CC BY
23
УДК 616.248-08:612.225
ВЛИЯНИЕ СТАНДАРТНОЙ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ НА ДИНАМИКУ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С ХОЛОДОВОЙ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬЮ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
Н.М. Смирнова1, Ю.М.Перельман1, А.Г.Приходько1, Е.А.Бородин2, И.З.Баткин3
' ФГБУДальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22 2ГБОУ ВПО Амурская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ, 675000,
г. Благовещенск, ул. Горького, 95 Хабаровский филиал ФГБУ Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания Сибирского отдечения РАМН-НИИ охраны материнства и детства, 680022, г. Хабаровск, ул. Воронежская, 49
РЕЗЮМЕ
Проведено обследование 66 больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей и 15 практически здоровых добровольцев. Изучена динамика показателей ок-сидативного стресса в конденсате выдыхаемого воздуха до и после пробы с холодным воздухом, а также после двухнедельного курса стандартной базисной терапии. Установлено, что у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей концентр анния Н202 и диеновых коньюгатов в конденсате выдыхаемого воздуха значительно выше, чем в группе контроля. После пробы с холодным воздухом отмечалось увеличение концентрации Н202, диеновых коньюгатов, кето-диенов и сопряженных триенов в конденсате выдыхаемого воздуха. После курса стандартной базисной терапии выявлено значительное снижение базового Н202, при этом сохранялась высокая реактивность бронхов к холодному воздуху и прирост показателей оксидативного стресса после пробы изокапнической гипервентиляции холодным воздухом.
Ключевые слова: бронхиальная астма, оксидатив-ный стресс, холодовая гиперреактивность дыхатечь-ных путей; конденсат выдыхаемого воздуха; базисная терапия.
SUMMARY
THE INFLUENCE OF STANDARD BASE THERAPY ON THE DYNAMICS OF OXIDATIVE STRESS INDICATORS IN PATIENTS WITH BRONCHIAL ASTHMA AND COLD AIRWAY HYPERRESPONSIVENESS
N.M.Smirnova1, Yu.M.Perel'man1, A.G.Prikhod'ko1, E.A.Borodin2,I.Z.Batkin3
'Far Eastern Scientific Center of Physiology> and Pathology> of Respiration of Siberian Branch RAMS, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000,
Russian Federation 2Amur State Medical Academy, 95 Gor’kogo Str, Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation Khabarovsk Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration of Siberian Branch RAMS - Research Institute of Maternity and Childhood Protection, 49 Voronezhskaya Str, Khabarovsk, 680022, Russian Federation
66 patients with bronchial asthma and cold airway hyperresponsiveness and 15 healthy people were examined. The dynamics of oxidative stress indicators in the exhaled breath condensate before and after the test with cold air and also after two-week standard base therapy was studied. It was established that patients with bronchial asthma with cold airway hyperresponsiveness had a much higher concentration of H202 and diene conjugates in exhaled breath condensate than in the control group. After the test with cold air they had an increase of H202, of diene conjugates, of ketodienes and of conjugated triens in exhaled breath condensate. After standard base therapy there was a significant drop of base H202, and there was high bronchi responsiveness to cold air and the growth of oxidative stress indicators after the test of isocapnic hyperventilation with cold air.
Key words: bronchial asthma, oxidative stress, cold airway hyperresponsiveness, exhaled breath condensate, base therapy.
Бронхиальная астма (БА) - широко распространенное заболевание, характеризующееся наличием хронического персистирующего воспаления дыхательных путей. Облигатным признаком БА является наличие бронхиальной гиперреактивности, одного из важнейших патофизиологических компонентов, определяющих нестабильность дыхательных путей. В современном представлении феномен холодовой гиперреактивности дыхательных путей (ХГДП) довольно часто (до 70% случаев) регистрируется у больных астмой, включая и легкие формы заболевания. Синдром холодового бронхоспазма имеет сложный патогенетический механизм формирования и развития бронхиальной обструкции под влиянием эндо- и экзогенных факторов [1, 2]. Одним из механизмов бронхиальной гиперреактивности является повреждение эпителия бронхов, в том числе активными формами кислорода, которые образуются в процессе хронического воспаления, аллергических реакций, что облегчает доступ гистамина, ацетилхолина и других биологически активных веществ к нервным рецепторам бронхов и гладких мышц.
Эффективность фармакотерапии астмы в клинической практике рассматривается с позиций значимых изменений симптомов заболевания во взаимосвязи с показателями бронхиальной гиперреактивности. Однако симптомы не всегда точно могут отражать при-
роду и степень воспалительного процесса, а связь между значениями функциональных тестов и маркерами может быть слабо выраженной [4]. Бронхиальная гиперреактивность и клинические проявления болезни на фоне проводимого лечения не всегда совпадают по времени [3, 5]. Поэтому в последнее время уделяется большое внимание определению маркеров воспаления в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ). В настоящее время недостаточно сведений о том, насколько совпадают изменения выраженности клинических симптомов БА в процессе лечебного периода с уровнем бронхиальной гиперреактивности и содержанием показателей оксидативного стресса в КВВ.
Цель настоящего исследования состояла в оценке содержания продуктов перекисного окисления липидов и факторов антиоксидантной защиты в КВВ и сыворотке крови у больных БА при поступлении в стационар и после курса стандартной базисной терапии, а также выявление их взаимосвязи с клиническими и функциональными показателями заболевания.
Материалы и методы исследования
Было обследовано 123 человека, из них 15 практически здоровых добровольцев и 108 больных БА, в том числе 84 (79%) пациента с неконтролируемой и 19 (16%) - с частично контролируемой астмой. Группу 1 составили 66 больных с наличием ХГДП (средний возраст обследуемых составил 36,1±2,1 лет, рост -169,8±1,02 см, вес -76,9±1,8 кг), группу 2 составили 42 пациента без признаков ХГДП (средний возраст обследуемых 35,2±2,4 лет, рост - 168,2±1,3 см, вес -78,0±2,2 кг). Контрольную группу составили 15 практически здоровых добровольцев (средний возраст 32,4±2,9 лет, рост 168,91±2,0 см, вес 69,0±3,9 кг). Различий между группами по антропометрическим данным не выявлено.
Клинико-функциональное обследование пациентов, проводившееся исходно и по окончании 2-недельного курса терапии, предусматривало мониторирование клинических симптомов, оценку функции внешнего дыхания по данным спирографи-ческого исследования на аппарате «Флоускрин» (Erich Jaeger, Германия), выполнение бронхопровокационного теста методом изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (ИГХВ), сбор КВВ с определением показателей оксидативного стресса до и после пробы ИГХВ.
Сбор КВВ проводили с помощью аппарата
Сравнительная характеристика показате
«ECoScreen II» (Erich Jaeger, Германия), снабженного клапанной системой, которая позволяет осуществлять вдох из окружающей атмосферы, а выдох - в устройство с конденсатором паров выдыхаемого воздуха. Вещества охлаждаются приблизительно до -15°С. В день исследования исключались курение, прием лекарственных препаратов, а именно: симпатомиметиков, бло-каторов М-холинорецепторов, комбинированных препаратов, нитратов, ингаляционных глюкокортикостероидов. Сбор КВВ проводился в положении сидя, в утренние часы, после двукратного ополаскивания ротовой полости водой, в течение 20 минут при спокойном дыхании обследуемого, до и после трехминутной ИГХВ. Забор венозной крови производился также до и после ИГХВ в сухую чистую пробирку в количестве 5 мл.
Содержание пероксида водорода (Н202) в КВВ определяли электрохимическим методом с помощью биоанализатора «БИО 3» (Практик НЦ, Зеленоград, Россия). В качестве сенсора использовали электроды на основе берлинской лазури. Диеновые конъюгаты, кетодиены и сопряженные триены в КВВ определяли спектрально в хлороформной фазе липидного экстракта.
Все пациенты в течении двух недель получали в качестве базисной терапии бекламетазона дипропионат («Беклазон Эко ' ». Norton Healthcare, Великобритания) в дозе 500-1000 мкг/сут. Симптоматическая терапия осуществлялась комбинированным бронходилатато-ром короткого действия ипратропия бромид+феноте-рол («Беродуал Н ' ». Boehringer Ingelheim, Германия) по требованию.
Статистический анализ полученных данных выполнялся с помощью стандартных методов вариационной статистики. Уровень значимости различий определялся посредством парного и непарного критериев Стьюдента. Значимость результатов корреляционного анализа определяли по критерию Фишера.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ параметров вентиляционной функции легких продемонстрировал статистически значимые различия показателей в исследуемых группах (табл. 1). Больные БА имели более низкие значения параметров бронхиальной проходимости в сравнении с группой здоровых, при этом у пациентов с ХГДП показатели вентиляционной функции легких были снижены в сравнении с больными без признаков ХГДП.
Таблица 1
й вентиляционной функции легких (М±т)
Показатели 1 группа 2 группа Здоровые Р
ОФВ|. % долж. 90,36±1,95** 99,85±2,02 103,66±4,33 р<0,01
ФЖЕЛ, % долж. 90,36±1,95** 108,71±2,11 103,08±3,59 р>0,05
МОС25, % долж. 58,90±3,57*** 77,47±3,64* 102,90±9,92 р<0,001
МОС50, % долж. 61,26±2,72*** 77,47±3,37* 101,53±9,12 р<0,001
МОС75, % долж. 54,95±2,83*** 67,21±3,01* 99,161±1,76 р<0,01
ПОС, % долж. 97,57±2,33 105,21±3,79 103,52±6,58 р>0,05
ИТ, % 86,42±1,31*** 93,41±1,20** 102,93±3,17 р<0,001
Примечание: р - уровень значимости различий между группами больных;* - уровень значимости различий в сравнении с группой здоровых (* - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001).
20
При проведении Холодовой бронхопровокационной пробы среднее падение ОФВ, в 1 группе составило 14,03±1,33%, во 2 группе только 2,98±0,58% (р<0,001).
При исследовании показателей оксидативного стресса установлено, что базовый уровень Н1О1, диеновых конъюгатов и кетодиенов в КВВ в 1 и 2 группах не имел существенных различий. Однако при проведении сравнительного анализа в трех группах, установлено, что концентрации Н,Оо и диеновых конъюгатов в КВВ у больных БА превышали аналогичные показатели в группе здоровых, причем в достоверно большей степени у больных 1 группы (табл. 2).
Таблица 2
Сравнительная характеристика показателей оксидативного стресса в конденсате выдыхаемого воздуха (М±т)
Показатели 1 группа 2 группа Здоровые
н2о2, нмоль/мл 1,03±0,05** 0,94±0,06 0,75±0,09
Диеновые конъюгаты, Е,33/мл 0,47±0,01** 0,48±0,02* 0,41±0,02
Кетодиены и сопряженные триены, Е278/мл 0,09±0,009 0,1±0,009 0,08±0,007
Примечание: * - уровень значимости различий в сравнении с группой здоровых лиц (* - р<0,05, ** -Р<0,01).
После пробы ИГХВ у пациентов повторно проводился забор КВВ и венозной крови. После Холодовой бронхопровокации уровень Н,Оо в КВВ в 1 группе вырос на 30,4±6,2%, во 2 группе прирост составил лишь 5,8±3,8% (р<0,01). Среднее его значение увеличилось в 1 группе с 1,03±0,05 до 1,29±0,06 нмоль/мл (р<0,001), во 2 группе - практически не изменилось (0,94±0,06 и 0,99±0,07 нмоль/мл, р<0,05). Содержание диеновых конъюгатов и кетодиенов в КВВ также возрастало после пробы ИГХВ в группе больных БА с ХГДП. Прирост диеновых конъюгатов составил 15,2±2,8%, а его значение увеличилось с 0,47±0,01 до 0,53±0,02 Е233/мл (р<0,001), прирост кетодиенов составил 16,2±4,7%, абсолютное их значение выросло с
0,09±0,009 до 0,11±0,009 Е278/мл (р<0,05).
После двухнедельного курса стандартной базисной терапии у больных БА с ХГДП статистически значимо увеличились ОФВ, и ПОС. В группе больных без признаков ХГДП отмечалась тенденция к увеличению ОФВ, и статистически значимый прирост ПОС (табл. 3).
У пациентов с ХГДП реакция к холодному воздуху сохранялась, изменение ДОФВ, составило всего 1,25%, свидетельствуя о сохраняющейся высокой реактивности дыхательных путей у пациентов 1 группы, несмотря на проводимое лечение.
На фоне стандартной базисной терапии нами были отмечены значительные изменения показателей оксидативного стресса у пациентов с ХГДП. После проведенного лечения у пациентов с ХГДП наблюдалось статистически значимое снижение базового уровня Н202 с 1,03±0,05 до 0,88±0,04 нмоль/мл (р<0,01).
Таблица 3
Динамика показателей функции внешнего дыхания у больных БА с ХГДП до и после проведенного
курса лечения (М±т)
Показатели, % 1 группа 2 группа
До лечения После лечения До лечения После лечения
ОФВ,. % долж. 90,66±2,1 95,02±1,86* 99,5±2,21 101,39±2,28
ФЖЕЛ, % долж. 105,68±1,92 107,6±1,72 108,71±2,11 109,81±2,38
МОС25, % долж. 60,29±3,81 61,87±3,04 77,22±4,28 76,16±3,63
МОС50, % долж. 61,09±2,93 62,93±2,75 76,49±3,76 76,03±4,06
МОС75, % долж. 54,55±3,04 54,35±2,65 66,56±3,29 63,58±3,24
ПОС, % долж. 97,74±2,51 101,93±2,64* 106,07±4,2 113,03±3,47**
ИТ, % 85,9±1,41 85,34±1,4 93,05±1,35 91,55±1,2
ДОФВ|.хв. % -14,03±1,33 -12,78±1,9 -4,10±2,20 -6,40±3,60
Примечание: * - статистическая значимость различий в группах до и после лечения (*- р<0,05, ** - р<0,01); ДОФВ|.хв - динамика ОФВ, после пробы с холодным воздухом.
При этом содержание диеновых конъюгатов достоверно не изменялось как в 1 группе (с 0,47±0,01 до
0,45±0,02 Е233/мл, р>0,05), так и во 2 группе (с
0,48±0,02 до 0,46±0,02 Е233/мл, р>0,05). На фоне тера-
пии у пациентов 1 группы отмечалось снижение концентрации Н,От (с 1,29±0,06 до 1,05±0,09 нмоль/мл, соответственно; р<0,05) и диеновых конъюгатов после пробы ИГХВ (с 0,53±0,02 до 0,50±0,02 Е,33/мл, соот-
ветственно; р<0,05). При этом динамики снижения прироста данных показателей после Холодовой бронхопровокации у больных с ХГДП не наблюдалось. Прирост Н1О1 до лечения составил 30,4±6,2%, после лечения - 27,25±11,4% (р<0,05); прирост диеновых конъюгатов до лечения составил 15,2±2,8%, после -12,8±1,7% (р<0,05).
Суммируя полученные данные, можно отметить, что после проведенного курса стандартной базисной терапии адекватными дозами ИГКС нами зафиксирована положительная динамика функциональных показателей легких, значимое снижение концентрации показателей оксидативного стресса в КВВ. Сохраняющаяся высокая степень Холодовой реактивности бронхов отображается значимым приростом Н,Оо и показателей ПОЛ в КВВ после пробы ИГХВ, несмотря на проводимую терапию.
Выводы
1. Холодовое воздействие влияет на активность процессов перекисного окисления липидов, увеличивая концентрацию Н202 и диеновых конъюгатов в КВВ. Оксидативный стресс можно рассматривать как одну из важных составляющих механизма формирования ХГДП.
2. Двухнедельная базисная терапия бекламетазона дипропионатом оказывает влияние на активность процессов перекисного окисления липидов, уменьшая концентрацию Н1О1 и диеновых конъюгатов в КВВ у больных БА с ХГДП.
3. Сохраняющаяся высокая реактивность бронхов к холодовому воздействию сопровождается значимым приростом в КВВ содержания Н,Оо и диеновых конъюгатов после пробы ИГХВ, несмотря на проводимое лечение.
Работа выполнена при поддержке РФФИ (грант №12-04-91162).
ЛИТЕРАТУРА
1. Фармакотерапевтическая эффективность дости-
жения контроля бронхиальной астмы у больных с Холодовой бронхиальной гиперреактивностью в контрастные сезоны года / В.П.Колосов [и др.] // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2010. Вып.37. С.25-27.
2. Пирогов А.Б., Семиреч Ю.О. Достижение контроля над бронхиальной астмой у больных с холодовой гиперреактивностью бронхов // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2009. Вып.33. С.27-29.
3. Optimal asthma control, starting with high doses inhaled budesonide / H.K.Reddel [et al.] // Eur. Respir. J. 2000. Vol.16, №2. P.226-235.
4. Exhaled nitric oxide and biomarkers in exhaled breath condensate indicate the presence, severity and control of child hood asthma / C.M.Robroeks [et al.] // Clin. Exp. Allergy. 2007. Vol.37, №9. P.1303-1311.
5. Airway inflammation, basement membrane thickening and bronchial hyperresponsiveness in asthma /
C.Ward [et al.] // Thorax. 2002. Vol.57, №4. P.309-316.
REFERENCES
1. Kolosov V.P., Pirogov A.B., Semirech Yu.O., Ushakova E.V., Perel'man Yu.M. Bulleten'fiziologii i patologii dyhaniyd 2010; 37:25-27.
2. Pirogov A.B., Semirech Yu.O. Bulleten' fiziologii i patologii dyhaniyd 2009; 33:27-29.
3. Reddel H.K., Jenkins C.R, Marks G.B, Ware S.I, Xuan W., Salome C.M, Badcock C.A, Woolcock A.J. Optimal asthma control, starting with high doses of inhaled budesonide. Em: Respir J. 2000; 16(2):226-235.
4. Robroeks C.M., van de Kant K.D., Jobsis Q., Hendriks H.J., van Gent R., Wouters E.F., Damoiseaux JG, Bast A., Wodzig W.K., Dompeling E. Exhaled nitric oxide and biomarkers in exhaled breath condensate indicate the presence, severity and control of childhood asthma Clin. Exp. Allergy’ 2007; 37(9): 1303-1311.
5. Ward C., Pais М., Bish R., Reid D., Feltis B., Johns
D., Walters E H. Airway inflammation, basement membrane thickening and bronchial hyperresponsiveness in asthma. Thorax 2002; 57(4):309-316.
Поступила 02.12.2011
Контактная информация
Нечли Михайловна Смирнова, асп. лаборатории функциональных методов исследования дыхательной системы,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.
E-mail: cfpd@ amur.ru Correspondence should be addressed to Nelli M. Smirnova,
Post-graduate student of Laboratoiy of Functional Research of Respiratoiy System, Far Eastern Scientific Center of Physiology> and Pathology> of Respiration SB RAMS, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
E-mail: cfpd@ amur.ru
