование могли быть включены пациенты с непереносимостью МТ, которые получали комбинацию с другими с-БПВП или монотерапию ТОФА в дозе 10 мг/сут (5 мг
2 раза в день) перорально. ТОФА назначали в качестве препарата второго ряда (после неудачи терапии с-БПВП) 81 (80,2%) больному и в качестве препарата третьего ряда (после неудачи терапии с-БПВП и ГИБП) 20 (19,8%). Процедуры, которые применялись при обследовании больных, соответствовали Российским клиническим рекомендациям и рутинной клинической практике [9]. Каждые 3 мес пациентов осматривал ревматолог и проводилось лабораторно-инструментальное обследование; на основании динамики индексов активности, рекомендованных для оценки клинической ремиссии и низкой активности заболевания (НАЗ) [10], оценивали успех терапии; при необходимости было возможно повышение дозы ТОФА до 20 мг/сут (5 мг 2 раза в день). В период исследования допускалась следующая сопутствующая терапия: МТ в виде подкожных инъекций или перорально, назначенный как минимум в течение 12 нед до начала приема изучаемого препарата, глюкокортикоиды (ГК) внутрь — преднизолон до 10 мг/сут, метилпреднизолон до 8 мг/сут (если назначен не менее чем за 30 дней до включения в исследование), внутрисуставное введение ГК не чаще 3 раз в
3 мес, нестероидные противовоспалительные препараты в зарегистрированных дозах. Терапия сопутствующих заболеваний, назначенная в соответствии с показаниями, могла применяться без ограничений с учетом лекарственных взаимодействий.
Таблица 1. Клиническая характеристика
группы пациентов с РА, закончивших 6-месячный курс наблюдения (п=93)
Показатель
Значение
Мужчины, п (%) Женщины, п (%)
Возраст, годы
Длительность симптомов, мес РФ-позитивные, п (%) АЦЦП -позитивные (п—87)*, п (%) Эрозивный артрит, п (%)
16 (17,2) 77 (82,8)
51,45+11,3
102,46+80,6
86 (92,5)
63 (67,7)
79 (84,9)
Функциональный класс, п (%):
I 3 (3,2)
II 57 (61,3)
III 31 (33,3)
IV 2 (2,2)
DAS28 SDAI
6,05+1,00 37,7+13,5
CDAI 34,4+12,4
HAQ 1,72+0,58
ИАРГО3 17,54+4,58
EQ-5D 0,50+0,19
*У 6 пациентов тестирование на АЦЦП не проводилось.
Таблица 2.
Методы изучения самооценки пациентами болезни
Для изучения оценки пациентом выраженности симптомов и активности болезни мы применяли индекс RAPID3 (Routine Assessment of Patient Index Data 3). Индекс служит для рутинной оценки данных пациента [11, 12], не содержит стандартных для прочих индексов объективных оценок числа припухших и болезненных суставов, но включает в себя 3 основных набора параметров, оцениваемых самим пациентом: физические функции, боль и глобальная оценка пациентом своего состояния. Индекс RAPID3 принимает значения от 0 до 30: >12 баллов — высокая активность РА, >6 и <12 баллов — умеренная, >3 и <6 баллов — низкая и <3 баллов — ремиссия [11, 12].
Нарушения функции при РА традиционно оценивают с помощью Стэнфордской шкалы оценки здоровья (Stanford Health Assessment Questionnaire, HAQ) [13, 14], которая включает 20 вопросов, относящихся к активности пациента в повседневной жизни, сгруппированных в 8 под-шкал по 2—3 вопроса в каждой. Для каждого вопроса пациент выбирает ответ, который оценивается от 0 до 3 баллов. На основании анкетирования подсчитывается функциональный индекс HAQ, который имеет 25 возможных значений (0; 0,125; 0,250; 0,375; ... 3,0). Значения от 0 до 1,0 соответствуют минимальным, от 1,1 до 2,0 — умеренным, от 2,1 до 3,0 — выраженным функциональным нарушениям в повседневной жизни [15]. Минимальным клинически значимым изменением индекса HAQ большинство исследователей считают 0,22 балла [16].
Для оценки качества жизни при РА применяются различные как болезнь-специфичные, так и неспецифические (применяющиеся в разных отраслях медицины) опросники. Одним из наиболее распространенных инструментов второго типа, которым очень часто пользуются при оценке
качества жизни при РА, является опросник EuroQol-5 (EQ-5D), состоящий из 5 вопросов, касающихся мобильности, самообслуживания, повседневной деятельности, боли/дискомфорта и тревожности/депрессии. На основании ответов на эти вопросы рассчитывают индекс EQ-5D: от 0 (наихудшее состояние) до 1 (наилучшее состояние), а также значения вертикальной визуальной аналоговой шкалы (так называемого термометра здоровья) [17—19]. Результаты отечественного исследования [19] позволили сделать вывод о том, что русская версия опросника обладает хорошими психометрическими свойствами, является валидным, надежным и чувствительным общим инструментом для оценки качества жизни больных РА.
Статистический анализ
При статистическом анализе для оценки параметров в динамике применялся анализ показателей у пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (per protocol analysis).
Статистический анализ проводился с помощью компьютерной программы IBM SPSS Statistics 22.0. Для анализа качественных переменных применялись абсолютные и относительные показатели. Различия считали достоверными при р<0,05. Для описания количественных переменных использованы методы описательной статистики: среднее (Mean), стандартное отклонение (Std. Deviation). Для описания качественных демографических признаков (например, пола) приведены абсолютные значения и частотные показатели (проценты). Применялись методы статистического анализа: хи-квадрат, точный тест Фишера, Т-тест Стьюдента для независимых и парных выборок.
Результаты. Основные клинические результаты в отношении достижения первичных и вторичных конечных точек (НАЗ и ремиссии по индексам активности DAS28, SDAI и CDAI) представлены в нашей предыдущей публикации [9].
Закончили исследование 93 пациента: 74 больных, которым ТОФА был назначен после неудачи терапии с-БПВП (второй ряд терапии), и 19 больных, которым ТОФА назначали при неудаче предшествовавшего лечения с включением с-БПВП и ГИБП (третий ряд терапии). Динамика индексов RAPID3, HAQ, EQ-5D на фоне лечения ТОФА представлена в табл. 2. Все три индекса продемонстрировали выраженную положительную динамику через 3—6 мес после начала терапии. Среднее значение изменения индекса EQ-5D за 6 мес составило 0,162+0,21.
Динамика индексов RAPID3, HAQ, EQ-5D на фоне лечения ТОФА (n=93)
Индекс Исходно Через 3 мес Через 6 мес
RAPID3 17,54+4,58 10,12+5,43* 8,72+5,14*
HAQ 1,72+0,58 1,06+0,61* 0,95+0,63*
EQ-5D 0,50+0,19 -
*p<0,01 по сравнению с исходным значением.
0,67+0,16*
На рис. 1 показана частота достижения НАЗ или ремиссии к 6-му месяцу наблюдения, при этом использованы индекс самооценки ИАРГО3, а также традиционные инструменты — индексы DAS28-СОЭ, SDAI и CDAI, основанные как на оценке больным своего состояния, так и на данных объективного осмотра (число болезненных и припухших суста-
Рис. 1. Достижение НАЗ или ремиссии к 6 мес терапии ТОФА при оценке с использованием разных индексов (п=93)
%
90,0 80,0 70,0 60,0 ■ 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0
77,4
79,6
23,7 30,1
р<0,01 р<0,01
3 мес
6 мес
~ ДШ<2>0,22 HAQ<0,5
Рис. 2. Достижение минимального клинически значимого улучшения (ДHAQWJ,22) и «функциональной ремиссии» (HAQ40,5) на фоне терапии ТОФА (п=93)
Таблица 3. Динамика индексов ЯАР1Б3, HAQ, EQ-5D после
назначения ТОФА во втором (после неудачи терапии с-БПВП; п = 74) и третьем (после неудачи терапии с-БПВП и ГИБП; п = 19) ряду терапии
Индекс Назначение ТОФА Исходно Через 3 мес Через 6 мес
RAPID3 Второй ряд терапии Третий ряд терапии 17,78+4,60 17,83+4,57 10,63+6,21 11,35+4,74 8,34+5,32 10,19+4,16
НАр Второй ряд терапии 1,72+0,56 1,08+0,67 0,90+0,61
Третй ряд терапии 1,80+0,63 1,26+0,61 1,15+0,68
Второй ряд терапии 0,49+0,19 - 0,68+0,15*
Третий ряд терапии 0,50+0,20 - 0,60+0,17*
*р<0,05 при сравнении между группами.
вов), а также острофазовых лабораторных параметрах. Частота достижения клинической ремиссии была минимальной при использовании индекса CDAI и наибольшей при использвоании индекса DAS28-СОЭ, а значения ЯАРГОЗ были сравнимы с показателями других индексов (ближе к
оценке с помощью SDAI). Оценка состояния больного как достижение НАЗ или ремиссии с применением индекса ИАРГОЗ совпадала с оценкой по индексу DAS28-СОЭ в 60%, а с оценкой по индексу SDAI — в 68% наблюдений, различия достоверны в обоих случаях (р<0,01).
На рис. 2 продемонстрировано достижение минимально клинически значимого улучшения (ДНАр>0,22) и «функциональной ремиссии» (HAQ<0,5) на фоне терапии ТОФА. К 6 мес эти показатели составили 79,6 и 30,1% соответственно.
В табл. 3 отражена динамика изучаемых показателей в зависимости от того, в каком ряду терапии назначали ТОФА. Достоверных различий между группами исходно и через 3—6 мес не выявлено, за исключением значений индекса EQ-5D в конце периода наблюдения (6 мес), которые были достоверно лучше в группе больных, которые получали ТОФА во второй линии терапии.
Обсуждение. Сопоставление результатов оценки достижения НАЗ и ремиссии РА на фоне терапии ТОФА с использованием индекса самооценки КАРГОЗ с результатами, полученными с применением других индексов, включающих также объективные параметры, показало, что ИАРГОЗ является интересным инструментом для клинической практики. Оценка состояния больного как соответствующего НАЗ при РА по ИАРГОЗ оказалась близкой к оценке по DAS28-СОЭ, при этом в оценке ремиссии получены существенные различия
Таблица 4. Эффективность (в %) ТОФА, МТ и АДА в отношении достижения минимально
клинически значимого улучшения (ДHAQ^0,22) и «функциональной ремиссии» (HAQ40,5)
Препарат, HAQ минимальное HAQ
исследование клинически значимое «функциональная ремиссия»
улучшение (ДHAQ>0,22) (HAQ<0,5)
через 3 мес через 6 мес через 3 мес через 6 мес
ТОФА, наши данные
ТОФА 10 мг/сут, Wallenstein G.V. и соавт. [22]
ТОФА 10 мг/сут*, ORAL Staгt [23]
ТОФА 10 мг/сут, ORAL Solo [24]
ТОФА 10 мг/сут, ORAL Step [25]
ТОФА 10 мг/сут, ORAL Standaгd [26]
АДА, ORAL Standaгd [26]
МТ*, ORAL Staгt [23]
МТ**, ORAL Step [25]
77,4
67.2 77,21 73,4 60,68
67.03 64,89 71,6 46,61
79,6 71,1 81,9
76,28
23,7 31,3
28,2
30,1 44,4 44,21
26,92
*МТ назначен больным впервые, ** больные ранее получали МТ.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
(p<0,01). Это хорошо объяснимо, поскольку известно, что оценка ремиссии по индексу DAS28 в целом дает завышенные показатели [20, 21]. При сравнении с индексом SDAI, наоборот, оценка состояния ремиссии по индексу RAPID3 была очень близкой, в то время как в отношении достижения НАЗ наблюдались значительные различия — индекс RAPID3 оказался более «жестким» (p<0,01). Таким образом, несмотря на кажущуюся субъективность, индекс RAPID3 является достаточно строгим показателем для определения состояния клинической ремиссии и НАЗ при РА, что позволяет рекомендовать его для мониторинга состояния пациентов на фоне терапии, особенно в тех случаях, когда личное обращение пациента к ревматологу затруднено.
В предрегистрационных исследованиях ТОФА II—III фазы было продемонстрировано достоверное улучшение функции в повседневной жизни с использованием опросника HAQ. В табл. 4 представлено сравнение наших результатов с показателями в отношении индекса HAQ в предрегистрационных исследованиях ТОФА на фоне терапии как самим исследуемым препаратом, так и препаратами сравнения (МТ и адалимумабом — АДА). Динамика за первые 3 мес, а затем достижение клинически значимого улучше-
ИССЛЕДОВАНИЯ
ния функции по HAQ у 79,6% пациентов и «функциональной ремиссии» (HAQ<0,5) на фоне терапии ТОФА к 6 мес у 30,1% в нашем исследовании очень близки к большинству приведенных в табл. 4 результатов. Во всех случаях в сравнительных исследованиях ТОФА достоверно превосходил препараты сравнения.
Оценка качества жизни по индексу EQ-5D, который у наших пациентов достоверно повысился в течение 6-месячного курса терапии ТОФА, также совпадает с результатами международных исследований. Так, в исследовании Oral Step [25] среднее изменение индекса EQ-5D составило 0,15+0,03 (по сравнению с 0,03+0,03 при использовании МТ и плацебо; p<0,001), а в нашем исследовании — 0,162+0,21.
Таким образом, результаты нашего многоцентрового исследования, выполненного на значительном отечественном материале, подтвердили выраженное положительное действие ТОФА, назначаемого как во втором (после неудачи терапии с-БПВП), так и в третьем (после неудачи терапии с-БПВП и ГИБП) ряду терапии, на оценку больными РА активности болезни, функциональную способность в повседневной жизни и качество жизни.
1. Амирджанова ВН, Койлубаева ГМ. Методология оценки качества жизни в практике ревматолога. Научно-практическая ревматология. 2003;41(2):72-6. [Amirdzhanova VN, Koilubaeva GM. Quality of life assessment methodology in practice of rheumatologist. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2003;41(2):72-6. (In Russ.)].
doi: 10.14412/1995-4484-2003-773.
2. Marra CA, Rashidi AA, Guh D, et al. Are indirect utility measures reliable and responsive in rheumatoid arthritis patients? Qual Life Res. 2005 Jun;14(5):1333-44.
3. Harrison MJ, Davies LM, Bansback NJ, et al. The validity and responsiveness of generic utility measures in rheumatoid arthritis: a review. J Rheumatol. 2008 Apr;35(4):592-602. Epub 2008 Feb 15.
4. Каратеев ДЕ. Новое направление
в патогенетической терапии ревматоидного артрита: первый ингибитор Янус-ки-наз тофацитиниб. Современная ревматология. 2014;8(1):39-44. [Karateev DE. A new trend in pathogenetic treatment of rheumatoid arthritis: tofacitinib, the first inhibitor of Janus kinase. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2014;8(1):39-44. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2014-1-39-44.
5. Мясоутова ЛИ. Клинический случай применения тофацитиниба. Современная ревматология. 2015;9(1M):8. [Myasoutova LI. Clinical case of the use of tofacitinib. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2015;9(1M):8.]
doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-8.
6. Бабаева АР, Калинина ЕВ, Каратеев ДЕ. Опыт применения тофацитиниба в лечении резистентного ревматоидного артрита.
ЛИТЕРАТУРА
Современная ревматология. 2015;9(2):28-32. [Babaeva AR, Kalinina EV, Karateev DE. Experience with tofacitinib in the treatment of resistant rheumatoid arthritis. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2015;9(2):28-32. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-20152-28-32.
7. Демидова НВ, Лучихина ЕЛ, Каратеев ДЕ. Выраженный и быстрый терапевтический эффект тофацитиниба в комбинации с подкожным метотрексатом у пациентки с ревматоидным артритом, имеющей факторы неблагоприятного прогноза, резистентной к стандартным базисным средствам и генно-инженерным биологическим препаратам (клинический случай). Современная ревматология. 2016;10(1):37-40. [Demidova NV, Luchikhina EL, Karateev DE. The marked and rapid therapeutic effect of tofacitinib in combination with subcutaneous methotrexate in a rheumatoid arthritis patient with poor prognostic factors who is resistant to standard disease-modifying antirheumatic drugs and biologicals: A clinical case. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2016;10(1):37-40. (In Russ.)].
doi: 10.14412/1996-7012-2016-1-37-40.
8. Лучихина ЕЛ, Каратеев ДЕ, Демидова НВ и др. Эффективность и безопасность терапии тофацитинибом у больных активным ревматоидным артритом с резистентностью к стандартной терапии: предварительные результаты открытого клинического исследования. Современная ревматология. 2016;10(2): 17-23. [Luchikhina EL, Karateev DE, Demidova NV, et al. Efficacy and safety of Tofacitinib in patients with activ rheumatoid
arthritis resistant to conventional therapy: Preliminary results of an open-label clinical trial. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2016;10(2): 17-23. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-70122016-2-17-23.
9. Каратеев ДЕ, Абдулганиева ДИ, Бабаева АР и др. Применение тофацитиниба для лечения больных ревматоидным артритом, резистентных к синтетическим и биологическим базисным противовоспалительным препаратам, в реальной клинической практике (результаты многоцентрового наблюдательного исследования). Современная ревматология. 2016;10(3):52-61. [Karateev DE, Abdulganieva DI, Babaeva AR, et al. Use of tofacitinib in real clinical practice to treat patients with rheumatoid arthritis resistant to synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: Results of a multicenter observational study. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2016;10(3):52-61. (In Russ.)].
doi: 10.14412/1996-7012-2016-3-52-61.
10. Felson DT, Smolen JS, Wells G, et al. American College of Rheumatology/ European League against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Ann Rheum Dis. 2011 Mar;70(3):404-13. doi: 10.1136/ard. 2011.149765.
11. Pincus T, Swearingen CJ, Bergman M, Yazici Y. RAPID3 (Routine Assessment of Patient Index Data 3), a rheumatoid arthritis index without formal joint counts for routine care: proposed severity categories compared to DAS and CDAI categories. J Rheumatol. 2008 Nov;35(11):2136-47. Epub 2008 Sep 15.
12. Pincus T, Furer V, Keystone E, et al.
RAPID3 (Routine Assessment of Patient Index Data 3) severity categories and response criteria: Similar results to DAS28 (Disease Activity Score) and CDAI (Clinical Disease Activity Index) in the RAPID 1 (Rheumatoid Arthritis Prevention of Structural Damage) clinical trial of cer-tolizumab pegol. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011 Aug;63(8):1142-9. doi: 10.1002/acr.20481.
13. Fries JF, Spitz PW, Kraines RG, Holman HR. Measurement of patient outcome in arthritis. Arthritis Rheum. 1980 Feb;23(2):137-45.
14. Fries JF, Spitz PW, Young DY.
The dimensions of health outcomes: the health assessment questionnaire, disability and pain scales. J Rheumatol. 1982 Sep-Oct;9(5):789-93.
15. Амирджанова ВН. Шкалы боли и HAQ в оценке пациента с ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2006;44(2):60-5. [Amirdzhanova VN. The HAQ and pain scale in the evaluation of a patient with rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2006;44(2):60-5.
(In Russ.)].
16. Bruce B, Fries JF. The Stanford Health Assessment Questionnaire: dimensions and practical applications. Health Qual Life
Outcomes. 2003 Jun 9;1:20.
17. The EuroQol group. EuroQol — a new facility for the measurement of health related quality of life. Health Policy. 1990 Dec;16(3): 199-208.
18. Brooks R. with the EuroQol Group. EuroQol: thecurrent state of play. Health Policy. 1996 Jul;37(1):53-72.
19. Амирджанова ВН, Эрдес ШФ. Валида-ция русской версии общего опросника EuroQol-5D (EQ-5D). Научно-практическая ревматология. 2007;45(3):69-76. [Amirdzhanova VN, Erdes ShF. Validation of general questionnaire EuroQol-5D (EQ-5D) Russian version. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2007;45(3):69-76. (In Russ.)].
doi: 10.14412/1995-4484-2007-691.
20. Van der Heijde D, Klareskog L, Boers M, et al. Comparison of different definitions to classify remission and sustained remission:
1 year TEMPO results. Ann Rheum Dis. 2005 Nov;64(11):1582-7. Epub 2005 Apr 28.
21. Sokka T, Hetland ML, Mä kinen H, et al. Remission and rheumatoid arthritis: data on patients receiving usual care in twenty-four countries. Arthritis Rheum. 2008 Sep;58(9):2642-51. doi: 10.1002/art.23794.
22. Wallenstein GV, Kanik KS, Wilkinson B, et al. Effects of the oral Janus kinase inhibitor tofacitinib on patient-reported outcomes in
patients with active rheumatoid arthritis: results of two Phase 2 randomised controlled trials. Clin Exp Rheumatol. 2016 May-Jun; 34(3):430-42.
23. Strand V, Lee EB, Fleischmann R, et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis: patient-reported outcomes from the randomised phase III ORAL Start trial. RMD Open. 2016 Sep 28;2(2):e000308. eCollection 2016.
24. Strand V, Kremer J, Wallenstein G, et al. Effects of tofacitinib monotherapy on patient-reported outcomes in a randomized phase 3 study of patients with active rheumatoid arthritis and inadequate responses to DMARDs. Arthritis Res Ther. 2015 Nov 4; 17:307. doi: 10.1186/s13075-015-0825-9.
25. Strand V, Burmester GR, Zerbini CA, et al. Tofacitinib with methotrexate in third-line treatment of patients with active rheumatoid arthritis: patient-reported outcomes from a phase III trial. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015 Apr;67(4):475-83. doi: 10.1002/acr.22453.
26. Strand V, van Vollenhoven RF, Lee EB, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo: patient-reported outcomes from a phase
3 study of active rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2016 Jun;55(6): 1031-41. doi: 10.1093/rheumatology/kev442.
Поступила 30.11.2016
Исследование проведено при поддержке компании ООО «Пфайзер Инновации». Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
