CC BY
35В. В. Кугач, С. Э. Ржеусский
ВЛИЯНИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА КАЧЕСТВО
СУППОЗИТОРИЕВ
Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет
В работе приведены результаты ранжирования различных технологических факторов по степени их влияния на качество суппозиториев при их производстве методом выливания. С применением метода априорного ранжирования установлено, что на качество суппозиториев в первую очередь влияет оборудование: режим работы смесителя, температура его бункера и холодильника, настройка дозирующего устройства. На стадиях «гомогенизация», «транспортировка суппозиторной массы в фасовочную машину» и «затвердевание суппозиториев» важнейшим фактором является время протекания процесса. Одним из наименее значимых факторов на всех стадиях производства является «квалификация персонала».
Ключевые слова: суппозитории, наночастицы серебра, повиаргол, технологическая схема, технологические факторы, ранжирование.
ВВЕДЕНИЕ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
На терапевтическую эффективность и биологическую доступность любого лекарственного средства может влиять выбор вида и соотношения компонентов, а также технология его производства [1]. Процесс изготовления суппозиториев состоит из ряда стадий, на которых используется различное технологическое оборудование: смесители, нагреватели, технические трубопроводы, дозирующие устройства. На качество суппо-зиторной массы и самих суппозиториев может оказывать влияние конструкция, режим работы, настройка оборудования, персонал.
Одним из этапов создания и постановки лекарственного средства на производство является разработка технологической схемы с указанием точек контроля технологического процесса, промежуточной продукции и готового лекарственного средства. Для этого необходимо выявить факторы, которые будут оказывать влияние на технологический процесс и качество готовой продукции [2, 3].
Витебским государственным медицинским университетом совместно с ООО «Рубикон» разработаны состав и технология вагинальных суппозиториев с повиар-голом [4]. Изучена их специфическая активность [5], разработана методика определения фармацевтической субстанции в лекарственном средстве [6].
Целью настоящего исследования является ранжирование технологических факторов по степени их влияния на качество суппозиториев.
Исследование степени влияния технологических факторов на качество суппозиториев проводили методом априорного ранжирования [7].
На основании литературных данных был составлен список факторов, влияющих на качество суппозиториев на каждой стадии их производства методом выливания. В качестве объектов исследования были выбраны только те стадии, для которых удалось выделить не менее 4-х влияющих факторов. Затем предлагали специалистам расположить факторы в ряд по степени их влияния. Вклад каждого фактора оценивали по величине ранга-места, которое отводится ему специалистом. Всего было опрошено 8 специалистов, среди которых: 1 доктор фармацевтических наук, 4 кандидата фармацевтических наук, 3 работника без ученой степени. Из них 6 специалистов ООО «Рубикон», напрямую связанных с разработкой и производством суппозиториев.
После проведения опроса оценивали степень согласованности мнений специалистов путем вычисления коэффициента конкордации Кэнделла
(1)
где Дi - отклонение суммы рангов ього фактора от средней суммы рангов; т - число опрошенных специалистов; к - число исследуемых факторов.
Оценку его значимости проводили с помощью х2-критерия Пирсона, определяемого по формуле:
/ = W * т * (к - 1), (2)
где W - коэффициент конкордации; т - число опрошенных специалистов; к -число исследуемых факторов.
Гипотезу о наличии согласия мнений опрошенных специалистов принимали, если коэффициент существенно отличается от нуля ^ ^ 1), то есть расчетное значение критерия Пирсона было больше табличного.
Убедившись в согласованности мнений специалистов, строили диаграммы рангов, с помощью которых оценивали значимость факторов. При этом по оси абсцисс откладывали факторы в порядке возрастания суммы рангов, а по оси ординат -суммы рангов. Степень влияния фактора оценивали по величине суммы рангов: чем
меньше сумма рангов фактора, тем большее влияние он оказывает на исследуемую величину [4].
Статистическую обработку данных осуществляли с помощью компьютерной программы Microsoft Excel.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
На основании исследований, проведенных ранее [4, 6, 8], и в соответствии с требованиями к регистрационному досье [2] нами разработана технологическая схема производства суппозиториев с повиар-голом (рисунок 1).
При проведении анкетирования ни один специалист не воспользовался возможностью изменить схему или дополнить список факторов, влияющих на технологический процесс производства, что свидетельствует о его полноте. Результаты оценки степени согласованности мнений специалистов представлены в таблице.
Таблица - Степень согласованности мнений специалистов при ранжировании факторов,
Стадия производства суппозиториев Расчетное значение Х2 (должно быть больше табличного значения) Табличное значение распределения Пирсона
ТП-1.1. Приготовление основы 13,39 11,07
ТП-1.2. Введение фармацевтической субстанции в основу 10,20 9,49
ТП-1.3. Гомогенизация 12,15 9,49
ТП-2.1. Транспортировка суппозиторной массы в фасовочную машину 11,35 9,49
ТП-2.2. Фасовка суппозиторной массы 10,65 9,49
ТП-2.3. Затвердевание суппозиториев 8,33 7,81
Установлено, что поскольку расчетное значение х2 Пирсона во всех случаях было больше табличного значения, то мнение экспертов согласовано. Это позволяет построить диаграмму рангов для каждой исследуемой стадии производства.
Процесс производства суппозиториев начинается с приготовления основы. На этой стадии осуществляется сплавление компонентов суппозиторной основы и добавление вспомогательных веществ. При этом основными факторами, которые влияют на качество лекарственной формы, являются «температура бункера» (сумма рангов 9) и «очередность смешивания компонентов» (сумма рангов 14). Низкая
температура бункера может приводить к застыванию основы или отдельных ее компонентов, а высокая - к разрушению или изменению свойств основы. Неправильный порядок добавления компонентов основы приводит к увеличению продолжительности стадии. Третье место по значимости занял «режим работы смесителя» (сумма рангов 18) (рисунок 2).
В меньшей степени, по мнению экспертов, на качество суппозиторной основы выражено влияние «продолжительности приготовления основы» (сумма рангов 24), «квалификация персонала» (сумма рангов 29) и «степень заполнения смесителя» (сумма рангов 31).
ВР-1.1. Подготовка помещений и оборудования
ВР-1.2. Подготовка воздуха
ВР-1.3. Подготовка персонала
ВР-2.1. Взвешивание сырья
ТП-1.1. Приготовление основы
ТП-1.2. Введение фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ в основу
ТП-1.3. Гомогенизация
ТП-2.1. Транспортировка суппозиторной массы в фасовочную машину
ТП-2.2. Фасовка суппозиторной массы
ТП-2.3. Затвердевание суппозиториев
ТП-2.4. Запаивание и резка блистеров
УМО-1.1. Упаковка блистеров в пачки
УМО-1.2. Укладка пачек в групповую тару
На склад готовой продукции
Рисунок 1 - Технологическая схема приготовления суппозиториев с повиарголом
методом выливания
На стадии ТП-1.2. «Введение фармацевтической субстанции в основу» самым важным, с точки зрения экспертов, являются физико-химические свойства фармацевтической субстанции (сумма рангов 8). В первую очередь это касается ее термолабильности и растворимости. Далее следуют «Способ введения фармацевтической
субстанции» и «Температура суппозиторной массы» (суммы рангов 13 и 16 соответственно) (рисунок 3).
В меньшей степени на этой стадии выражено влияние «квалификации персонала» (сумма рангов 22) и «степени заполнения смесителя» (сумма рангов 26).
1 - температура бункера; 2 - очередность смешивания компонентов; 3 - режим работы смесителя; 4 - продолжительность приготовления основы; 5 - квалификация персонала; 6 - степень заполнения смесителя Рисунок 2 - Ранжирование факторов, влияющих на качество суппозиториев на стадии ТП-1.1. Приготовление основы
1 - физико-химические свойства фармацевтической субстанции; 2 - способ введения фармацевтической субстанции; 3 - температура суппозиторной основы;
4 - квалификация персонала; 5 - степень заполнения смесителя Рисунок 3 - Ранжирование факторов, влияющих на качество суппозиториев на стадии ТП-1.2. Введение фармацевтической субстанции в основу
На следующей стадии технологического процесса происходит гомогенизация суппозиторной массы. При этом основными факторами, влияющими на качество суппозиториев, являются «режим работы смесителя» (сумма рангов 8) и «продолжительность гомогенизации» (сумма рангов 13). Недостаточная гомогенизация приведет к расслоению суппозиторной массы и неоднородности содержания действующего вещества. Слишком быстрая скорость смешивания может привести к механическим потерям содержимого бункера и/или нерациональному расходованию электрической энергии (рисунок 4).
Третьим по важности фактором на стадии гомогенизации суппозиторной массы
является «температура бункера» (сумма рангов 17). В меньшей степени на качество суп-позиторной массы влияют «квалификация персонала» (сумма рангов 24) и «степень заполнения смесителя» (сумма рангов 27).
После приготовления суппозиторной массы осуществляется ее фасовка (розлив) и формование суппозиториев. Начинается она с того, что жидкую суппозиторную массу с помощью трубопровода или технологической тары переносят в фасовочную машину. На этой стадии основными факторами, влияющими на качество суппозиториев, по мнению экспертов, являются «продолжительность времени между стадией гомогенизации и фасовкой» и «температура бункера машины для розлива» (сумма
рангов 11 и 12). Длительный промежуток времени или низкая температура могут привести к большим потерям суппозитор-ной массы в технологической таре или трубопроводе, ее расслаиванию. Застывшая масса может полностью забить трубопровод, что приведет к полной остановке технологического процесса (рисунок 5).
Менее выражено влияние «квалификации персонала» (сумма рангов 18). Практически одинаково эксперты оценили влияние на качество суппозиториев на стадии ТП-2.1 факторов «объем суппозиторной массы» и «температура суппозиторной массы во вспомогательной таре» (суммы рангов 26 и 27).
1 - режим работы смесителя; 2 - продолжительность гомогенизации; 3 - температура бункера; 4 - квалификация персонала; 5 - степень заполнения смесителя Рисунок 4 - Ранжирование факторов, влияющих на качество суппозиториев
на стадии ТП-1.3. Гомогенизация
1 - продолжительность времени между стадией гомогенизации и фасовки; 2 - температура бункера машины для розлива; 3 - квалификация персонала; 4 - объем суппозиторной массы; 5 - температура
суппозиторной массы во вспомогательной таре Рисунок 5 - Ранжирование факторов, влияющих на качество суппозиториев на стадии ТП-2.1. Транспортировка суппозиторной массы в фасовочную машину
На стадии фасовки суппозиторной массы важнейшим фактором, влияющим на качество суппозиториев, является «настройка дозирующего устройства» (сумма рангов 8). Следующим по важности фактором является «температура бункера» (сумма рангов 14). Неправильная настройка дозирующего устройства приведет к увеличению или уменьшению средней массы суппозиториев,
что скажется на содержании действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства. Недостаточная температура бункера может привести к застыванию суппозиторной массы или ее компонентов на стенках или внутри дозатора. Излишняя температура - к разрушению или изменению физико-химических свойств термолабильных веществ (рисунок 6).
Менее важными, но заслуживающими определенного внимания, являются факторы «масса отдельных суппозиториев» и «квалификация персонала» (сумма рангов 18 и 22 соответственно). Определено, что при правильной настройке дозирующего устройства визуальный контроль наполнения однодозовых ячеек в процессе наполнения не требуется (сумма рангов 27).
Заканчивается фасовка суппозиториев помещением их в холодильник для затвердевания. В зависимости от конструкции это может быть холодильник непрерывного или периодического действия, включенный в технологическую линию или представляющий собой отдельную машину. На этой стадии, по мнению экспертов, самыми важными факторами являются «продолжительность нахождения
суппозиториев в холодильнике» и «температура холодильника» (сумма рангов 9 и 13 соответственно). При недостаточной температуре или нехватке времени суппозитории могут не застыть. Из-за этого в процессе запайки может выливаться содержимое однодозовых ячеек или происходить деформация суппозиториев. Слишком низкая температура может повлиять на внешний вид готовых суппозиториев (рисунок 7).
Первые два фактора определяются природой суппозиторной основы и «массой отдельных суппозиториев», фактором, который эксперты поставили на 3 место (сумма рангов 18). В меньшей степени на качество суппозиториев влияет «квалификация персонала» (сумма рангов 23) (рисунок 7).
1 - настройка дозирующего устройства; 2 - температура бункера; 3 - масса отдельных суппозиториев; 4 - квалификация персонала; 5 - визуальный контроль наполнения однодозовых ячеек в процессе розлива
Рисунок 6 - Ранжирование факторов, влияющих на производство суппозиториев на
стадии ТП-2.2. Фасовка суппозиторной массы
1 - продолжительность нахождения суппозиториев в холодильнике; 2 - температура холодильника; 3 - масса отдельных суппозиториев; 4 - квалификация персонала Рисунок 7 - Ранжирование факторов, влияющих на качество суппозиториев на стадии ТП-2.3. Затвердевание суппозиториев
Отмечено, что фактор «квалификация персонала» на всех стадиях производства с точки зрения экспертов занимал последнее или предпоследнее место по важности из всех предложенных факторов. Большее значение этот фактор имеет на стадии «Транспортировка суппозиторной массы в фасовочную машину» (3 место, сумма рангов 18).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
С применением метода априорного ранжирования установлено, что на качество суппозиториев в первую очередь влияет режим работы аппаратуры: температура и режим работы смесителя, настройка дозирующего устройства и температура холодильника. На стадии «введение фармацевтической субстанции в основу» параметры процесса определяются ее физико-химическими свойствами (сумма рангов 8). На стадиях «гомогенизация», «транспортировка суппозиторной массы в фасовочную машину» и «затвердевание суппозиториев» необходимо выдерживать временные рамки, отведенные на стадию (первый и второй по важности фактор. Сумма рангов 13, 11 и 9 соответственно).
Определено, что квалификация персонала является одним из наименее значимых факторов, оказывающих влияние на качество суппозиториев, при полном соблюдении требований стандартных операционных процедур, технологических инструкций и других нормативных документов, регулирующих производство лекарственных средств.
SUMMARY
V. V. Kuhach, S. E. Rzheussky INFLUENCE OF TECHNOLOGICAL FACTORS ON QUALITY OF SUPPOSITORIES
The results of the evaluation and ranking of different technological factors on the degree of their influence on the quality of suppositories in their production method of outpouring are given out. Using a priori ranking method revealed that the quality of suppositories primarily affects equipment: blender operation, the temperature of the hopper and its cooler, a metering device settings. On the "homogenization", "suppository mass transportation in the filling machine" and "hardening of suppositories" stages the most
important factor is the time of the process flow. One of the least important factors in all stages of the production is "qualification of personnel".
Keywords: suppositories, silver nanopar-ticles, Poviargol, technological scheme, technological factors, rankings.
ЛИТЕРАТУРА
1. Разработка технологии производства мягкой лекарственной формы с кати-азином для коррекции нарушений сперматогенеза / Е. Л. Ивахненко [и др.] // Вестник ВГМУ - 2013. - №2. - С. 126-134.
2. ТКП 022-2012(02041). Порядок разработки и постановки лекарственных средств на производство.
3. ТКП 030-2013 (02040). Надлежащая производственная практика.
4. Ржеусский, С. Э. Разработка вагинальных суппозиториев с наночастицами серебра / С. Э. Ржеусский, В. В. Кугач // Вестник фармации. - 2015. - № 2 (68). - С. 40-45.
5. Ржеусский, С. Э. Изучение антимикробной активности повиаргола / С. Э. Ржеусский, А. Г. Довнар, В. В. Кугач // Вестник ВГМУ - 2015. - Т.14, № 6. - С. 120-126.
6. Ржеусский, С. Э. Количественное определение повиаргола в суппозиториях / С. Э. Ржеусский, В. В. Кугач, В. И. Фадеев // Вестник фармации. -2015. - № 3 (69). - С. 60- 65.
7. Галкин, А. Ф. Оценка и ранжирование неблагоприятных производственных факторов на нефтегазовом предприятии Севера / А. Ф. Галкин, Р. Г. Хусаинова // Фундаментальные исследования. - 2012. -№6-3. - С. 637-641.
8. Ржеусский, С. Э. Нанодиагности-ка фармацевтической субстанции высокодисперсного серебра / С. Э. Ржеусский, В. И. Фадеев // Вестник фармации. - 2013. -№ 1. - С. 32-36.
Адрес для корреспонденции:
210023, Республика Беларусь, г. Витебск, пр. Фрунзе, 27, УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра организации и экономики фармации с курсом ФПК и ПК, тел. раб.: 8 (0212) 60-14-08, Ржеусский С.Э.
Поступила 01.03.2016 г.
