CC BY
14
УДК 616.12-008.46-008.331.1+616.379-008.64(021)
ВЛИЯНИЕ СПИРАПРИЛА И ЕГО КОМБИНАЦИИ С КАРВЕДИЛОЛОМ НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ СЕРДЦА ПРИ ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ II ТИПА В СОЧЕТАНИИ С ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ
ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
Н. А. Яркова
Введение
Проблема хронической сердечной недостаточности (ХСН) в настоящее время остается одной из важнейших для здравоохранения многих стран мира. Несмотря на значительные успехи, достигнутые за последние десятилетия в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность ХСН в общей популяции, тем не менее, не снижается и, по данным различных исследователей, колеблется от 1,5—2,0 до 6-10% [3].
В последнее время среди исследователей все большее внимание стало уделяться диа-столической сердечной недостаточности. Интерес к данной проблеме связан с увеличивающимся числом больных, у которых симптомы декомпенсации развиваются на фоне сохранной контрактильной функции левого желудочка (ЛЖ). Согласно эпидемиологическим исследованиям, она остается нормальной у 30—40% больных с документированной или предполагаемой сердечной недостаточностью. По данным Euro Heart Sumy HF Study (2001), число таких пациентов приближается к 30%. Анализ российского исследования ЭПОХА-О-ХСН (2003) показал, что среди всех больных сердечной недостаточностью, верифицированной по Фремин-
гемским критериям, 56,8% пациентов имели фракцию выброса более 50%, а 85,6% — более 45°% [3, 9].
Достаточно высокая распространенность диастолической ХСН диктует необходимость ранней диагностики диастолических нарушений и своевременного начала эффективной терапии. Однако лечение диастолической сердечной недостаточности окончательно не разработано и в настоящее время активно дискутируется [2—4].
С позиции современной нейрогумораль-ной модели патогенеза ХСН можно предположить, что патология диастолы в значительной мере определяется активацией симпато-адреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) систем. В то же время гиперактивация САС и РААС рассматривается как патогенетическое звено развития и эссенциальной артериальной гипер-тензии (АГ), и сахарного диабета (СД) II типа. Отсюда логично предположить целесообразность терапии диастолической сердечной недостаточности при сочетании указанных заболеваний с использованием медикаментозных средств, включающих иАПФ и а-, р-адреноблокатор с вазодилатирующими свойствами [2, 4—8, 11, 12].
Цель настоящего исследования — оценить влияние спираприла и его комбинации
с карведилолом на структурно-функциональные показатели сердца при диастолической сердечной недостаточности у больных СД II типа в сочетании с эссенциальной АГ.
Материалы и методы
В исследование были включены 86 пациентов (20 мужчин и 66 женщин) с СД II типа в сочетании с эссенциальной АГ, находившиеся на стационарном лечении в ней-роэндокринологическом отделении Нижегородской областной клинической больницы им. Н. А. Семашко. Возраст больных колебался от 40 до 68 лет (средний возраст 52 [48, 57, 5] года). По данным анамнеза, средняя длительность АГ составила 15 [8, 20] лет, длительность СД II типа — 2 [0,2, 4,0] года. Критерием включения больных в исследование явилось наличие диастолической ХСН, диагностированной согласно рекомендациям Рабочей группы Европейского общества кардиологов (2002).
Диагноз СД II типа и степень компенсации углеводного обмена устанавливались согласно Национальными стандартами по диагностике и лечению сахарного диабета (2002). АГ оценивалась согласно критериям ВНОК (2004, 2008).
Критериями исключения явились: пациенты с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ<50%), ХСН IV функционального класса по ОТНЛ, больные с выраженной декомпенсацией СД II типа (НЬЛк>10,0%), лица с хронической почечной недостаточностью, стабильной стенокардией напряжения, острым инфарктом миокарда и острым нарушением мозгового кровообращения в анамнезе, заболеваниями сосудов нижних конечностей, обострением хронических воспалительных заболеваний, беременностью, психическими и онкологическими заболеваниями.
После обследования согласно цели работы больные были разделены на две группы.
Первая группа (42 пациента) получала терапию иАПФ спираприлом («Квадроприл®», фирма «ПЛИВА», Хорватия), доза которого титровалась от 3 до 6 мг в сутки. Второй группе (44 пациента) назначалась комбинация спираприла в указанных дозах совместно с а-, p-адреноблокатором карведилолом («Акридилол®», фирма «АКРИХИН», Россия), доза которого титровалась от 3,125 до 25 мг 2 раза в сутки.
Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом Нижегородской региональной медицинской ассоциации (протокол № 23/2 от 13.11.2006 г.).
Обе подгруппы пациентов были сопоставимы (р>0,05) по уровню АД (АГ 1-й и 2-й степеней) согласно критериям ВНОК (2004, 2008), возрасту, длительности и степени тяжести СД II типа и АГ.
Период отмывания составил 2 недели, в течение которых больные не принимали иАПФ и а-, р- или p-адреноблокаторы. Продолжительность терапии больных спирапри-лом или его комбинацией с карведилолом составила 24 недели. Контрольные визиты для промежуточного обследования осуществлялись каждые 4 недели. По окончании курса лечения всем больным проводились те же исследования, что и в начале периода наблюдения.
Всем больным были выполнены эхоКГ и допплер-эхоКГ трансмитрального и транс-трикуспидального диастолических потоков на аппарате «AL0KA-SSD-4000 ProSound» (Япония) ультразвуковым датчиком 3,5 МГц в М-модальном и двухмерном режимах в стандартных эхоКГ позициях. В М-режиме определялась толщина стенок ЛЖ в диастолу: толщина задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖд) и межжелудочковой перегородки (ТМЖПд) (мм); конечный диастолический (КДР) и конечный систолический размеры (КСР) левого желудочка (мм). По формуле L. E. Teich-holtz (1976) вычислялись конечный диасто-
лический (КДО ЛЖ) и систолический (КСО ЛЖ) объемы ЛЖ. На основании полученных данных рассчитывали массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) в граммах по формуле R. Devereux и N. Reicheck (1977), индексированную ММЛЖ (ИММЛЖ) подсчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (ППТ), рассчитанной по формуле D. Dubious. Также вычисляли относительную толщину стенок ЛЖ (ОТС ЛЖ) по формуле: ОТС ЛЖ = (ТМЖПд+ ТЗСЛЖд)/КДР ЛЖ. Систолическая функция ЛЖ оценивалась по его фракции выброса (ФВ). Исследование трансмитрального и трикуспидального кровотоков проводилось в режиме импульсного допплера из верхушечной четырехкамерной позиции. Для изучения диастолической функции сердца измерялись следующие скоростные и временные показатели: Е — максимальная скорость раннего диастолического наполнения (м/с); A — максимальная скорость позднего диастолического наполнения (м/с); Е/А — их соотношение; DTе — время замедления раннего диастолического наполнения (сек); IVRT — время изоволюмет-рического расслабления (сек). Наличие диастолической дисфункции определяли в соответствии с критериями, предложенными С. Appleton (1988). Дополнительно рассчитывали конечно-диастолическое давление (КДД) по кривой диастолического потока (формула Stork et al., 1989): КДД = 1,06+15,15хА/Е (в норме составляет 8—10 мм рт. ст.) и среднее давление в легочной артерии (СрДЛА) (мм рт. ст.) по методу A. Kitabatake et al. (1983).
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программы Statistica 6.0. Характер распределения анализируемых признаков оценивался критерием Шапиро — Уилка. Если распределение было нормальным, результаты представлены в виде М±sd, где М — среднее, sd — стандартное отклонение, в этом случае для
сравнения групп по количественному признаку использовался параметрический метод — Ькритерий Стьюдента для независимых групп. При распределении, отличном от нормального, данные представлены в виде медианы и 25-го и 75-го перцентилей (Ме [25р; 75р]), о достоверности межгрупповых различий судили по и-критерию Манна — Уитни [10]. Различия считались достоверными при значениях р<0,05.
Результаты исследования
По данным эхоКГ, систолическая функция сердца изначально, как уже отмечалось ранее, у всех больных не была нарушена (ФВ более 50%). По данным допплер-эхоКГ диагностировали диастолическую дисфункцию ЛЖ «гипертрофического» (I) типа у всех обследованных больных. Диастолическая дисфункция ПЖ I типа наблюдалась у 50 из 86 (58,1%) пациентов.
При проведении эхоКГ на фоне лечения была получена положительная динамика некоторых структурных показателей, таких как ММЛЖ, ИММЛЖ, ОТС ЛЖ, в обеих группах, что отражено в таблице 1.
Анализируя данные, приведенные в таблице 1, следует отметить, что ММЛЖ, как и ИММЛЖ, статистически значимо (р<0,05) уменьшились в группе больных, получающих спираприл на 4,8 и 4,4%, а в группе лечившихся спираприлом + карведилолом — на 7,1 и 10,8% соответственно. Также достоверно снизилось среднее давление в легочной артерии — до 24 мм рт. ст. в обеих группах. Кроме того, на фоне терапии в обеих группах наблюдалась тенденция к уменьшению ТМЖП и ТЗСЛЖ, ОТС ЛЖ. Нельзя не отметить, что в течение 24 недель лечения отмечалась лишь положительная динамика структурных показателей, что можно расценить как органопротективное действие препаратов, т. е. способность приостановить про-
Таблица 1
Динамика структурных эхоКГ-показателей сердца у пациентов основной группы в зависимости от применяемой терапии (Ме [25p; 75p])
Показатель Группа I (спираприл) (n=42) р Группа II (спираприл + карведилол) (n=44) р
до после до после
КСР ЛЖ, мм 33 [31;35] 33 [32; 34] 0,7 34 [30; 36] 33 [30; 34] 0,3
КДР ЛЖ, мм 48 [47;51] 48 [47; 50] 0,8 49 [47; 54] 49 [48; 54] 0,7
КДО ЛЖ, мл 121 [98; 141] 120 [100; 136] 0,4 122 [102; 140] 119 [113; 128] 0,3
КСО ЛЖ, мл 50 [38; 55] 50 [37; 54] 0,7 49 [39; 53] 50 [40; 52] 0,6
ТМЖПД, мм 12 [10; 12] 11 [10; 12] 0,07 12 [12; 13] 11 [11; 12] 0,05
ТЗСЛЖД, мм 11 [10; 11] 10 [9; 10] 0,05 11 [10; 12] 10 [10; 11] 0,06
ОТС ЛЖ 0,44 [0,4; 0,45] 0,40 [0,38; 0,41] 0,05 0,45 [0,42; 0,49] 0,39 [0,38; 0,43] 0,04
ММЛЖ, г 241,5 [211; 261] 229,8 [210; 236] 0,04 246,5 [220; 286] 219,8 [204; 224] 0,03
ИММЛЖ, г/м2 125,7 [112; 138] 120,2 [117; 126] 0,04 128,4 [118; 142] 119,2 [116; 138] 0,04
ФВ, % 61 [58; 64] 60 [59; 63] 0,6 62 [59; 65] 62 [60; 64] 0,7
Ср. ДЛА, мм рт. ст. 27 [27; 28] 24 [23; 24] 0,04 28 [27; 29] 24 [24; 26] 0,03
грессирование процессов ремоделирования. Полученные нами данные согласуются с данными многоцентровых исследований, в которых доказаны эффекты действия спира-прила и карведилола на замедление прогрес-сирования патологического ремоделирова-ния миокарда [1, 4—8, 11, 12].
Динамика показателей, характеризующих диастолическую функцию сердца, под влиянием терапии приведена в таблице 2.
Оценивая динамику показателей, представленных в таблице 2, можно сделать вывод, что в обеих группах наблюдалось статистически значимое улучшение диастоли-ческой функции ЛЖ. Так, через 24 недели терапии спираприлом достоверно (р=0,04) увеличилось соотношение Е/А — с 0,79±0,09 до 0,93±0,07, а также отмечалось укорочение
временных показателей IVRT — с 0,096+0,04 до 0,085+0,05 сек (р=0,04) и БТе — с 0,215+0,02 до 0,198+0,08 сек (р=0,03), что сопровождалось снижением КДД ЛЖ с 19,81+1,5 до 17,59+1,4 мм рт. ст. (р=0,04). У пациентов, принимающих спираприл в комбинации с карведилолом, соотношение Е/А увеличилось с 0,79+0,09 до 0,97+0,07 (р=0,03), временные показатели IVRT и БТе также уменьшились — с 0,097+0,07 до 0,087+0,06 сек (р=0,04), с 0,221+0,02 до 0,195+0,09 сек (р=0,02) соответственно, КДД по кривой трансмитрального диастоличе-ского потока снизилось с 20,12+1,1 до 12,58+1,1 мм рт. ст. (р=0,01).
При анализе показателей, характеризующих диастолическую функцию ПЖ, была выявлена статистически значимая положитель-
Таблица 2
Динамика показателей, характеризующих диастолическую функцию сердца у пациентов СД II типа в сочетании с АГ в зависимости от применяемой терапии (М±sd)
Показатель Группа I (спираприл) (n=42) р Группа II (спираприл+карведилол) (n=44) р
до после до после
Показатели трансмитрального диастолического потока
Е, м/с 0,62±0,16 0,69±0,14 0,05 0,62±0,15 0,69±0,13 0,05
А, м/с 0,78±0,17 0,76±0,17 0,07 0,77±0,19 0,71±0,15 0,04
Е/А 0,79±0,09 0,93±0,07 0,04 0,79±0,09 0,97±0,08 0,03
DTе, сек 0,215±0,02 0,198±0,08 0,03 0,221±0,02 0,195±0,09 0,02
IVRT, сек 0,096±0,04 0,085±0,05 0,04 0,097±0,07 0,087±0,06 0,04
КДД, мм рт. ст. 19,81±1,5 17,59±1,4 0,04 20,12± 1, 1 12,58±1,1 0,01
Показатели транстрикуспидального диастолического потока
Е, м/с 0,5±0,14 0,43±0,02 0,06 0,46±0,10 0,53±0,09 0,04
А, м/с 0,62±0,16 0,48±0,06 0,04 0,60±0,105 0,56±0,08 0,04
Е/А 0,8±0,08 0,89±0,19 0,05 0,76±0,07 0,94±0,04 0,01
DTе, сек 0,197±0,01 0,189±0,04 0,05 0,201±0,01 0,185±0,09 0,03
КДД, мм рт. ст. 18,7±1,3 18,01±1,2 0,3 18,81±1,3 15,1±1,4 0,04
ная динамика только при приеме спираприла в сочетании с карведилолом, о чем свидетельствуют следующие изменения: увеличение соотношения Е/А с 0,76+0,07 до 0,94+0,04 (р=0,01), укорочение БТе с 0,201+0,01 до 0,185+0,09 сек (р=0,03) и уменьшение КДД ПЖ с 18,81+1,3 до 15,1+1,4 мм рт. ст. (р=0,04). В группе больных, получавших спираприл, статистически значимой разницы не было получено, отмечена лишь тенденция к улучшению показателей транстрикуспидального диастолическо-го потока.
Таким образом, при сопоставлении полученных результатов отмечено, что лечение комбинированной терапией в течение 24 недель сопровождалось, по сравнению с
монотерапией, достоверным и более существенным улучшением диастолической функции как левого, так и правого желудочков сердца.
Обсуждение и выводы
Известно, что нарушения диастолической функции в 50% случаев являются причиной возникновения симптомов ХСН и нередко предшествуют нарушениям систолической функции, а также часто сочетаются с ними [1, 3]. Следует также учесть, что результаты исследований, включавших больных с систолической ХСН, обычно распространяются на больных с нарушенной диастоличе-ской функцией.
В настоящее время нет официальных рекомендаций по лечению диастолической сердечной недостаточности, очевидно, в связи с малочисленностью и противоречивостью проведенных клинических исследований.
По результатам настоящего исследования, шестимесячное лечение больных спи-раприлом в виде монотерапии или в комбинации с карведилолом в равной мере выявило улучшение таких структурных показателей, как ТМЖП, ТЗСЛЖ, ОТС ЛЖ, ММЛЖ, ИММЛЖ, и одновременно показателей, характеризующих диастолическую функцию обоих желудочков сердца.
В целом комбинированная терапия диа-столической сердечной недостаточности больных СД II типа с эссенциальной АГ иАПФ и а-, р-адреноблокатором с вазодилатирую-щими свойствами карведилолом по эффективности несколько превосходит монотерапию иАПФ спираприлом. Возможно, причиной является более полная нейрогуморальная блокада РААС и САС, приводящая также к значимому улучшению клинического состояния больных.
Библиографический список
1. Барт Б. Я. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной систолической функцией левого желудочка (диасто-лическая сердечная недостаточность) / Б. Я. Барт, Ю. В. Барт, В. Н. Ларина//Российский кардиологический журнал— 2007.- № 1 (63).— С. 77—83.
2. Беленков Ю. Н. Должны ли мы лечить диа-столическую сердечную недостаточность так же, как и систолическую?/Ю. Н. Беленков, А. Г. Овчинников///Сердечная недостаточность.— 2004.— Т. 5.— № 4.— С. 116— 121.
3. Беленков Ю. Н. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии/Ю. Н. Беленков, В. Ю. Маре-ев, Ф. Т. Агеев— М.: ГЕОТАР-Медиа, 2006.— 432 с.
4. Белоусов Ю. Б. Влияние длительной терапии современными лекарственными средствами на диастолическую функцию сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью/Ю. Б. Белоусов, А А. Упницкий, Н. Ю. Ханина//Кар-диология— 2005.— Т. 45.— № 2.— С. 26— 32.
5. Бета-адреноблокаторы при сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом II типа: карведилол и риск ги-погликемий/Ан. А. Александров и др.// Сахарный диабет.— 2008.— № 1.— С. 51— 54.
6. Бета-блокаторы при хронической сердечной недостаточности с неизмененной фракцией выброса/А. А. Кастанаян и др.//Сердечная недостаточность— 2008.— Т. 9.— № 4 (48).— С. 191—193.
7. Маколкин В. И. Возможно ли применение р-адреноблокаторов при артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом II типа?/В. И. Маколкин//Русский медицинский журнал.— 2005.— Т. 13— № 11.— С. 3—6.
8. Подзолков В. И. Карведилол — эффективное средство лечения сердечной недостаточности и артериальной гипер-тензии/В. И. Подзолков, Д. А. Напалков, О. Н. Винниченко//Фарматека— 2005.— № 6.— С. 16—21.
9. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации — данные ЭПОХА-ХСН/И. В. Фомин и др.//Сердеч-ная недостаточность.— 2006.— Т. 7.— № 3 (37).— С. 112—115.
10. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistics 6.0/ О. Ю. Реброва.- М.: МедиаСфера, 2006.— 312 с.
11. Bakris G. L. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type II diabetes mellitus and hypertension. A randomized controlled trial/G. L. Bakris//JAMA.— 2004.— Vol. 292 (18).— P. 2227—2236.
12. Effects of carvedilol on left ventricular mass, chamber geometry and mitral regurgitation in chronic heart failure/Brian D. Lowes et al.//The American Journal of Cardiology— 1999.— Vol. 83.— № 8.— P. 1201—1205.
N. A. Yarkova
EFFECT OF SPIRAPRIL AND ITS COMBINATION WITH CARVEDILOL ON STRUCTURE-FUNCTIONAL PARAMETERS OF HEART IN DIASTOLIC HEART FAILURE AMONG PATIENTS WITH TYPE II DIABETES MELLITUS ASSOCIATED WITH ESSENTIAL ARTERIAL HYPERTENSION
The aim of investigation was to estimate the effect of spirapril and its combination with carvedilol on structure-functional parameters of heart in diastolic heart failure among patients with type II diabetes mellitus (DM) associated with essential arterial hypertension (AH). Eighty
six patients with type II DM associated with essential AH joined the investigation. The criterion used for inclusion of patients into investigation was presence of diastolic CHF diagnosed according to Recommendations of European Cardiologists' Society Working Group (2002). Patients were randomized into 2 groups. The first group (42 patients) received spirapril IAPF therapy. The second group (44 patients) used combination of spirapril with a-, р-adrenoceptor antagonist carvedilol. EchoCG and Doppler-EchoCG of transmitral and transtricuspid diastolic flows were performed initially and 24 weeks after the therapy. Six-month spirapril treatment of patients in the form of monotherapy or in combination with carvedilol in equal proportions detected improvement of structural parameters and those characterizing diastolic cardiac function. Combined therapy of diastolic heart failure with spirapril and carvedilol exceeds monotherapy by its efficiency.
Keywords: spirapril, carvedilol, diastolic heart failure, type II diabetes mellitus, essential arterial hypertension.
Контактная информация: Яркова Наталья Александровна, аспирант кафедры госпитальной терапии Нижегородской государственной медицинской академии им. Н. А Семашко;
603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, 10/1;
тел. 8 (831) 258-34-22 Материал поступил в редакцию 10.03.2009
