CC BY
28
DOI: 10.37489/0235-2990-2020-65-7-8-31-36
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Влияние типа ацетилирования на частоту гепатотоксичности изониазида у пациентов с впервые выявленным туберкулёзом органов дыхания
*Н. М. КРАСНОВА', Н. Е. ЕВДОКИМОВА2, А. А. ЕГОРОВА2, О. И. ФИЛИППОВА2, Е. А. АЛЕКСЕЕВА3, З. А. РУДЫХ3, Я. В. ЧЕРТОВСКИХ3, А. И. ВЕНГЕРОВСКИЙ4, А. Ф. КРАВЧЕНКО2, Д. А. СЫЧЕВ5
1 Медицинский институт «Северо-Восточный федеральный университет им. М. К. Аммосова», Якутск
2 Научно-практический центр «Фтизиатрия», Якутск
3 Республиканская клиническая больница № 3, Якутск
4 Сибирский государственный медицинский университет, Томск
5 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва
Influence of the Acetylation Type on the Incidence of Isoniazid-Induced Hepatotoxicity in Patients with Newly Diagnosed Pulmonary Tuberculosis
*N. M. KRASNOVA1, N. E. EVDOKIMOVA2, A. A. EGOROVA2, O. I. FILIPPOVA2, E. A. ALEKSEEVA3, Z. A. RUDYKH3, YA. V. CHERTOVSKYKH3, A. I. VENGEROVSKII4, A. F. KRAVCHENKO2, D. A. SYCHEV5
1 M. K. Ammosov North-Eastern Federal University, Yakutsk
2 Phthisiatry Research-Practice Center, Yakutsk
3 Republican Hospital no. 3, Yakutsk
4 Siberian State Medical University, Tomsk
5 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow
Обоснование: опасной нежелательной побочной реакцией изониазида является повреждение печени. Индивидуальная восприимчивость человека к действию изониазида обусловлена присутствием в геноме аллельных вариантов гена фермента N-ацетилтрансферазы 2. Актуально оценить влияние генетически детерминированной скорости ацетилирования изониазида на риск развития его гепатотоксического действия с целью прогнозирования и профилактики поражения печени и повышения безопасности химиотерапии туберкулёза. Цель — изучить влияние типа ацетилирования на частоту гепатотоксичности изониазида у пациентов с впервые выявленным туберкулёзом органов дыхания, проживающих в Республике Саха (Якутия). Материал и методы. В исследование включены 112 пациентов с впервые выявленным туберкулёзом органов дыхания. Ге-нотипирование проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени, исследован ряд однонукле-отидных полиморфизмов rs1801280, rs1799930, rs1799931, rs1799929, rs1208, rs1041983. Гепатотоксичность определяли по результатам клинико-лабораторного мониторинга с использованием критериев, разработанных экспертами Европейской ассоциации по изучению печени (2019). Результаты. Гепатотоксические реакции чаще развивались у медленных ацетиля-торов (43,2%), по сравнению с быстрыми (20,7%) и промежуточными (10,9%); ^=0,002. Активность аланинаминотрансфе-разы в сыворотке крови возрастала в 5 и более раз выше верхней границы нормы у 37,8% медленных ацетиляторов и у 8,7% промежуточных; ^=0,001. Клинические проявления гепатотоксичности изониазида регистрировали чаще у медленных ацетиляторов (29,7%), чем у быстрых (3,4%); ^=0,000. Выводы. Медленный тип ацетилирования следует считать важным фактором риска развития гепатотоксичности изониазида у пациентов с туберкулёзом органов дыхания.
Ключевые слова: туберкулёз; изониазид; N-ацетилтрансфераза 2; тип ацетилирования; гепатотоксичность.
Introduction. Liver damage can be a dangerous side effect of using isoniazid. Individual susceptibility to isoniazid in humans is dependent on the presence of N-acetyltransferase 2 allelic variants in genome. It was imperative to assess the effect of genetically determined isoniazid acetylation rate in terms of risk of developing isoniazid-induced hepatotoxicity, as well as prevention of potential hepatopathy, and improvement of tuberculosis chemotherapy safety. Aim. To study the effect of acetylation type on the incidence of isoniazid hepatotoxicity in residents of the Sakha Republic (Yakutia) with newly diagnosed pulmonary tuberculosis. Methods. The study included 112 patients with newly diagnosed pulmonary tuberculosis. Genotyping was performed using real-time polymerase chain reaction. The following single nucleotide polymorphisms were studied: rs1801280, rs1799930, rs1799931, rs1799929, rs1208, rs1041983. Hepatotoxicity was determined based on the results of clinical laboratory monitoring and using the criteria developed by the European Association for the Study of the Liver (2019). Results. Hepatotoxic reactions developed more often in slow acetylators (43.2%), compared to fast acetylators (20.7%) and intermediate acetylators (10.9%); ^=0.002. Serum alanine aminotransferase activity was 5 or more times above the upper limit of normal activity in 37.8% of slow acetylators, and in 8.7% of intermediate acetylators; ^=0.001. Clinical manifestations of isoniazid hepatotoxicity were observed more often in slow acetylators (29.7%), than in fast acetylators (3.4%);^=0.000. Conclusion. Slow acetylation type ought to be considered an important risk factor for developing isoniazid hepatotoxicity in patients with pulmonary tuberculosis.
© Коллектив авторов, 2020
Keywords: tuberculosis; isoniazid; N-acetyltransferase 2; acetylation types; hepatotoxicity.
*Адрес для корреспонденции: ул. Белинского, д. 58, Северо-Восточный федеральный университет им. М. К. Аммосова, г. Якутск, Республика Саха (Якутия). E-mail: krasnova14@mail.ru
Введение
В последние годы в Республике Саха (Якутия) уменьшились заболеваемость и смертность от туберкулёза. В 2019 г. заболеваемость туберкулёзом в Якутии составила 50,3, смертность от туберкулёза — 3,9 случая на 100 000 населения (по ф№8, с учётом ведомств) (Кондратьева О. Д. и соавт., 2020). В регионе среди пациентов с впервые выявленным туберкулёзом преобладающей формой заболевания остаётся туберкулёз органов дыхания (99,2% от общего числа пациентов с туберкулёзом). Проблема повышения эффективности и безопасности его лечения остаётся актуальной.
С 1952 г. и по настоящее время изониазид является эффективным химиотерапевтическим средством первой линии для лечения лекарственно-чувствительного туберкулёза. Применение изониазида сопряжено с развитием таких нежелательных побочных реакций, как нейротоксич-ность, гепатотоксичность, угнетение кроветворения [1]. Гепатотоксические реакции становятся ведущей причиной отмены изониазида, что значительно уменьшает эффективность противотуберкулёзной терапии, повышает риск рецидива заболевания и формирует вторичную лекарственную устойчивость микобактерий туберкулёза [2, 3].
Частота гепатотоксических реакций изони-азида у пациентов с туберкулёзом вариабельна и составляет от 1 до 36% [1]. Основной вред организму наносят высокоактивные промежуточные метаболиты изониазида — гидразин и ацетилгидразин [4, 5].
Основные пути метаболизма изониазида включают ацетилирование с образованием N ацетилизониазида в реакции, катализируемой М-ацетилтрансферазой 2 (МЛТ2), а также гидролиз амидазой с образованием изоникотиновой кислоты и гидразина. На следующем этапе биотрансформации М-ацетилизониазид гидролизу-ется амидазой до изоникотиновой кислоты и токсического метаболита ацетилгидразина. Ацетилгидразин под действием фермента МЛТ2 аце-тилируется в нетоксичный диацетилгидразин [3, 4, 6, 7], но может превращаться в гидразин. Образование гидразина более активно происходит у пациентов с генотипом медленного ацетили-рования [8]. Часть молекул ацетилгидразина окисляется при участии изофермента СУР2Б1 цитохрома Р450 в гепатоксические метаболиты ацетилдаизен, кетен и ион ацетилоний [9]. Таким образом, МЛТ2 участвует в трёх важных этапах биотрансформации изониазида и его метаболитов: дезактивации (образовании ацетилизо-ниазида), биоактивации (образовании ацетилги-дразина) и детоксикации (образование диаце-тилгидразина) [5]. Следовательно, активность МЛТ2 определяет интенсивность метаболизма изониазида и риск появления потенциально ге-
патотоксических продуктов биотрансформации изониазида — гидразина и ацетилгидразина.
Генетические особенности биотрансформации лекарственных средств рассматриваются в качестве важной причины идиосинкразического повреждения печени [10]. Полиморфизм гена NAT2 идентифицирован как фактор риска гепа-тотоксичности изониазида [1, 11—13].
Вариабельность активности фермента NAT2 является результатом однонуклеотидных замен (single nucleotide polymorphism, SNP) в структурной области кодирующего гена [14]. Нуклеотид-ные замены в гене NAT2 могут модифицировать белковую структуру фермента, уменьшать его синтез и изменять активность [15]. В зависимости от генетически детерминированной скорости аце-тилирования выделяют три типа ацетиляторов: быстрый, промежуточный и медленный [16, 17].
В метаанализах и систематических обзорах установлена взаимосвязь между типом ацетилирова-ния и частотой развития гепатотоксических реакций при приёме изониазида [1, 12, 13, 18, 19]. Быстрые ацетиляторы метаболизируют изониазид в 5—6 раз быстрее, чем медленные. У медленных ацетиляторов определяются более высокие концентрации в плазме изониазида и его метаболитов по сравнению с концентрациями у быстрых ацетиляторов [3, 5, 18]. Константа скорости ацетилирования ацетилги-дразина при приёме изониазида внутрь у быстрых ацетиляторов в 4 раза больше, чем у медленных ацетиляторов [9]. Результаты генотипирования по полиморфизму гена NAT2 позволяют проводить коррекцию дозы изониазида для персонализированного лечения туберкулёза. Таким образом, в связи с вариабельностью скорости ацетилирования изониазида определение типа ацетилирования имеет важное клиническое значение для повышения эффективности и безопасности лечения пациентов с туберкулёзом органов дыхания.
Влияние скорости ацетилирования изониазида на риск развития гепатотоксических реакций у пациентов, проживающих на территории Республики Саха (Якутия), не изучено.
Цель исследования — изучить влияние типа ацетилирования на частоту гепатотоксичности изониазида у пациентов с впервые выявленным туберкулёзом органов дыхания, проживающих в Республике Саха (Якутия).
Материал и методы
Ретроспективное сравнительное одноцентровое когорт-ное исследование проведено на базе Государственного бюджетного учреждения Республики Саха (Якутия) «Научно-практический центр «Фтизиатрия», Якутск (далее ГБУ РС(Я) НПЦ «Фтизиатрия»). Протокол исследования рассмотрен и одобрен этическим комитетом при ГБУ РС(Я) НПЦ «Фтизиатрия», протокол № 3 от 26.09.2018 г.
В исследовании участвовали 112 пациентов с впервые выявленным туберкулёзом органов дыхания, госпитализированных в терапевтическое отделение в период с ноября 2018 г. по
декабрь 2019 г. Среди них были 49 (43,8%) женщин и 63 (56,2%) мужчин в возрасте от 18 до 83 лет (средний возраст 35,5 [27,0; 50,7] лет). Масса тела пациентов — 56,9 [50,1; 66,7] кг. Якуты составляли 79,5% (89 пациентов), русские — 20,5% (23). Критерии включения: 1) впервые в жизни выявленный туберкулёз органов дыхания; 2) возраст 18 лет и старше; 3) интенсивная фаза противотуберкулёзной химиотерапии с обязательным включением изониазида; 4) наличие подписанного информированного согласия пациента. Критерии исключения: генерализованный туберкулёз, ВИЧ-инфекция, наличие злокачественных новообразований, беременность, длительность интенсивной фазы менее 60 дней.
В соответствии с клиническими рекомендациями «Туберкулёз органов дыхания у взрослых» (2018), утверждёнными Минздравом России, и инструкцией по применению противотуберкулёзных препаратов все пациенты в интенсивной фазе лечения туберкулёза получали изониазид в дозе 5—10 мг/кг/сут (не более 600 мг/сут); этамбутол в дозе 15—25 мг/кг/сут (не более 2000 мг/сут); рифампицин в дозе 10 мг/кг/сут (не более 600 мг/сут); пиразина-мид в дозе 25—30 мг/кг/сут (более 2500 мг/сут).
Переносимость лечения оценивали ежедневно по клиническим симптомам и 1 раз в месяц или чаще по данным общего и биохимического анализа крови. Гепатотоксичность изо-ниазида характеризовали на основании результатов клинико-лабораторного мониторинга с использованием критериев, разработанных экспертами Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) и опубликованных в клинических рекомендациях EASL (2019): а) рост в сыворотке крови активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 5 и более раз выше верхней границы нормы независимо от наличия симптомов патологии печени и уровня билирубина; б) повышение в сыворотке крови активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в 2 и более раз выше верхней границы нормы, особенно в сочетании с повышением активности у-глутамилтранспептидазы; в) повышение в сыворотке крови активности АЛТ в 3 и более раз выше верхней границы нормы при наличии симптомов гепатита (анорексии, тошноты, слабости, желтухи, боли в правом подреберье) и/или в сочетании с повышением уровня общего билирубина в 2 и более раз выше верхней границы нормы [20]. Если у пациентов до начала лечения были повышены активность ферментов и содержание билирубина, за норму принимали их средние значения. В каждом случае исключались другие (нелекарственные) причины поражения печени.
Активность АЛТ, ЩФ, у-глутамилтранспептидазы, содержание общего билирубина в сыворотке крови определяли на автоматическом биохимическом анализаторе XL-640 (Erba Lachema, Чехия) с помощью реагентов XL System Pack® (ERBA Mannheim, Чехия). У всех пациентов утром натощак из локтевой вены забирали 8—9 мл крови в вакуумные пробирки без наполнителя (Zhejiang Gongdong Medical Technology Co., Ltd, Китай).
Для генотипирования из цельной крови выделяли ДНК с помощью наборов реагентов ExtractDNA Blood (ЗАО «Евро-ген», Россия). Носительство полиморфных вариантов NAT2*5 (rs1801280, Т341С), NAT2*6 (rs1799930, G590A), NAT2*7 (rs1799931, G857A), NAT2*11 (rs1799929, C481T), NAT2*12 (rs1208, A803G), NAT2*13 (rs1041983, C282T) определяли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на амплификаторе Real-Time CFX96 Touch (Bio-Rad, США) с помощью набора реагентов «ГенТест-М NAT2» (ООО «НОМОТЕК», Россия).
Для генетического исследования осуществляли забор 3—4 мл крови из вены локтевого сгиба в вакуумные пробирки с помощью закрытой вакуумной системы (Zhejiang Gongdong Medical Technology Co., Ltd, Китай). Пробирки имели мелкодисперсное напыление К3 этилендиаминтетрауксусной кислоты. Генетически детерминированную скорость метаболизма рассчитывали с помощью онлайн-калькулятора NATpred с учётом 6 SNP в гене NAT (http://nat2pred.rit.albany.edu/help.html#batch) [21]. Распределение генотипов полиморфных вариантов гена NAT2 соответствовало закону Харди—Вайнберга (p>0,005).
Статистический анализ данных проводили в пакете IBM SPSS STATISTICS 22. Соответствие распределения количественных переменных нормальному закону оценивали с использованием критерия Шапиро—Уилка. В связи с тем, что распределение анализируемых количественных переменных отличалось от нормального, данные представлены в виде медианы (Ме) и межквартильного (25 и 75%) распределения в формате Ме (Q1; Q3). При сравнении групп в зависимости от типа данных и количества групп использовали критерии Ман-на—Уитни, Краскела—Уоллиса, Пирсона х2. Критическое значение уровня статистической значимости различий (р) принималось равным 0,05.
Результаты и обсуждение
У пациентов с впервые выявленным туберкулёзом органов дыхания, включенных в исследование, преобладал инфильтративный туберкулёз лёгких (54/112, 48,2%), реже диагностировали диссеминированный (30/112, 26,8%) и очаговый туберкулёз лёгких (28/112, 25,0%). При рентгенологическом исследовании у 39/112 (34,8%) пациентов выявляли двустороннее поражение лёгочной ткани, у 73/112 (65,2%) — одностороннее поражение, у 50/73 (68,5%) — ограниченное в пределах 1—2 сегментов поражение. У 34/112 (30,4%) пациентов диагностировали фазу распада. Выделение микобактерий туберкулёза установлено у 75/112 (67,0%) пациентов.
Для лечения туберкулёза органов дыхания применяли изониазид в суточной дозе 600,0 [450,0; 600,0] мг; рифампицин в дозе 600,0 [450,0; 600,0] мг/сут; пиразинамид в дозе 1500,0 [1250,0; 1625,0] мг/сут; этамбутол в дозе 1200,0 [1000,0; 1300,0] мг/сут. В интенсивной фазе лечения больные получали 88,0 [64,0; 100,7] доз противотуберкулёзных средств. Длительность стационарного лечения была 98,0 [74,5; 126,0] койко-дней.
На стационарном этапе интенсивной фазы лечения туберкулёза органов дыхания гепатоток-сичность диагностировали у 27/112 (24,1%) пациентов после приёма 24,0 [7,0; 50,0] доз противотуберкулёзных средств. Активность АЛТ в сыворотке крови становилась в 5 и более раз выше верхней границы нормы у 24/27 (88,9%) пациентов после приёма 22,0 [6,0; 50,0] доз препаратов. Клинические проявления гепатотоксичности (выраженная слабость, анорексия, тошнота, рвота, боль в правом подреберье) выявляли у 12/27 (44,4%) пациентов. При развитии поражения печени на фоне лечения туберкулёза у 17/27 (63,0%) пациентов приходилось отменять как минимум одно противотуберкулёзное средство, 23/27 (85,2%) пациентам проводили дезинтоксикаци-онную и гепатопротективную фармакотерапию. Все пациенты, включённые в исследование, закончили интенсивную фазу лечения туберкулёза органов дыхания.
После проведения фармакогенетического исследования и определения типа ацетилирования были выделены 3 подгруппы пациентов: 1-я груп-
па — 29/112 (25,9%) быстрых ацетиляторов, 2-я группа — 46/112 (41,1%) промежуточных ацетиляторов, 3-я группа — 37/112 (33,0%) медленных ацетиляторов.
С помощью статистического критерия х2 Пирсона была выявлена значимая разница частоты и времени развития гепатотоксических реакций в зависимости от типов ацетилирования изониазида. Гепатотоксические реакции развивались у 16/37 (43,2%) медленных ацетиляторов, у 6/29 (20,7%) быстрых и у 5/46 (10,9%) пациентов с промежуточным типом ацетилирования; р=0,002. У медленных ацетиляторов гепатотоксические реакции возникали после приёма 16,0 [5,0; 38,5] доз противотуберкулёзных средств, у быстрых ацетиляторов — после приёма 55,0 [44,7; 66,2] доз, у промежуточных — после приёма 20,0 [17; 30,5] доз; р=0,020. По данным парного сравнения с использованием критерия Манна—Уитни, дозы противотуберкулёзных средств, после приёма которых развилась гепато-токсичность, значимо отличались у быстрых и промежуточных ацетиляторов (р=0,006), у быстрых и медленных ацетиляторов (р=0,016).
Рост в сыворотке крови активности АЛТ в 5 и более раз выше верхней границы нормы регистрировали у 14/37 (37,8%) пациентов с медленным типом ацетилирования изониазида, у 4/46 (8,7%) с промежуточным типом; р=0,001. У быстрых ацетиляторов активность АЛТ повышалась у 6/29 (20,7%) пациентов.
Клинические проявления гепатотоксичнос-ти диагностировали у 11/37 (29,7%) медленных ацетиляторов изониазида и только у 1/29 (3,4%) быстрого ацетилятора; р=0,000, у промежуточных ацетиляторов клинические симптомы гепа-тотоксичности отсутствовали. 11/37 (29,7%) медленных ацетиляторов жаловались на тошноту и/или рвоту, 5/37 (13,5%) — на анорексию, 4/37 (10,8%) — на слабость и боль в животе. Противотуберкулёзные средства временно отменяли 5/29 пациентам (17,2%) с быстрым типом ацетилирования, 4/46 (8,7%) — с промежуточным и 8/37 (21,6%) — с медленным. Различия между группами были недостоверными (р=0,248). После отмены противотуберкулёзных средств и/или проведения дезинтоксикационной и гепа-топротективной терапии у всех пациентов, не зависимо от типа ацетилирования, клинические симптомы гепатотоксичности проходили, активность ферментов крови нормализовалась. Больные смогли продолжить приём препаратов.
С помощью критерия Манна—Уитни установлены значимые различия суточных доз изониазида, назначаемого пациентам с разным типом ацетили-рования. Быстрые ацетиляторы получали изониа-зид в дозе 600,0 [525,0; 600,0] мг/сут, медленные — в дозе 525,0 [450,0; 600,0] мг/сут, промежуточные —
в дозе 600,0 [450,0; 600,0] мг/сут. Суточные дозы изониазида, принятые быстрыми и медленными ацетиляторами, значимо отличались (р=0,020). Дозы, полученные медленными и промежуточными ацетиляторами, также оказались различными (р=0,037). Средние суточные дозы рифампицина, пиразинамида и этамбутола, назначенных в интенсивной фазе лечения туберкулёза, у всех пациентов были примерно одинаковыми.
Курсовая доза противотуберкулёзных средств и длительность стационарного лечения в интенсивной фазе терапии туберкулёза не отличались у пациентов с разными вариантами типа ацетилирования.
Обеспечение эффективного и безопасного применения противотуберкулёзных средств является актуальной и приоритетной задачей современной фтизиатрии. В клинической практике это реализуется за счёт врачебной оценки соотношения польза/риск.
Гепатотоксические реакции разной степени тяжести вызывают многие противотуберкулёзные средства, а их проявления варьируют от бессимптомной гиперферментемии до тяжёлой печёночной недостаточности и цирроза печени [22]. Роль изониазида как этиологического фактора риска развития гепатотоксических реакций установлена и хорошо изучена.
При приёме изониазида активность АЛТ в сыворотке крови транзиторно повышается у 10—20% пациентов с туберкулёзом органов дыхания, тяжёлые повреждения печени и даже печёночная недостаточность могут развиваться у 1—3% пациентов [5, 18]. В большинстве случаев повреждение печени, вызванное изониазидом, протекает бессимптомно и выявляется только при определении в крови маркеров повреждения гепатоцитов, таких как АЛТ и ас-партатаминотрансферазы (АСТ) [18]. При приёме изониазида преобладает гепатоцеллюлярный тип повреждения печени, для него характерно выраженное увеличение активности АЛТ (в 10 раз выше верхней границы нормы) и минимальный рост активности ЩФ (менее чем в 2 раза выше верхней границы нормы) [5]. Активность АЛТ и АСТ может повышаться в срок от 1 нед до 9—12 мес после начала лечения изониазидом [18, 23]. Гепатотоксические реакции при приёме изониазида клинически проявляются такими симптомами, как слабость, боль в животе, желтуха, тошнота и рвота, но аллергические реакции (лихорадка, кожная сыпь, артралгия, эози-нофилия) возникают редко [24].
Среди участников нашего исследования гепа-тотоксичность изониазида диагностировали у 24,1% пациентов, среднее время развития поражения печени — 24 сут после начала интенсивной фазы лечения туберкулёза. Гепатотоксичность проявлялась повышением в сыворотке крови активности АЛТ у 88,9% пациентов, клиническими симптомами патологии печени — у 44,4%.
Для повышения безопасности лекарственной терапии необходимо выявлять группы пациентов, ассоциированные с повышенным риском развития нежелательных побочных реакций, и разработать комплекс мероприятий, направленных на своевременное прогнозирование, предотвращение и устранение этих реакций. Группой риска гепатотоксических реакций при лечении изониазидом являются пациенты с медленным типом ацетилирования [1, 12, 19, 25, 26].
В группе медленных ацетиляторов риск развития гепатотоксичности в 4,6 раза выше, по сравнению с риском у быстрых ацетиляторов [4]. В нашем исследовании у быстрых ацетиляторов гепатотоксические реакции появлялись в 2,1 раза чаще, чем у медленных ацетиляторов. В группе медленных ацетиляторов гепатотоксичность развивалась раньше, чем у быстрых и промежуточных. Клинические проявления гепатотоксичности в 8,7 раз чаще регистрировали у медленных ацетиляторов по сравнению с быстрыми.
Полученные результаты позволили сделать заключение, что для своевременной диагностики ге-патотоксических реакций при приёме изониазида необходимо проводить регулярную оценку клинических данных и контроль лабораторных показателей в сроках, опережающих появление гепато-токсических реакций. При лечении туберкулёза изониазидом рекомендуем 1 раз в 7—10 дней определять в крови активность АЛТ, ЩФ, содержание общего билирубина с целью ранней диагностики поражения печени.
У большинства пациентов функции печени при гепатотоксических реакциях возвращаются к норме, несмотря на продолжающееся лечение изониазидом [27], но всё же продолжающаяся терапия способна многократно усилить выраженность морфологических изменений в печени и клинических проявлений её патологии, в итоге существенно повлиять на исход заболевания [28]. Первой линией лечения гепатотоксических реакций является своевременная коррекция противотуберкулёзной терапии (снижение разовых/суточных доз лекарственных средств до минимально эффективных или отмена препаратов до пол-
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Khan S, Mandal R.K., Elasbali A.M., Dar SA, Jawed A., Wahid M. et al. Pharmacogenetic association between NAT2 gene polymorphisms and iso-niazid induced hepatotoxicity: trial sequence meta-analysis as evidence. Biosci Rep 2019; 39 (1): BSR20180845. doi: 10.1042/BSR20180845.
2. Rens N.E., Uyl-de Groot C.A., Goldhaber-Fiebert J.D., Croda J., Andrews JR. Cost-Effectiveness of a Pharmacogenomic Test for Stratified Isoniazid Dosing in Treatment of Active Tuberculosis. Clin Infect Dis 2020; 6: ciz1212. doi: 10.1093/cid/ciz1212.
3. Imam F, Sharma M, Khayyam K.U., Khan M.R., Ali M.D., Qamar W. Determination of isoniazid acetylation patterns in tuberculosis patients receiving DOT therapy under the Revised National tuberculosis Control Program (RNTCP) in India. Saudi Pharm J 2020; 28 (6): 641-647. doi: 10.1016/j.jsps.2020.04.003.
4. Сналина Н.Е., Сычев Д.А. Генетические предикторы гепатотоксичности изониазида. Молекулярная медицина. — 2018. — Т. 16. — № 2. — С. 31-36. / Snalina N.E., Sychev D.A. Genetic predictors of isoniazid
ного купирования гепатотоксических реакций). В нашем исследовании медленным ацетиляторам изониазид назначали в меньших дозах, чем быстрым и промежуточным.
Ограничения исследования. В исследовании есть ограничения. Ограничениями исследования является малый размер выборки. Однако размер выборки сопоставим с выборками в других аналогичных исследованиях, результаты которых опубликованы. В среднем за год (по данным 2018—2019 гг.) в Республике Саха (Якутия) впервые туберкулёзом органов дыхания заболевают 465±6,36. В исследование было включено 112 пациентов, что составляет 24% от числа всех лиц с впервые выявленным (в течение 12 мес) туберкулёзом органов дыхания. Таким образом, можно предположить, что выборочная совокупность достаточно репрезентативна по отношению к генеральной совокупности пациентов с туберкулёзом органов дыхания.
Заключение
При проведении интенсивной фазы лечения лекарственно-чувствительного туберкулёза органов дыхания гепатотоксические реакции часто развиваются у пациентов с медленным типом ацетилирования. Гепатотоксические реакции у медленных ацетиляторов от начала лечения туберкулёза развиваются рано и чаще проявляются повышением активности АЛТ. На основании проведённого исследования можно сделать заключение, о том, что, медленный тип ацетилирования следует считать основным фактором риска гепатотоксичности при приёме изониазида у пациентов с туберкулёзом органов дыхания. Фармакоге-нетическое исследование необходимо внедрять в практическую фтизиатрию для повышения безопасности лечения лекарственно-чувствительного туберкулёза органов дыхания путём разработки комплексного подхода к прогнозированию и профилактике гепатотоксических реакций.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
hepatotoxicity. Molecular Medicine 2018; 16 (2): 31-36. [in Russian] doi:10.29296/24999490-2018-02-04.
5. Wang P., Pradhan K., Zhong X-bo, Ma X. Isoniazid metabolism and hepa-totoxicity. Acta Pharm 2016; 6 (5): 384-392. doi: 10.1016/j.apsb.2016. 07.014.
6. Mthiyane T., Millard J., Adamson J., Balakrishna Y., Connolly C., Owen A. et al. N-Acetyltransferase 2 Genotypes among Zulu-Speaking South Africans and Isoniazid and N-Acetyl-Isoniazid Pharmacokinetics during Antituberculosis Treatment. Antimicrob Agents Chemother 2020; 64 (4): e02376-19. doi: 10.1128/AAC.02376-19.
7. Удут В В., Венгеровский А.И., Буркова В Н., Ваизова О.Е., Коршунов ДА. Влияние гепатопротекторов фосфолипидной природы на перекисное окисление липидов печени и содержание цитокинов в крови при экспериментальной патологии, вызванной изониазидом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2012. — № 6. — С. 47-52. / Udut V.V., VengerovskiiA.I., Burkova V.N., Vaizova O.E, KorshunovDA.
Vliyanie gepatoprotektorov fosfolipidnoi prirody na perekisnoe okislenie lipi-dov pecheni i soderzhanie tsitokinov v krovi pri eksperimental'noi patologii, vyzvannoi izoniazidom. Eksperimental'naia i Klinicheskaia Gastroenterologiia 2012; 6: 47-52. [in Russian]
8. Yew W. W, Chang K.C., Chan D.P. Oxidative Stress and First-Line Antituberculosis Drug-Induced Hepatotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 2018; 62 (8): e02637-17. doi: 10.1128/AAC.02637-17.
9. Erwin E.R., Addison A.P., John S.F., Olaleye O.Ar, Rosell R.C. Pharmacokinetics of isoniazid: The good, the bad, and the alternatives. Tuberculosis (Edinb) 2019; 116: Suppl: S66-S70. doi: 10.1016/j.tube.2019.04.012
10. Ивашкин В.Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., ПальговаЛ.К., Ма-евская М.В., Кондрашина Е.А., и др. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепагологаи, колопроктологии. — 2019. — Т. 29. — №1. — С.85-115. / Ivashkin V.T., Baranovsky A.Yu, Raikhelson K.L., Palgova L.K., Maevskaya M.V., Kondrashina E.A. et al. Drug-Induced Liver Injuries (Clinical Guidelines for Physicians). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2019; 29 (1): 85-115. [in Russian]. doi:10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131.
11. Jarrar Y.B., Balasmeh A.A., Jarrar W. Sequence analysis of the N-acetyl-transferase 2 gene (NAT2) among Jordanian volunteers. Libyan J Med 2018; 13 (1): 1408381. doi: 10.1080/19932820.2017.1408381.
12. Suvichapanich S., Fukunaga K, Zahroh H, Mushiroda T, Mahasirimongkol S., Toyo-Oka L. et al. NAT2 ultraslow acetylator and risk of antituberculosis drug-induced liver injury: a genotype-based meta-analysis. Pharmacogenet Genomics 2018; 28 (7): 167-176. doi: 10.1097/FPC.0000000000000339.
13. Zhang M, Wang S, Wilffert B, Tong R, Soolingen D, Hof Svd, Affenaar J.W. The association between the NAT2 genetic polymorphisms and risk of DILI during anti-TB treatment: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2018; 84 (12): 2747-2760. doi: 10.1111/bcp.13722.
14. Garcia-Martin E. Interethnic and intraethnic variability of NAT2 single nucleotide polymorphisms. Current Drug Metabolism 2008; 9 (6): 487-497. doi: 10.2174/138920008784892155.
15. Wei Z, Zhang M, Zhang X., Yi M, Xia X., Fang X. NAT2 gene polymorphisms and endometriosis risk: A PRISMA-compliant meta-analysis. PLoS One 2019; 14 (12): e0227043. doi: 10.1371/journal.pone.0227043.
16. Yadav D, Kumar R, Dixit R.K., Kant S, Verma A., Srivastava K. et al. Association of NAT2 gene polymorphism with antitubercular drug-induced hepatotoxicity in the Eastern Uttar Pradesh population. Cureus 2019; 11 (4): e4425. doi: 10.7759/cureus.4425.
17. Wichukchinda N, Pakdee J, Kunhapan P., Imunchot W, Toyo-oka L, Tokunaga K. et al. Haplotype-specific PCR for NAT2 diplotyping. Hum Genome Var 2020; 7 (13). doi: 10.1038/s41439-020-0101-7.
18. Metushi I., Uetrecht J., Phillips E. Mechanism ofisoniazid-induced hepatotoxicity: then and now. Br J Clin Pharmacol 2016; 81 (6): 1030-1036. doi: 10.1111/bcp.12885.
19. Wang P.Y., Xie S.Y., Hao Q, Zhang C, Jiang B.F.NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16 (5): 589-595. doi: 10.5588/ijtld.11.0377.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Краснова Наталия Михайловна — к. м. н., доцент кафедры «Госпитальная терапия, профессиональные болезни и клиническая фармакология», Медицинский институт «Северо-Восточный федеральный университет им. М. К. Ам-мосова», Якутск. ORCID: 0000-0002-4811-7801 SPIN-код: 8703-8169. Scopus Author ID: 57205162915 Евдокимова Надежда Евстафьевна — врач фтизиатр, Научно-практический центр «Фтизиатрия», Якутск. ORCID: 0000-0002-0187-280X. SPIN-код: 1169-5154
Егорова Александра Алексеевна — врач фтизиатр, Научно-практический центр «Фтизиатрия», Якутск. ORCID: 00000002-3027-2731
Филиппова Ольга Ивановна — Научно-практический центр «Фтизиатрия», Якутск. ORCID: 0000-0003-42132901. SPIN-код: 4293-2220
Алексеева Елизавета Александровна — биолог, Центр персонализированной медицины, Республиканская клиническая больница № 3, Якутск. ORCID: 0000-0001-61165720. SPIN-код: 8918-7035
Рудых Зоя Александровна — врач клинический фармаколог, Республиканская клиническая больница № 3, Якутск. ORCID: 0000-0001-8212-0150. SPIN-код: 4930-4297
20. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 2019; 70 (6): 1222-1261. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014.
21. Kuznetsov I.B., McDuffie M, Moslehi R. A web-server for inferring the human N-acetyltransferase-2 (NAT2) enzymatic phenotype from NAT2 genotype. Bioinformatics 2009; 25 (9): 1185-1186. doi: 10.1093/bioinfor-matics/btp121.
22. Суханов Д.С., Оковитый С.В., ЯблонскийП.К., Виноградова Т.И., Павлова М.В. Гепатотропная терапия в лечении поражений печени. Антибиотики и химиотер. — 2012. — Т. 57. — №. 5-6. — С. 41-52. / Sukhanov D.S., Okovityi S.V., Yablonskyi P.K., Vinogradova T.I., Pavlova M.V. Hepatotropic therapy in treatment of liver injury. Antibiotiki i Khimioter 2012; 57 (5-6): 41-52. [in Russian]
23. Долгушина А.И., Волчегорский И.А., Новоселов П.Н, Ушкарева Э.В, Олевская Е.Р., Кузнецова А. С. Гепатотоксичность противотуберкулёзных препаратов. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2018. — Т. 156. № 8. — С. 116-124. / Dolgushina A.I, Volchegorsky I.A., Novoselov P.N., Ushkareva E.V., Olevskaya E.R., Kuznetsova A.S. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. Experimental and Clinical Gastroenterology 2018; 156 (8): 116-124. [in Russian] doi: 10.31146/1682-8658-ecg-156-8-116-124.
24. Klein D.J.., Boukouvala S., McDonagh E.M., Shuldiner S.R., Laurieri N, Thorn C.F. et al. PharmGKB Summary: Isoniazid Pathway, Pharmacokinetics. Pharmacogenet Genomics 2016; 26 (9): 436-444. doi: 10.1097/FPC.0000000000000232.
25. Иванова Д.А., Галкина К.Ю, Борисов С.Е., Сафонова С.Г., Кудлай Д.А. Фармакогенетические методы в оценке риска гепатотоксических реакций при лечении впервые выявленных больных туберкулёзом. Туберкулёз и социально значимые заболевания. — 2018. — № 3. — С. 43-48. / Ivanova D.A., Galkina X.Yu, Borisov S.E., Safonova S.G., Kudlai D.A. Risk ofthe hepatotoxicity evaluation by the pharmacogenetic methods In new tuberculosis patients. Tuberculosis and Socially Significant Diseases 2018; 3: 43-48. [in Russian]
26. Можокина Г.Н., КазаковА.В., Елистратова НА., Попов С.А. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков и персонификация режимов лечения больных туберкулёзом. Туберкулёз и болезни лёгких. — 2016. — Т. 94. — N. 4. — С. 6-12. / Mozhokina G.N, Kazakov A.V, Elistratova N.A., Popov S.A. Biotransformation enzymes for xenobiotics and personalization of treatment regimens for tuberculosis patients. Tuberculosis and Lung Diseases 2016; 94 (4): 6-12. [in Russian] doi: 10.21292/2075-1230-2016-94-4-6-12.
27. Stepan A.F., Walker D.P., Bauman J., Price D.A., Baillie T.A., Kalgutkar A.S., Aleo M.D. Structural alert/reactive metabolite concept as applied in medicinal chemistry to mitigate the risk of idiosyncratic drug toxicity: a perspective based on the critical examination of trends in the top 200 drugs marketed in the United States. Chem Res Toxicol 2011; 24: 1345-1410. doi: 10.1021/tx200168d.
28. Трухан Д.И., Мазуров А.Л. Лекарственные поражения печени: актуальные вопросы диагностики и лечения. Медицинский совет. — 2016. — № 5. — С. 70-73. / Trukhan D.I., Mazurov A.L. Lekarstvennye porazheniya pecheni: aktual'nye voprosy diagnostiki i lecheniya. Meditsinskii sovet 2016; 5: 70-73. [in Russian]. doi: 10.21518/2079-701X-2016-05-70-73.
Чертовских Яна Валерьевна — врач клинический фармаколог, заведующая Центром персонализированной медицины, Республиканская клиническая больница № 3, Якутск. ORCID: 0000-0003-0941-8633. SPIN-код: 8485-9530
Венгеровский Александр Исаакович — д. м. н., профессор, зав. кафедрой фармакологии, Сибирский государственный медицинский университет, Томск. ORCID: 00000001-5094-3742. SPIN-код: 8818-0543. Scopus Author ID: 6602839346
Кравченко Александр Фёдорович — д. м. н., зам. директора по медицинской помощи в амбулаторных условиях, Научно-практический центр «Фтизиатрия», Якутск. ORCID: 0000-0002-9210-3407. SPIN-код: 3188-6796. Scopus Author ID: 7202732143
Сычев Дмитрий Алексеевич — д. м. н., профессор, член-корр. РАН, ректор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва. ORCID: 0000-0002-4496-3680. SPIN-код: 45257556. Scopus Author ID: 7801389135
