CC BY
45
Влияние сульфасалазина на течение увеита у больных анкилозирующим спондилитом
Годзенко А.А.1, Бочкова А.Г.2, Румянцева О.А.3, Разумова И.Ю.4, Бадокин В.ВЛ Эрдес Ш.Ф.3
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва, Россия; 2Медицинский центр «Агат», Егорьевск, Россия; 3ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия; 4ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней», Москва, Россия 1125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1; 2140300 Московская обл., Егорьевск, ул. Рязанская, 50; 3115522 Москва, Каширское шоссе, 34А; 4119021 Москва, ул. Россолимо, 11
1Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2Agat Medical Center, Egoryesk, Moscow Region, Russia; 3V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; "Research Institute of Eye Diseases, Moscow Russia 12/1, Barrikadnaya St., Moscow 125993; 250, Ryazanskaya St., Egoryevsk, Moscow Region 140300; 334A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522; "11, Rossolimo St., Moscow 119021
Контакты: Алла Александровна Годзенко; [email protected]
Contact: Alla Godzenko; [email protected]
Поступила 28.10.15
Рецидивирующий увеит является серьезной проблемой для больных анкилозирующим спондилитом (АС). Ингибиторы фактора некроза опухоли а (ФНОа) значительно снижают частоту обострений увеита у больных АС, но не всегда доступны. В связи с этим целесообразно оценить влияние традиционных базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) на течение увеита при АС.
Цель — сопоставить частоту обострений увеита при АС на фоне комбинированной терапии сульфасалазином (СУЛЬФ) и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) в сравнении с монотерапией НПВП.
Материал и методы. Обследовано 111 пациентов с достоверным АС, имевших в течение болезни по крайней мере один эпизод увеита. Комбинированную терапию, включавшую СУЛЬФ 2 г/сут и НПВП, получали 49 человек в течение как минимум 1 года. У 6 из 49 пациентов на фоне этого лечения отмечалось часто рецидивирующее течение увеита — свыше трех эпизодов в год, у 43 — не более трех эпизодов в год. Остальные 62 пациента принимали только НПВП на протяжении всего периода наблюдения. У 9 из них средняя частота увеита составила свыше трех атак в год, у 53 — не более трех атак в год. Из 49 пациентов, получавших комбинированную терапию НПВП и СУЛЬФ, 23 человека до назначения СУЛЬФ не менее 1 года принимали только НПВП; у 10 из них в этот период отмечались частые рецидивы — более трех эпизодов увеита в год, у 13 — три эпизода и менее.
Результаты и обсуждение. Среднее число обострений увеита для всей группы на фоне монотерапии НПВП составило 2,06+2,04 в год, на фоне комбинированной терапии НПВП и СУЛЬФ — 1,41 + 1,83 в год (p=0,08). Среди пациентов с частотой атак увеита не более трех в год среднее число обострений на фоне комбинированной терапии было достоверно меньше, чем на монотерапии НПВП: 0,99+0,87 и 1,37+0,91 соответственно (р=0,04). Среди пациентов с часто рецидивирующим течением увеита (более трех атак в год) среднее число обострений в год достоверно не различалось на фоне монотерапии НПВП и комбинированной терапии: 5,7+2,5 и 5,5+2,7 соответственно (р=0,9). В подгруппе пациентов, получавших последовательно монотерапию НПВП и комбинированную терапию НПВП и СУЛЬФ, достоверное уменьшение частоты обострений увеита отмечено у 13 больных с исходной частотой атак три и менее в год: с 1,92+0,96 до 0,4+0,44 (р=0,00003). У 10 человек с часто рецидивирующим течением увеита (более трех эпизодов в год) снижение частоты обострений на фоне комбинированной терапии в сравнении с монотерапией было недостоверным: с 5,9+3,02 до 5,33+1,1 (р=0,6).
Вывод. Комбинированная терапия СУЛЬФ и НПВП существенно не влияет на частоту обострений увеита у больных АС с часто рецидивирующим течением увеита (свыше трех атак в год), но достоверно снижает частоту обострений среди пациентов с нетяжелым течением (не более трех атак в год). Ключевые слова: анкилозирующий спондилит; увеит; сульфасалазин.
Для ссылки: Годзенко АА, Бочкова АГ, Румянцева ОА и др. Влияние сульфасалазина на течение увеита у больных анкилозирующим спондилитом. Научно-практическая ревматология. 2016;54(Прил 1):33-37.
EFFECT OF SULFASALAZINE ON THE COURSE OF UVEITIS IN PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS Godzenko A.A.1, Bochkova A.G.2, Rumyantseva O.A.3, Razumova I.Yu.4, Badokin V.V.1, Erdes Sh.F.3
Relapsing uveitis is a serious problem for patients with ankylosing spondylitis (AS). Tumor necrosis factor-а inhibitors significantly reduce the frequency of uveitis attacks in AS patients, but they are not always available. In this connection, it is appropriate to evaluate the effect of traditional disease-modifying antirheumatic drugs on the course of uveitis in AS.
Objective: to compare the frequency of uveitis attacks in AS during combined therapy using sulfasalazine (SULF) and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) versus monotherapy with NSAIDs.
Subjects and methods. A total of 111 patients with significant AS who had at least one uveitis attack during the disease were examined. 49 subjects received combined therapy including SULF 2 grams daily and NSAIDs for at least 1 year. Six of the 49 patients were noted to have frequently relapsing uveitis (above 3 episodes yearly); 43 had no more than 3 ones per year. The remaining 62 patients took NSAIDs only throughout the follow-up period. Nine of them had an average of 3 uveitis attacks per year; 53 had no more than 3 ones per year. Out of the 49 patients receiving combined therapy with NSAIDs and SULF, 23 took NSAIDs only at least 1 year before SULF use; 10 of them were observed to have frequent relapses in that period and 13 had three or fewer episodes. Results and discussion. The entire group showed an average of 2.06+2.04 uveitis attacks per year during monotherapy with NSAIDs and 1.41 + 1.83 attacks yearly during combined therapy with NSAIDs and SULF (p = 0.08). Among the patients with less than 3 uveitis attacks per year, the mean number of episodes was significantly fewer during combined therapy than during NSAID monotherapy: 0.99+0.87 and 1.37+0.91, respectively (p = 0.04). Among those with frequently relapsing uveitis (more than 3 attacks per year), the mean number of episodes yearly was not significantly different during NSAID monotherapy and combined therapy: 5.7+2.5 and 5.5+2.7, respectively (p = 0.9). In a subgroup of patients receiving sequentially NSAID monotherapy and combined therapy with NSADs and SULF, 13 patients with three or fewer baseline attacks per year displayed a significant reduction in the frequency of episodes from
1.92+0.96 to 0.4+0.44 (p = 0.00003). During combined therapy versus monotherapy, 10 patients with frequently relapsing uveitis (over 3 episodes yearly) exhibited an insignificant reduction in the number of relapses from 5.9+3.02 to 5.33+1.1 (p = 0.6).
Conclusion. Combined therapy with SULF and NSAIDs does not substantially affect the frequency of uveitis episodes in AS patients with frequently relapsing uveitis (above 3 attacks per year), but significantly reduces the number of episodes among patients with its mild course (less than 3 attacks yearly).
Key words: ankylosing spondylitis; uveitis; sulfasalazine.
For reference: Godzenko AA, Bochkova AG, Rumyantseva OA, et al. Effect of sulfasalazine on the course of uveitis in patients with ankylosing spondylitis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(Suppl. 1):33-37. doi: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2016-1S-33-37
Рецидивирующий увеит является серьезной проблемой для больных анкилозирующим спондилитом (АС). Примерно у 25% больных АС увеит протекает с частыми рецидивами: более двух обострений в год и более десяти — на протяжении болезни, а у 1/3 больных развиваются осложнения, приводящие к снижению зрения, причем развитие осложнений коррелирует с частотой обострений увеита [1]. Поэтому предотвращение повторных эпизодов увеита является важной задачей в стратегии лечения АС.
Эффективным методом воздействия на увеит при АС является терапия ингибиторами фактора некроза опухоли а (ФНОа). Эти препараты не только существенно уменьшают боль в позвоночнике и суставах, но и достоверно снижают частоту обострений увеита [2—5]. Однако широкое применение ингибиторов ФНОа ограничено рядом факторов: высокой стоимостью лечения, необходимостью тщательной оценки состояния пациента для исключения латентно протекающих инфекций, главным образом, туберкулезной, и других заболеваний как перед началом, так и в процессе лечения. Это диктует необходимость поиска более доступных терапевтических опций для воздействия на увеит при АС, и, в первую очередь, оценки эффективности стандартных базисных противовоспалительных препаратов (БПВП).
В круг интересов ревматолога попадает прежде всего сульфасалазин (СУЛЬФ). Этот препарат традиционно чаще других БПВП используется у пациентов с АС. В соответствии с отечественными и зарубежными рекомендациями по лечению АС, СУЛЬФ отдается приоритет перед другими БПВП для лечения больных с вовлечением периферических суставов [6, 7]. Что касается оценки эффективности СУЛЬФ в отношении увеита, то таких работ мало. Немногочисленные данные свидетельствуют о способности этого препарата предотвращать рецидивы увеита. Однако оба исследования, на которые обычно ссылаются, проведены на небольших группах больных (10 и 22 пациента) с разными типами увеита; для сравнения использовались группы «без лечения» [8, 9]. Пациенты с АС, как правило, постоянно принимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые также воздействуют на увеит. В связи с этим представляется важным оценить реальный вклад СУЛЬФ в предотвращение обострений увеита у больных АС.
Цель исследования — сопоставить частоту обострений увеита при АС на фоне комбинированной терапии СУЛЬФ и НПВП в сравнении с монотерапией НПВП.
Материал и методы
В ретроспективное исследование включены 111 пациентов с АС, наблюдавшихся в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с 2008 по 2014 г. Все пациенты соответствовали модифицированным Нью-Йоркским критериям диагноза АС и имели в анамнезе по крайней мере один эпизод увеита [10]. Сведения об эпизодах увеита основывались на сообщениях пациентов и данных медицинской документации. Средний возраст больных составил 42,4+16,3 года. Средняя продолжительность АС — 18,9+13,5 года. HLA-B27 был выявлен у 107 (96,4%) больных. 49 человек получали комбинированную терапию, включавшую СУЛЬФ 2 г/сут и НПВП, не менее 1 года. Средняя продолжительность комбинированной терапии составила 3,9+2,3 года. У 6 из 49 пациентов на фоне этого лечения было часто рецидивирующее течение увеита — более трех эпизодов в год, у 43 — не более трех эпизодов в год (табл. 1).
Только НПВП на протяжении всего периода наблюдения принимали 62 пациента; средняя длительность лечения составила 7,2+6,4 года. У 9 из них средняя частота увеита составила более трех атак в год, у 53 — не более трех атак в год.
Из 49 пациентов, получавших комбинированную терапию НПВП и СУЛЬФ, 23 до назначения последнего >1 года принимали только НПВП; у 10 из них в этот период было течение с частыми рецидивами — более трех эпизодов увеита в год, у 13 — не более трех.
Для оценки эффективности лечения сравнивалась частота обострений увеита на фоне применения комбинированной терапии СУЛЬФ и НПВП и монотерапии НПВП. Частота обострений определялась как среднее число атак увеита в год путем деления общего количества обострений в период лечения на продолжительность лечения в годах для каждого пациента, затем рассчитывалось среднее значение для всей группы больных. Статистическая обработка данных (определение средних величин и стандартного отклонения, достоверности различий) производилась при помощи компьютерных программ Microsoft Office Excel 2007 и Statistica 6.0 (StatSoft, США).
Таблица 1 Частота обострений увеита на фоне комбинированного лечения СУЛЬФ+НПВП и монотерапии НПВП
Число атак Монотерапия Комбинированная терапия Пациенты из группы комбинированной терапии, у которых до назначения
увеита в год НПВП (п=62) НПВП и СУЛЬФ (п=49) СУЛЬФ не менее года проводилась монотерапия НПВП (п=23 из 49)
>3, п 9 6 10
<3, п 53 43 13
Результаты
Среднее число обострений увеита для всей группы на фоне монотерапии НПВП составило 2,06+2,04 в год, на фоне комбинированной терапии НПВП и СУЛЬФ — 1,41+1,83 в год, однако различия были недостоверны (Р=0,08).
Среди пациентов с частотой атак увеита не более трех в год среднее число обострений на фоне комбинированной терапии было достоверно меньше, чем на фоне монотерапии НПВП: 0,99+0,87 и 1,37+0,91 соответственно (р=0,04).
Среди пациентов с часто рецидивирующим течением увеита (более трех атак в год) среднее число обострений в год достоверно не различалось на фоне монотерапии НПВП и комбинированной терапии: 5,7+2,5 и 5,5+2,7 соответственно (р=0,9).
В подгруппе пациентов, получавших последовательно монотерапию НПВП и комбинированную терапию НПВП и СУЛЬФ, достоверное уменьшение частоты обострений увеита отмечено у 13 больных с исходной частотой атак не более трех в год: с 1,92+0,96 до 0,4+0,44 (р=0,00003). У 10 человек с часто рецидивирующим течением увеита (более трех эпизодов в год) снижение частоты обострений на фоне комбинированной терапии в сравнении с монотерапией было недостоверным: с 5,9+3,02 до 5,33+1,1 (р=0,6).
Данные по сравнительной частоте обострений увеита на фоне комбинированной терапии НПВП и СС и монотерапии НПВП представлены в табл. 2 и на рис. 1, 2.
Обсуждение
СУЛЬФ широко используется для лечения воспалительных ревматических заболеваний с 80-х годов XX в.
Он неплохо себя зарекомендовал при ревматоидном артрите (РА), а в последующем нашел применение в терапии АС и других спондилоартритов (СпА). Поскольку в основе одного из механизмов противовоспалительного эффекта СУЛЬФ лежит опосредованное воздействие на ФНОа путем индукции апоптоза макрофагов, уместно было ожидать благоприятных результатов при назначении СУЛЬФ больным АС. Тем не менее данные исследований и клиническая практика не всегда оправдывали оптимистичные ожидания. Эффективность СУЛЬФ при АС оценивалась в нескольких плацебоконтролируемых исследованиях [11—16]. СУЛЬФ достоверно уменьшал выраженность утренней скованности, снижал острофазовые показатели, но не влиял на боль в спине, функцию позвоночника и прогрессирование спондилита, причем препарат был более эффективен у пациентов с небольшой длительностью заболевания и вовлечением периферических суставов.
Вследствие слабой эффективности при аксиальном варианте АС и в связи с селективным воздействием только у ограниченной части больных с периферическим артритом в настоящее время СУЛЬФ во всем мире не используется широко для лечения АС, в особенности после внедрения в практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые достоверно превосходят СУЛЬФ по эффективности в отношении поражения и осевого скелета и периферических суставов [16]. Так, в США доля пациентов с АС, получающих СУЛЬФ, в 2004 г. составляла 14%, в 2010 г. - 3% [17, 18]. В Европе частота применения СУЛЬФ при АС также низкая — 10-12% [19, 20].
В России, напротив, достаточно большая часть больных АС получают СУЛЬФ, причем не всегда обосно-
Таблица 2 Частота обострений увеита у больных АС на фоне комбинированной терапии НПВП и СУЛЬФ и монотерапии НПВП, М±б
Число атак увеита в год
НПВП
НПВП+СУЛЬФ
Пациенты из группы комбинированной терапии, у которых до назначения СУЛЬФ проводилась монотерапия НПВП
п 62 49 23/49
Всего 2,06±2,04 1,41±1,83
п 9/62 6/49 10/23
Более трех атак в год 5,7±2,5 5,5±2,7 5,9±3,02 5,33±1,1
п 53/62 43/49 13/23
Не более трех атак в год 1,37 ±0,91 0,99 ±0,87* 1,92±0,96 0,4±0,44**
Примечание. * - р<0,05; ** - р<0,01.
Все пациенты (n=111)
□ НПВП (n=49)
р=0,9
р=0,08 р=0,04
_ ■ _ ■
>3 атак в год <3 атак в год (6/49 и 9/62) (43/49 и 53/62)
□ НПВП + СУЛЬФ (n=62)
Рис. 1. Средняя частота атак увеита на фоне монотерапии НПВП в сравнении с комбинированной терапией НПВП и СУЛЬФ
р=0,6
р=0,00003
>3 атак в год (n=10) <3 атак в год (n=13)
Q НПВП Q НПВП + СУЛЬФ
Рис. 2. Снижение частоты атак увеита после переключения с монотерапии НПВП на комбинированную терапию НПВП и СУЛЬФ (n=23)
ванно. Так, по данным, полученным из 24 регионов России, из 330 больных АС 57% когда-либо принимали СУЛЬФ [21]. Из них только 1/4 отмечали положительный эффект этого препарата. В этой же работе отмечено, что увеит был у 72 человек, из них СУЛЬФ получали 22 (32%). Однако влияние СУЛЬФ на течение увеита в этой работе не исследовалось.
Что касается активности препарата в отношении увеита при АС, то доказательная база минимальна. Имеются данные одного рандомизированного исследования, выполненного в 2000 г. на 22 пациентах с АС [8]. В исследование продолжительностью 3 года были включены 22 больных, имевших не менее двух атак увеита за последний год. Из них 10 пациентам был назначен СУЛЬФ в дозе 3 г на 6 мес и 2 г на оставшийся период исследования; 12 пациентам лечение не назначалось. К концу 1-го года исследования частота обострений увеита у больных, получавших СУЛЬФ, была достоверно ниже, чем в группе сравнения, и эти различия сохранялись до конца наблюдения, что позволило сделать вывод об эффективном воздействии СУЛЬФ на частоту атак увеита при АС. Данное проспективное исследование было проведено с соблюдением рандомизации и строгого режима дозирования препарата. При этом оценивался эффект изолированного приема СУЛЬФ без НПВП. Однако результаты получены на небольшом количестве больных. В нашем исследовании ретроспективно проанализированы данные, основанные на рутинной клинической практике. Впервые на достаточно большой группе больных предпринята попытка оценить целесообразность использования СУЛЬФ в составе комплексной терапии у больных АС с рецидивирующим увеитом.
Полученные результаты в целом согласуются с устоявшимися на сегодняшний день представлениями о СУЛЬФ как о препарате с умеренно выраженным противовоспалительным эффектом: достоверное уменьшение частоты обострений увеита отмечено только среди больных с нечасто рецидивирующим течением (не более трех атак в год). При более агрессивном течении увеита (более трех обострений в год) достоверного снижения
ЛИТЕРАТУРА
1. Годзенко АА, Бочкова АГ, Румянцева ОА и др. Течение и исходы увеита у больных анкилозирующим спондилитом. Научно-практическая ревматология. 2014;52(5):520-6 [Godzenko AA, Bochkova AG, Rumyantseva OA, et al. Progression and outcomes of uveitis in patients with ankylosing spondylitis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(5):520-5 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014520-525
2. Rudwaleit M, Rodevand E, Holck P. Adalimumab effectively reduces the rate of anterior uveitis flares in patients with active ankylosing spondylitis: results of a prospective open-label study. Ann Rheum Dis. 2009;68(5):696-701. doi: 10.1136/ard.2008.092585
3. Coates L, McGonagle D, Bennett A. Uveitis and tumour necrosis factor blockade in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2008;67:729-30. doi: 10.1136/ard.2007.077370
4. Guignard S, Gossec L, Salliot C. Efficacy of tumour necrosis factor blockers in reducing uveitis flares in patients with spondylarthropathy: a retrospective study. Ann Rheum Dis. 2006;65:1631-4. doi: 10.1136/ard.2006.052092
частоты обострений не произошло. При этом следует отметить, что доза СУЛЬФ у всех пациентов в нашем исследовании составляла 2 г/сут, как принято в обычной клинической практике. Возможно, назначение препарата по 2,5—3 г/сут может обеспечить более значимый эффект.
Основываясь на полученных нами результатах и данных литературы, можно рассматривать СУЛЬФ как уместный компонент комплексной терапии больных АС не только с периферическим артритом, но и с рецидивирующим увеитом. При этом в случаях тяжелого, часто рецидивирующего течения увеита показано назначение более активной терапии — ингибиторов ФНОа, которые, как было продемонстрировано в нашей предыдущей работе [5], достоверно превосходят традиционную терапию по эффективности в отношении увеита.
Выводы
Комбинированная терапия СУЛЬФ и НПВП существенно не влияет на частоту обострений увеита у больных АС с часто рецидивирующим течением увеита (более трех атак в год), но достоверно снижает частоту обострений среди пациентов с нетяжелым течением (не более трех атак в год).
Прозрачность исследования
Исследование проводилось в рамках выполнения научной темы № 337, утвержденной ученым советом ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой.
Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.
Предварительные результаты исследования были опубликованы в виде тезисов на Европейском конгрессе ревматологов (10—13 июня 2015г., Рим).
5. Годзенко АА, Бочкова АГ, Румянцева ОА и др. Влияние терапии ингибиторами фактора некроза опухоли а на частоту обострений увеита у больных анкилозирующим спондилитом. Научно-практическая ревматология. 2014;52(1):27-30 [Godzenko AA, Bochkova AG, Rumyantseva OA, et al. Impact of the therapy with tumor necrosis factor а inhibitors on the frequency of uveitis exacerbations in patients with ankylosing spondylitis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(1):27-30 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-27-30
6. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология: Клинические рекомендации. 2-е изд. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010. C. 271-89 [Nasonov EL, editor. Revmatologiya: Klinicheskie rekomendatsii. [Rheumatology: Clinical guidelines]. 2nd ed. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. P. 271-89].
7. Braun J, van den Berg R, Baraliakos X, et al. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2011 Jun;70(6):896-904. doi: 10.1136/ard.2011.151027
8. Benitez-Del-Castillo JM, Garcia-Sanchez J, Iradier T, Banares A. Sulfasalazine in the prevention of anterior uveitis associated with
ankylosing spondylitis. Eye (Lond). 2000 Jun;14(Pt 3A):340-3. doi: 10.1038/eye.2000.84
9. Munoz-Fernandez S, Hidalgo V, Fernandez-Melon J. Sulfasalazine reduces the number of flares of acute anterior uveitis over a one-year period. J Rheumatol. 2003;(6):1277.
10. Van der Linden S, Valkenburg H, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a proposal to modification of the New York criteria. Arthritis Rheum. 1984;27:361-8. doi: 10.1002/art.1780270401
11. Clegg DO, Reda DJ, Abdellatif M. Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral manifestations of the seronegative spondyloarthropathies: a Department of Veterans Affairs cooperative study. Arthritis Rheum. 1999;42:2325-9. doi: 10.1002/1529-0131(199911)42:11<2325::AID-ANR10>3.0.C0;2-C
12. Chen J, Liu C. Sulfasalazine for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD004800.
13. Nissila M, Lehtinen K, Leirisalo-Repo M, et al. Sulfasalazine in the treatment of ankylosing spondylitis: a twenty-six-week, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum. 1988;31:1111-6. doi: 10.1002/art.1780310905
14. Schmidt WA, Wierth S, Milleck D, et al. Sulfasalazine in ankylosing spondylitis: a prospective, randomized, double-blind placebo-controlled study and comparison with other controlled studies. ZRheumatol. 2002;61(2):159-67. doi: 10.1007/s003930200024
15. Chen J, Liu C. Is sulfasalazine effective in ankylosing spondyli-tis?A systematic review of randomized controlled trials.
J Rheumatol. 2006;33(4):722-31.
16. Braun J, van der Horst-Bruinsma IE, Huang F, et al. Clinical efficacy and safety of etanercept versus sulfasalazine in patients with ankylosing spondylitis: a randomized, double-blind trial. Arthritis Rheum. 2011;63:1543-51. doi: 10.1002/art.30223
17. Ward MM, Kuzis S. Treatments used by patients with ankylosing spondylitis: comparison with the treatment preferences of rheuma-tologists. J Clin Rheumatol. 1999;(5):1-8. doi: 10.1097/00124743199902000-00001
18. Ward MM. Sulfasalazine for the treatment of ankylosing spondyli-tis: Relic or niche medication? Arthritis Rheum. 2011;63(6):1472-4. doi: 10.1002/art.30225
19. Van der Heijde D, Landewe R, van der Linden S. How should treatment effect on spinal radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis be measured? Arthritis Rheum. 2005;52:1979-85. doi: 10.1002/art.21133
20. Collantes E, Zarco1 P, Munoz E, et al. Disease pattern of spondyloarthropathies in Spain: description of the first national registry (REGISPONSER) - extended report. Rheumatology. 2007;46:1309-15. doi: 10.1093/rheumatology/kem084
21. Эрдес ШФ, Волнухин ЕВ, Галушко ЕА идр. Лечение больных анкилозирующим спондилитом в реальной практике врача-ревматолога в России. Научно-практическая ревматология. 2013;51(1):15-20 [Erdes SF, Volnuhin EV, Galushko EA, et al. Treatment in patients with ankylosing spondylitis in the real clinical practice of a rheumatologist in Russia. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(1):15-20. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2013-1195
