CC BY
22УДК 613.644:616.831-005
ВЛИЯНИЕ ТИОТРИЗОЛИНА И ТИОМЕТРИЗОЛА НА МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ В ТКАНЯХ МОЗГА КРОЛИКОВ В УСЛОВИЯХ МОДЕЛИРОВАНИЯ ВОЗДЕЙСТВИЯ ОБЩЕЙ ШИРОКОПОЛОСНОЙ ВИБРАЦИИ
Мельникова В. М., Сапегин И. Д.
Кафедра фармакологии, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», 295051, г. бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Сапегин Игорь Дмитриевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии, Медицинской академии им. С.И. Георгиевского Вернадского», е-mail: ids13@mail.ru
For correspondence: Igor D. Sapegin, MD, Head of the department of Pharmacology, Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CfU, е-mail: ids13@mail.ru
Information about authors:
Melnikova V. M., http://orcid.org/0000-0001-7698-7954 Sapegin I. D., http://orcid.org/0000-0001-5702-8221
РЕЗЮМЕ
В процессе поска новых лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения большое значение имеет дизайн исследования с использованием патологических моделей, не вызывающих гибель животных. Целью работы явилось исследование влияния нового производного 1,2,4-триазола - тиометризола и зарегистрированного препарата сравнения с аналогичной химической структурой - тиотриазолина на гистологические изменения в прецентральной и постцентральной извилинах коры больших полушарий, таламусе, гипоталамусе и мозжечке при моделировании преходящих нарушений мозгового кровообращения с помощью общей широкополосной вибрации. Проведены острые эксперименты на кроликах породы шиншилла массой 2,5-3,5 кг. Препараты мозга окрашивали гематоксилин-эозином и толуидиновым синим по Нислю и исследовали с помощью световой микроскопии. Оба изученных вещества примерно одинаково уменьшают вызванные ОШВ отёк тканей, дистрофию нейроцитов и активацию глиальных сателлитов, но практически не влияют на спастические реакции сосудов и периваскулярный отёк. Указанный эффект может быть связан с влиянием на энергетический метаболизм. Предполагаются расширеннное изучение влияния тиометризола на мозговое кровообращение и он имеет перспективы в качестве потенциального лекарственного средства.
Ключевые слова: вибрация, головной мозг, гистологические изменения, производные 1,2,4-триазола, тиометризол, тиотриазолин.
THE EFFECT OF THIOTRIZOLINE AND THIOMETRAZOLE ON MORPHOLOGICAL DISORDERS IN THE BRAIN TISSUE OF RABBITS UNDER CONDITIONS OF THE SIMULATED OF COMMON WIDE-FREQUENCY VIBRATION
Melnikova V. M., Sapegin I. D.
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
In the process of searching for new medicines for the treatment of cerebral circulation disorders, a study design that uses pathological models that do not cause animal fatalities, is of great importance. The goal of the study was to discover the effect of the new derivative of 1,2,4-Thiotrizoline - Thiometrazole and a registered reference drug with a similar chemical structure - Thiotrizoline for histological changes in the precentral and postcentral gyri of the large cortex hemispheres, thalamus, hypothalamus and cerebellum when modeling transient cerebral circulatory disorders using common wide-frequency vibration (CWFV). The acute experiments were done on chinchilla rabbits with body mass 2.5-3.5kg. 25 mg/kg Thiometrazole and Thiotriazoline solutions were administered intravenously immediately prior to turning on the vibrating platform. After 8 hours of exposure to wide-frequency vibration, the rabbits were decapitated and their branes were removed. Preparations of brains were stained with hematoxylin-eosin and toluidine blue according to the Nisl staining method and examined using light microscopy. Both studied substances similarly reduce swelling of tissues, dystrophy of neurocytes and activation of glial satellites, but have little effect on vascular spastic reactions and perivascular edema. The results may be associated with the effect on energy metabolism. An extended study of the effects of Thiometrasol on the brain circulation are warranted; Thiometrasol can be a potential medicine.
Key words: vibration, brain, histological changes, 1,2,4-triazole derivatives, Thiometrizole, Thiotriazoline.
В процессе поиска новых лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения большое значение имеет дизайн
исследования с использованием патологических моделей, не вызывающих гибель животных. В качестве таких моделей на нашей кафе-
крымский журнал экспериментальной и клинической медицины
дре предложены и активно используются различные формы болезни движения [5]. Тем не менее, нарушения мозгового кровообращения приводят к развитию гипоксии мозга и отёчно-дистрофических изменений в тканях. Среди моделей болезни движения отёчно-дистрофические изменения наиболее выражены при общей широкополосной вибрации [2; 20; 21].
Эти изменения проявляются ростом кровенаполнения, кровоизлияниями, периваскуля-ным, перицеллюлярны и интрацеллюлярным отёком, дистрофией нейроцитов в виде увеличения окраски и потери тигроидного вещества, а также зернистого распада миелиновых оболочек нервных волокон [22; 23; 24; 25]. Уменьшается зона активности астроцитной глии, синапсы переполняются везикулами. Появляется размытость контуров нейронов [16]. Подобные явления отмечены и в коре мозжечка [9]. Отмечаются гибель отдельных нейронов и фагоцитоз их глиальными элементами [20].
Причиной указанных нарушений является стойкое спазмирование сосудов и уменьшение гемоперфузии мозга на фоне повышенной активности нейронов, вызывающие гипоксию мозга [4; 10; 13; 14; 15; 17]. Описанные нарушения кровоснабжения, обмена веществ в нейронах, обусловлены прямым повреждающим действием виброускорений на макромолекулы [1].
Поэтому, общая широкополосная вибрация (ОШВ) была выбрана нами в качестве экспериментальной модели для оценки влияния новых фармакологических веществ на гистологические изменения в тканях. Наши исследования направлены на изучение ней-ропротекторов, обладающих антиокси-дантным и антигипоксическим эффектами.
В качестве препарата сравнения выбран известный представитель триазолов - тиотриа-золин, синтезированный Запорожской школой фармацевтических химиков. По данным предшествующих исследований нашей кафедры ти-отриазолин обладает высокой противоотёчной активностью при моделировании общей широкополосной вибрации и комбинировании её с горизонтальным укачиванием [18]. Препарат также обладает значительной нейропротек-торной и антиоксидантной активностью [7]. Дальнейшим развитием группы триазолов стал синтез в Запорожском государственном медицинском университете профессорм Кнышом Е.Г. и профессором Каплаушенко А.Г. нового фармакологически активного вещества - тио-метризола, имеющего значительные перспективы в качестве лекарственного препарата.
Целью настоящего исследования является сравнительная экспериментальная оцен-
ка защитного эффекта тиотризолина и нового производного триазола - тиометризола в отношении морфологических изменений в тканях мозга бодрствующих кроликов при моделировании преходящих нарушений мозгового кровообращения с помощью ОШВ
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Экспериментальные исследования выполнены на 8 кроликах «шиншилла» возрастом от 1 до 3 лет массой 2,5-3,5 кг, содержавшихся в стандартных условиях вивария медакадемии. В процессе выполнения исследований соблюдались правила асептики и антисептики, Закон «О ветеринарии», Правила выполнения работ с использованием экспериментальных животных, Конвенция Совета Европы о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 1986 г.), ГОСТ Р53434-2009, ГОСТ 31886-2012, Приказ МЗ РФ № 1179, Приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г., Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях (2010г.), о чем свидетельствует выписка из протокола №2 от 15.09.2015 комитета по биоэтике МА им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». Для моделирования ОШВ использовали специальный стенд, сконструированный в нашей лаборатории [17]. Учитывая преходящий характер моделируемых нарушений, продолжительность ОШВ выбрана 8часов. Кроме того, для предупреждения нивелирования гистологических нарушений необходимо было как можно скорее поместить мозг в 10% нейтральный раствор формалина для фиксации. Поэтом был выбран метод забивания животных путем декапитации. Использовалась парафиновая заливка следующих структур: 1) прецентральная извилина лобной доли коры больших полушарий, 2) постцентральная извилина лобной доли коры больших полушарий, 3) таламус, 4) гипоталамус, 5) кора мозжечка. Срезы толщиной до 10 мкм нарезали на микротоме МС-2 и окрашивали гематоксилин-эозином и толуидиновым синим по Нислю [12]. Фотографирование препаратов производили на цифровом световом микроскопе Olympus CX41.
Все изученные субстанции являются производными 1,2,4-триазола и имеют следующее химическое строение: Тиометризол - морфоли-ний 2-(5-(4-пиридил)-4-(2-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-илтио) ацетат.
В соответствии с требованиями к лекарственным средствам, чистота субстанции ти-ометризола, по данным метода высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляла более 95% [8].
В качестве препарата сравнения использован зарегистрированный 2,5% раствор тиотризолина производства НПО «Фарматон» (Украина). Химически тиотриазолин представляет собой мор-фолиний 3-метил-1,2,4,-триазолин-5-тиоацетат.
Растворы тиометризола и тиотриазолина из рассчёта 25мг/кг вещества вводили в краевую вену уха кролика непосредственно перед включением вибростенда.
РЕЗУЛЬТАТЫ
При ОШВ без применения препаратов изменения в сосудистом русле характеризуются спазмом артериол и стазом форменных элементов в них (рис. 1).
В тоже время вены расширяются и запусте-вают. Отёк наблюдается во всех тканях мозга, особенно периваскулярный и перицеллюляр-ный (рис. 1, 2). Часто встречаются лакуны, заполненные отёчной жидкостью. Стенки сосудов утолщены, отёчны.
Изменения в клетках проявляются в виде отёчного набухания - нейроциты увеличиваются в размерах, наблюдается нечёткость и сглаживание их контуров, а также утолщение отростков (рис. 2).
При окрашивании по Нислю в нейронах наблюдаются признаки гипоксии и дистрофии в виде потери окраски в области ядра - хроматолиза (рис. 2). Помимо этого наблюдается ани-зохромия нейроцитов - наряду с гиперхромны-ми встречаются гипохромные нейроны и почти полностью потерявшие тигроидное вещество «клетки-тени» (рис. 2). Наблюдается ответная реакция глии - сателлитоз и фагоцитоз погибших нейронов глиальными элементами - нейро-нофагия (рис. 2).
По степени выраженности указанные изменения пропорциональны интенсивности кровоснабжения соответствующих структур и распределяются следующим образом: кора больших полушарий > мозжечек (преимущественно между зернистым и сетчатым слоями вокруг грушевидных нейронов) > гипоталамус > таламус.
Рис. 1. Кора, постцентральная извилина, ОШВ без применения препаратов. Окраска - гематоксилин + эозин. Объектив 80 х окуляр 10. а - спазм артериол; б - периваскулярный отёк; в - перицеллюлярный отёк; г - округлённый ней-роцит - интроцеллюлярный отёк.
Рис. 2. Гипоталамус, ОШВ без применения препаратов. Окраска - по Нислю. Объектив 80 х окуляр 10.
а - лакуны, заполненные отёчной жидкостью; б - гипохромные нейроциты; в - гиперхромные нейроциты; г - глиоз.
На фоне действия исследованных веществ изменения в сосудистом русле в основном сохраняются - спазм сосудов практически не изменяется, периваскулярный отёк немного уменьшается. Более выражен защитный эффект в отношении межклеточного отёка, который либо незначительный, либо отсутствует (рис. 3).
Форма нейроцитов приближается к норме, контуры их чёткие, отростки не утолщены.
При окрашивании по Нислю нейроны преимущественно нормохромные, местами встречается незначительная потеря окраски ядер (рис. 4). Глиоза и нейронофагии не наблюдается.
крымскии журнал экспериментальном и клиническои медицины
2019, т. 9, № 2
Рис. 4. Кора, прецентральная извилина, ОШВ + тиометризол. Окраска - по Нислю. Объектив 80 х окуляр 10. а - нормохромные нейроциты.
ОБСУЖДЕНИЕ
В целом, тиометризол и препарат сравнения тиотриазолин показали высокую и примерно одинаковую эффективность, в отношении дистрофических изменений в нейроцитах, что объясняется их преимущественным влиянием на энергетический метаболизм и повышением устойчивости нейронов к гипоксии [7]. Проти-воотёчное действие вероятнее всего связано с уменьшением расхода антиоксидантов при гипоксии, что ведёт к восстановлению проокси-дантно-антиоксидантного равновесия и уменьшению повреждения мембран свободными радикалами [3; 6]. Однако, менее значительный эффект в отношении периваскулярного отёка можно связать с более выраженным повреждением мембран сосудов виброускорением за счёт гидродинамического удара [1]. Оба исследованных вещества не обладают значительным сосудорасширяющим действием, которое в некоторой степени проявляется при антиортоста-тической гипокинезии [11]. Тем не менее, при ОШВ тиотриазолин не только не улучшает перфузию, но и усиливает вызванный виброускорениями спазм сосудов за счёт улучшения энергообеспечения мышечного сокращения [19]. Поэтому на фоне действия исследованных веществ тонус сосудов существенно не изменялся.
ВЫВОДЫ
1. 8-часовое моделирование преходящих нарушений мозгового кровообращения с помощью общей широкополосной вибрации вызывает гистологические изменения в головном мозге кроликов в виде спазма сосудов и отечно-дистрофических изменений, сопровожда-
Рис. 3. Мозжечек, ОШВ + тиотриазолин.
Окраска - гематоксилин + эозин. Объектив 80 х окуляр 10. а - отёк отсутствует.
ющихся гибелью отдельных нейроцитов, развитием глиальной реакции и нейронофагии.
2. Тиометризол и препарат сравнения тиотриазолин за счёт влияния на энергетический метаболизм показали высокую и примерно одинаковую эффективность, в отношении дистрофических изменений в нейроцитах, но практически не влияли на спастические реакции сосудов и периваскулярный отёк.
3. Тиометризол представляют интерес для дальнейшего изучения его влияния на различные проявления моделируемых преходящих нарушений мозгового кровообращения и имеет перспективы в качестве потенциального лекарственного средства.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Айзенштадт В.С., Карханин Н.П., Есин М.С., Каришников А.В. Значение жидкокристалического состояния биогенных структур в патогенезе вибрационной болезни (обзор литературы). Гигиена труда. 1986;(6):41-43.
2. Акопян В.П., Мелконян К.В., Самвелян В.М., Ширинян Э.А., Мирзоян Н.Р Некоторые аспекты повышения резистентности мозговой ткани и ее сосудов к экстремальным воздействиям с помощью ГАМК-ергических веществ и антагонистов Са++. Эксперим. и клин. фармакол. 1997;(5):31-34.
3. Аксенова В.М., Гоголева О.И. Состояние пере-кисного окисления липидов и агрегация тромбоцитов при вибрационной болезни. Гигиена труда. 1992;(2):25-27.
4. Асадулаев М.М. Клинико-реовазографические и реоэнцефалографические параллели при вибрационной болезни. Гигиена труда. 1985;9;39-41.
5. Бекетов, А. И., Сапегин И. Д., Полевик И. В. Экспериментальное (доклиническое) изучение фармакологических средств, влияющих на мозговое кровообращение: методические рекомендации: Киев: Авиценна; 2002.
6. Бекетов А.И., Сапегин И.Д., Полевик И.В., Ма-метова А.Н. Влияние одновременного применения эфедрина, пикамилона, тиотриазолина и этамзилата на кислотно-основное состояние и кислородный баланс мозга при моделировании некоторых форм болезни движения. Медицина сегодня и завтра. 2002;(4):21-24.
7. Беленичев И.Ф., Сидорова И.В., Дунаев В.В., Орловский М.А., Бухтиярова Н.В., Коваленко С.И. Фармакологическая нейропротекция постинсультных повреждений нейронов сенсомоторной зоны фронтальной коры и гиппокампа у крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006;69(5):11-15.
8. Георгиевский Г.В. Разработка комплекса физико-химических методик, обеспечивающих создание и контроль качества оригинальных отечественных препаратов, производных 1,2,4-триазола. Запорожский медицинский журнал. 2011;13(1):58-69.
9. Ильин И.И., Насибуллин Б.А., Жеребитский В.А. Изменения в структуре нейронов и активности различных окислительно-восстановительных ферментов в мозжечке после непрерывной длительной низкочастотной вибрации. Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1991;100(2):9-15.
10. Лагутина Г.Н. Церебральный ангиодистони-ческий синдром в клинической картине вибрационной болезни. Гигиена труда. 1985;(7):25-28.
11. Мельникова В.М., Сапегин И.Д. Сравнительный анализ влияния тиотризолина и нового производного триазола - тиометризола на мозговое кровообращение и кислородный баланс мозга при моделировании преходящих нарушений мозгового кровообращения с помощью антиортостатической гипокинезии и общей широкополосной вибрации. Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. 2018;8(3):43-51.
12. Меркулов Г.А. Курс паталогогистологической техники: Л.: Медицина; 1969.
13. Минасян С.М., Баклаваджян О.Г., Саакян С.Г. Влияние общей вибрации на электрическую активность и окислительный метаболизм в различных структурах мозга. Гиг. тр. и проф. забол. 1989;(12):22-26.
14. Минасян С.М. и др. Роль вестибулярных ядер и энцефалической ретикулярной формации в изменении электрической активности головного мозга при вибрации. Гигиена и санитария. 1990;(2):14-16.
15. Минасян С.М., Саакян С.Г., Адамян И.И. Влияние вибрации на электрокортикографические сдвиги при выключении специфической и неспецифической афферентных систем мозга. Гигиена труда. 1991;(11):28-30.
16. Насибуллин Б.А. Структурно-метаболические основы действия вибрации на таламические структуры мозга. Морфология. 1994;107(7-12):53-62.
17. Сапегин И.Д. Влияние общей широкополосной вибрации на кровообращение, напряжение кислорода и водно-электролитный баланс в тканях мозга бодрствующих кроликов. Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Тр. Крым. гос. мед. ун-та им. С.И. Георгиевского. 1999;(35):264-271.
18. Сапегин И. Д. Влияние тиотриазолина на водно-электролитный баланс мозга при моделировании действия шума и общей вибрации, а также комбинации их с укачиванием. Фармаколопчний вюник. 2000;(4):35-38.
19. Сапегин И. Д. Влияние тиотриазолина на кровоснабжение и кислородный мозга при моделировании действия общей вибрации. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001;(2):35-37.
20. Сапегин И. Д., Бекетов А.И., Шаповалова Е.Ю. Влияние комбинированного применения эфедрина, пи-камилона, тиотриазолина и этамзилата на патоморфо-логические изменения в мозге бодрствующих кроликов, возникающие при моделировании комбинированного действия общей вибрации и укачивания. Таврический медико-биологический вестник. 2001;4(1-2):147-151.
21. Скоромный Н.А., Бекетов А.И., Васильев К.К., Колбасин П.Н. Морфофункциональные изменения сосудистой системы головного мозга кроликов при укачивании в антиортостатическом положении. Космич. биол. и авиакосмич. мед. 1991;25(3):31-35.
22. Ayala G., Carmona P., de Cozar M., Monreal J. Vibrational spectra and structure of myelin membranes. Eur. Biophys. J. 1987;14(4):219-225.
23. Galasinska-Pomykol I., Sopek M., Zalewska H. Harakteristika morfologichna zmina powstalych w przodowz dimozgowin iwenek morskich pod wplywem ogolenej wibracji. Med. Pr.L. 1986;37(4):209-215.
24. Ho S.T., Yu H.S Ultrastructural changes of the periphera nerve induced by vibration: An experimental study. Brit. J. Industr. Med. 1989;46(3):157-164.
25. Sopek M., Galasinska-Pomykol I., Finkiewicz-Murawiejska L., Zalewska H. Morfologiczny obraz swojow rdzeniwjch swinek morskich poddaninich oddzialywaniu odelney wibracyi. Med. Pr. 1983;34(5-6):361-367.
REFERENCES
1. Aizenshtadt VC, Karkhanin NP, Yesin MC, Karishnikov AV. The importance of the liquid crystal state of biogenic structures in the pathogenesis of a vibration disease (literature review). Gigiyena truda. 1986;(6):41-43. (In Russ.)
2. Akopyan VP, Melkonyan KV, Samvelyan VM, Shirinyan EA, Mirzonyan NR. Some aspects of increase brain tissue and vessels resistance to extreme factors by GABA derivatives and Са++-antagonists. Eksperim. i klin. pharmacol. 1997;(5):31-34. (In Russ.)
крымский журнал экспериментальной и клинической медицины
3. Aksenova VM, Gogoleva OI Lipid peroxidation and platelet aggregation in vibratory disease. Gigiena truda. 1992;(2):25-27. (In Russ.)
4. Asadulayev MM. Clinical-reovasographic and rheoencephalographic parallels in vibration disease. Gigiyena truda. 1985;(9);39-41. (In Russ.)
5. Beketov AI, Sapegin ID, Polevik IV, Mametova AN. The effect of simultaneous use of ephedrine, picamilone, thiotriazoline and etamzilat on the acid-base state and oxygen balance of the brain in simulating some forms of motion sickness. Meditcina segodnya i zavtra. 2002;(4):21-24. (In Russ.)
6. Belenichev IF, Sidiriva IV, Dunayev VV, Orlovsky MA, Bukhtiyarova NV, Kovalenko SI. Pharmacological neuroprotection of post-insult lesions of the sensorimotor zone of the frontal cortex and hippocampus in rats. Experimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. 2006;69(5):11-15. (In Russ.)
7. Georgiyevsky GV. Development of a complex of physical and chemical techniques that ensure the creation and quality control of original domestic preparations, 1,2,4-triazole derivatives. Zaporozhsky meditsinsky zhurnal. 2011;13(1):58-69. (In Russ.)
8. Ilyin II, Nasibullin B.A., Zherebitsky V.A. Changes in the structure of neurons and the activity of various redox enzymes in the cerebellum after continuous long-term low-frequency vibration. Arkhiv anatomii, histologii i embriologii. 1991;100(2):9-15. (In Russ.)
9. Lagutina G.N. Cerebral angiodystonic syndrome in the clinical picture of vibration disease. Gigiena truda.1985;(7):25-28. (In Russ.)
10. Melnikova V.M., Sapegin I.D. Comparative analysis of the effects of thiotrizoline and a new triazol-thiometrizol derivative on cerebral circulation and brain oxygen balance in simulating transient cerebral circulatory disorders using antiorthostatic hypokinesia and general wide frequency vibration. Krymskiy zhurnal eksperimental'noy i klinicheskoy meditsiny. 2018;8(3):43-51. (In Russ.)
11. Merkulov G.A. The course of pathologic histological techniques: L.: Meditsina;, 1969. (In Russ.)
12. Minasyan SM, Baklavadzhan OG, Saakyan SG. The effect of general vibration on electrical activity and oxidative metabolism in various brain structures. Gigiyena truda I profzabolevany. 1989;(12):22-26. (In Russ.)
13. Minasyan S.M. The role of the vestibular nuclei and the encephalic reticular formation in changes in the electrical activity of the brain during vibration. Gigiyena i sanitariya. 1990;(2):14-16. (In Russ.)
14. Minasyan SM, Saakyan SG, Adamyan II. The effect of vibration on electrocorticographic shifts when switching off specific and nonspecific afferent brain systems. Gigiyena truda. 1991;(11):28-30. (In Russ.)
15. Nasibullin B.A. Structural and metabolic basis of the action of vibration on the thalamic structure of the brain. Morfologiya. 1994;107(7-12):53-62. (In Russ.)
16. Sapegin I.D. The effect of general wide stripe vibration on blood circulation, oxygen tension and water-electrolyte balance in brain tissues of awake rabbits. Problemy, dostizheniya i perspektivy razvitiya mediko-biologicheskikh nauk i prakticheskogo zdravookhraneniya: Tr. Krym. gos. med. un-ta im. S.I. Georgiyevskogo. 1999;(35):264-271. (In Russ.)
17. Sapegin ID. The effect of thiotriazoline on the water-electrolyte balance of the brain in modeling the effects of noise and general vibration, as well as their combination with rocking. Farmakologichny visnyk. 2000;(4):35-38. (In Russ.)
18. Sapegin ID M.fl. Influence of thiotriazoline on the blood supply and oxygen balance of the brain in modeling the effects of general vibration. Experimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. 2001;2:35-37. (In Russ.)
19. Sapegin I.D., Beketov A.I., Shapovalova E.Yu. The effect of the combined use of ephedrine, picamilon, thiotriazolin and etamzilat on pathological changes in the brain of awake rabbits, which arise when simulating the combined effect of general vibration and motion sickness. Tavricheskiy mediko-biologicheskiy vestnik. 2001;4(1-2):147-151. (In Russ.)
20. Skoromny N.A., Beketov A.I., Vasilyev K.K., Kolbasin P.N. Morphofunctional changes in the vascular system of the brain of rabbits when rocking in the antiortostatic position. Kosmich. biol. i aviakosmich. med. 1991;25(3):31-35. (In Russ.)
21. Ayala G., Carmona P., de Cozar M., Monreal J. Vibrational spectra and structure of myelin membranes. Eur. Biophys. J. 1987;14(4):219-225.
22. Galasinska-Pomykol I., Sopek M., Zalewska H. Harakteristika morfologichna zmina powstalych w przodowz dimozgowin iwenek morskich pod wplywem ogolenej wibracji. Med. Pr.L. 1986;37(4):209-215.
23. Ho S.T., Yu H.S. Ultrastructural changes of the periphera nerve induced by vibration: An experimental study. Brit. J. Industr. Med. 1989;46(3):157-164.
24. Sopek M., Galasinska-Pomykol I., Finkiewicz-Murawiejska L., Zalewska H. Morfologiczny obraz swojow rdzeniwjch swinek morskich poddaninich oddzialywaniu odelney wibracyi. Med. Pr. 1983;34(5-6):361-367.
